妊娠期糖尿病患者脂聯(lián)素與心血管疾病危險的相關(guān)性

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·臨床研究論著·

作者單位：510089 廣州，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院(鄧泂，黃儀妮 ，何紅蓮)；510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科(陳海天)

妊娠期糖尿病患者脂聯(lián)素與心血管疾病危險的相關(guān)性

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常。近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)GDM與產(chǎn)后心血管疾病(CVD)密切相關(guān)。糖尿病高血糖狀態(tài)伴隨的氧化應(yīng)激、凝血系統(tǒng)激活、血管內(nèi)皮的損壞以及血脂代謝紊亂、肥胖等異常，對微血管和大血管病變產(chǎn)生不同程度的不良影響，是CVD的高危因素。但并不是所有GDM患者都會發(fā)生CVD，如何篩查出高危險的GDM患者從而更嚴(yán)格地進行干預(yù)以減少CVD的發(fā)生顯得很有意義，本研究希望能夠?qū)ふ页鲆粋€可靠的預(yù)測指標(biāo)。

脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌與肥胖負(fù)相關(guān)的一種特異性細胞因素，具有調(diào)節(jié)體內(nèi)能量平衡、糖脂代謝、抗炎、抗動脈粥樣硬化和抗纖維化等作用。近年來國內(nèi)外先后對血清脂聯(lián)素水平與CVD的關(guān)系進行探討，研究顯示脂聯(lián)素與CVD密切相關(guān)，脂聯(lián)素受到越來越多的重視[1]。本研究對孕婦母血清脂聯(lián)素水平與CVD危險因素及負(fù)荷個數(shù)進行相關(guān)分析，旨在探討血清脂聯(lián)素水平對遠期CVD危險的預(yù)測作用。

對象和方法

一、研究對象

選取中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2014年7月至2014年9月間住院分娩的119例妊娠晚期(孕36~42周)孕婦作為研究對象。排除多胎妊娠、畸胎、早產(chǎn)、流產(chǎn)、既往診斷的糖尿病合并妊娠者，以及目前服用腎上腺皮質(zhì)激素、利尿劑、ACEI、ARB 等藥物者，或合并影響糖代謝的其他合并癥如甲狀腺功能亢進者。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹、服葡萄糖后1、2 h的3 項血糖界值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L?？诜咸烟悄土吭囼?OGTT)3項中任1項超出上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為GDM。心血管危險因素包括：高甘油三酯血癥(甘油三酯≥3.9 mmol/L)，低HDL水平(HDL<1.3 mmol/L)，收縮壓≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓≥85 mm Hg，高血糖(空腹血糖≥5.56 mmol/L)，BMI≥30 kg/m2。其中，含有2個或2個以上的危險因素為高危，0~1個危險因素為低危。

三、分　組

先按照GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)分GDM組和正常糖耐量(NGT)組，再按照心血管危險因素(CVRF)個數(shù)分高危組和低危組2個亞組，共4組：GDM高危組(15例)、GDM低危組(37例)、NGT高危組(18例)、NGT低危組(49例)。

四、研究方法

所有孕婦在分娩前抽取空腹肘靜脈血5 ml作為母血標(biāo)本，分娩時斷臍后即抽取臍靜脈血5 ml作為臍血標(biāo)本。不加任何抗凝劑，3 500轉(zhuǎn)/分離心5 min獲得血清，-70℃超低溫保存待測。脂聯(lián)素、胰島素試劑盒購自華美生物，均采用ELISA法檢測。總膽固醇、甘油三酯、LDL、HDL試劑盒購自科華生物，均采用酶測定法檢測。同時記錄入組孕婦的年齡、產(chǎn)次、身高、體質(zhì)量、血壓、血脂、血糖等。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)果

一、4組孕婦的一般資料比較

1. 總體比較

4組孕婦的孕前體質(zhì)量、孕前BMI、產(chǎn)前BMI、孕期增重、空腹血糖、1 h餐后血糖、2 h餐后血糖、收縮壓、舒張壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，年齡、產(chǎn)次、身高、產(chǎn)前體質(zhì)量、胰島素、總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL、ALT、AST、血清脂聯(lián)素比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

2. 組間比較

GDM高危組的孕前體質(zhì)量高于NGT低危組(P<0.05)。GDM高危組的孕前及產(chǎn)前BMI均高于其他3組(P均<0.05)，NGT高危組的孕前BMI高于NGT低危組(P<0.05)。NGT高危組及GDM高危組的產(chǎn)前BMI高于NGT低危組及GDM低危組 (P均<0.05)。NGT低危組及高危組的孕期增重均高于GDM低危組及高危組 (P均<0.05)。NGT高危組、GDM高危組的收縮壓、舒張壓均分別高于NGT低危組及GDM低危組的收縮壓及舒張壓(P均<0.05)。GDM高危組及低危組的空腹血糖、餐后1 h血糖、餐后2 h血糖均分別高于NGT高危組及低危組(P均<0.05)，見表1。

表1±s)

注：與GDM高危組比較，aP<0.05；與NGT高危組比較，bP<0.05；與GDM低危組比較，cP<0.05

二、母體血清脂聯(lián)素水平與CVD危險因素及其個數(shù)的相關(guān)性

NGT低危組孕婦母體血清脂聯(lián)素與空腹血糖、甘油三酯呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.369、-0.343，P均<0.05)，NGT高危組母體血清脂聯(lián)素與胰島素呈正相關(guān)(rs=0.495，P<0.05)，GDM低危組母體血清脂聯(lián)素與HDL呈正相關(guān)(r=0.404，P<0.05)，GDM高危組母體血清脂聯(lián)素與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)(r=-0.516，P<0.05)。其余危險因素指標(biāo)及危險因素個數(shù)與母血清脂聯(lián)素?zé)o關(guān)(P均>0.05)，見表2。

表2母體血清脂聯(lián)素與CVD危險因素及其個數(shù)間的相關(guān)性

注：ars;b無法計算，因為該組各例CVRF個數(shù)相同

討論

肥胖是GDM的獨立高危因素，對胰島素抵抗綜合征的發(fā)生起重要的協(xié)同作用，后者被認(rèn)為是一類聯(lián)系2型糖尿病和CVD的臨床綜合征[2]。Kishida等[3]研究提示低脂聯(lián)素血癥是肥胖患者脂肪組織功能紊亂的標(biāo)志，與BMI、皮下脂肪面積無關(guān)，與內(nèi)臟脂肪面積呈負(fù)相關(guān)。本研究中，各組孕婦的孕前體質(zhì)量、孕前BMI、產(chǎn)前BMI、孕期增重比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，其中GDM高危組中孕前體質(zhì)量、孕前BMI、產(chǎn)前BMI較高，但血清脂聯(lián)素與BMI無關(guān)，由于未對脂聯(lián)素與脂肪分布進行對比研究，無法得出較好的結(jié)果。

高血壓病是孕婦發(fā)生遠期CVD的高危因素。Ohashi等[4]發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓病患者的脂聯(lián)素水平比正常組明顯降低，且與MAP呈負(fù)相關(guān)。Rojas等[5]提出，脂聯(lián)素通過腺苷酸活化蛋白激酶和環(huán)氧酶-2通路減緩上皮細胞凋亡，減少TNF-α活動，從而降低高血壓病的發(fā)病風(fēng)險。本研究中，高危組的收縮壓、舒張壓均明顯高于低危組，但血清脂聯(lián)素與血壓無關(guān)，提示妊娠晚期孕婦脂聯(lián)素水平與高血壓病發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。

脂聯(lián)素通過特異性組織的胰島素抵抗影響組織器官代謝進而參與妊娠期糖代謝的調(diào)節(jié)，血清脂聯(lián)素水平下降與胰島素抵抗程度及糖尿病的病理生理發(fā)展相平行，分子機制可能為2型糖尿病具有脂聯(lián)素+45位點基因多態(tài)性，其中T→G的突變能影響血清脂聯(lián)素水平的變化和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的發(fā)生[6-7]。Hedderson等[8]研究發(fā)現(xiàn)GDM患者脂聯(lián)素低于正常孕婦，低水平的脂聯(lián)素是增加GDM發(fā)病危險的特定因素。妊娠期脂聯(lián)素水平明顯降低的孕婦產(chǎn)后發(fā)生代謝異常的風(fēng)險增加[9]。于寧等[10]研究檢測了GDM與正常組妊娠早、中、晚期脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)隨妊娠進展脂聯(lián)素水平呈下降趨勢，妊娠早期明顯高于妊娠中、晚期，妊娠中、晚期之間脂聯(lián)素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示脂聯(lián)素與妊娠期進程相關(guān)，并且在妊娠中期即可發(fā)生明顯改變。Matuszek等[11]研究發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦的高水平脂聯(lián)素會在產(chǎn)后發(fā)生可逆性降低，且其變化與BMI無關(guān)。本研究中各組間的胰島素、脂聯(lián)素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，僅NGT高危組母體血清脂聯(lián)素與胰島素呈正相關(guān)。這可能是妊娠晚期(36~42周)GDM控制血糖情況不同，體內(nèi)代謝紊亂程度得到一定程度改善，作為一個特殊群體，大部分血糖水平在產(chǎn)后會恢復(fù)到正常水平，且妊娠晚期食欲增加和能量消耗減少，會進一步導(dǎo)致胰島素相對不足，從而胰島素、脂聯(lián)素水平在各組間無明顯差異，推測脂聯(lián)素水平改變可能發(fā)生在糖代謝紊亂之前，與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)。

在動物和人群研究中，AMI組血清脂聯(lián)素水平比正常組降低，脂聯(lián)素通過減緩炎癥活動在AMI的病理生理過程中起保護作用[12-15]。研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈硬化性心臟病患者血清脂聯(lián)素水平明顯降低，脂聯(lián)素能降低動脈粥樣硬化過程中的氧化應(yīng)激，減少血清總膽固醇、甘油三酯和LDL，且脂聯(lián)素減少時相對穩(wěn)定斑塊的纖維組織和纖維脂質(zhì)含量隨之減少，脂聯(lián)素在該病理過程起到保護作用，提示低脂聯(lián)素血癥是CVD發(fā)生的危險因素[14-17]。但并不是所有的研究結(jié)果均一致。Matyjaszek-Matuszek等[18]研究認(rèn)為脂聯(lián)素與GDM孕婦遠期CVD發(fā)病危險無關(guān)。國內(nèi)肖建強等[19]研究提示，ACS患者脂聯(lián)素水平明顯降低，但對ACS發(fā)病風(fēng)險無預(yù)測作用。Wolfson等[20]研究中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與CVD危險因素個數(shù)呈負(fù)相關(guān)。本研究中，母體血清脂聯(lián)素與CVD危險因素個數(shù)無關(guān)，GDM低危組母血清脂聯(lián)素與血清HDL呈正相關(guān)，其余指標(biāo)均無關(guān)，提示脂聯(lián)素可能通過HDL發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，脂聯(lián)素水平降低時，低水平的HDL也隨之降低，冠狀動脈更易形成動脈粥樣斑塊，更多的脂聯(lián)素積聚在受損血管壁甚至斑塊上，同時脂聯(lián)素半衰期變短、進一步降低，動脈粥樣斑塊越不穩(wěn)定，CVD發(fā)病危險越高，預(yù)測低脂聯(lián)素血癥主要作用為削弱保護因素，而不是增強損害因素。

綜上所述，各組間妊娠晚期脂聯(lián)素、胰島素比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，脂聯(lián)素與體質(zhì)量、血壓、心血管危險負(fù)荷個數(shù)無關(guān)，NGT高危組母體血清脂聯(lián)素與胰島素正相關(guān)，GDM低危組脂聯(lián)素與HDL呈正相關(guān)，推測脂聯(lián)素水平改變可能發(fā)生在糖代謝紊亂前，其變化與動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)，可能影響GDM孕婦遠期CVD發(fā)病危險，但脂聯(lián)素尚不能作為遠期CVD危險的特異性預(yù)測因素。

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(本文編輯：林燕薇)

鄧泂黃儀妮何紅蓮陳海天

【摘要】目的探討血清脂聯(lián)素水平對妊娠期糖尿病(GDM)患者遠期心血管疾病(CVD)危險的預(yù)測作用。方法收集119例妊娠晚期(36~42周)孕婦作為研究對象，先按是否有GDM分組，再按心血管危險因素(CVRF)個數(shù)分組，分為GDM高危組(n=15)、GDM低危組(n=37)、正常糖耐量(NGT)高危組(n=18)、NGT低危組(n=49)，比較4組孕婦的一般情況、血壓、血糖、血脂、胰島素、血清脂聯(lián)素水平，分析脂聯(lián)素與CVD危險因素及其個數(shù)之間的相關(guān)性。結(jié)果4組孕婦的孕前體質(zhì)量、孕前BMI、產(chǎn)前BMI、孕期增重、空腹血糖、1 h餐后血糖、2 h餐后血糖、收縮壓、舒張壓比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，年齡、產(chǎn)次、身高、產(chǎn)前體質(zhì)量、胰島素、總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL、ALT、AST、血清脂聯(lián)素比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。NGT低危組孕婦母體血清脂聯(lián)素與空腹血糖、甘油三酯呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.369、-0.343，P均<0.05)，NGT高危組母體血清脂聯(lián)素與胰島素呈正相關(guān)(r=0.495，P<0.05)，GDM低危組母體血清脂聯(lián)素與HDL呈正相關(guān)(r=0.404，P<0.05)，GDM高危組母體血清脂聯(lián)素與空腹血糖呈負(fù)相關(guān)(r=-0.516，P<0.05)。血清脂聯(lián)素與CVD危險負(fù)荷個數(shù)無關(guān)(P>0.05)。結(jié)論妊娠晚期脂聯(lián)素改變可能發(fā)生在糖代謝紊亂之前，可能影響GDM孕婦遠期CVD發(fā)病危險，但脂聯(lián)素尚不能作為遠期CVD危險的特異性預(yù)測因素。

【關(guān)鍵詞】妊娠期糖尿病；心血管疾病；脂聯(lián)素

Correlation between adiponectin and cardiovascular disease risk in patients with gestational diabetes mellitusDengJiong,HuangYini,HeHonglian,ChenHaitian.ZhongshanSchoolofMedical，SunYat-senUniversity，Guangzhou510089,China

Correspondingauthor,ChenHaitian,E-mail：seagullchenht@163.com

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the predictive value of serum adiponectin (APN) on the long-term risk of cardiovascular disease (CVD) in patients with gestational diabetes mellitus (GDM). MethodsA total of 119 women in late pregnancy (36~42 weeks) were recruited as study subjects. According to GDM and number of cardiovascular risk factor load (CVRF), 119 participants were divided into the high-risk CVRF with GDM (n=15), low-risk CVRF with GDM (n=37), high-risk GDM with normal glucose tolerance (NGT) (n=18) and low-risk CVRF with NGT groups (n=49). General condition, blood pressure, blood glucose, blood lipid, insulin and serum APN were statistically compared among four groups. The correlation between APN and CVRF and its quantity was analyzed. ResultsPregestational body weight, pregestational and prepartum body mass index (BMI), weight gain during pregnancy, fasting blood glucose, 1-h and 2-h postprandial blood glucose, systolic and diastolic blood pressure all significantly differed among four groups(all P<0.05). Age, delivery time, body height, prepartum body weight, insulin, total cholesterol, triglyceride, high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), alanine aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST) and serum APN did not significantly differ among four groups (all P>0.05). In the low-risk CVRF with NGT group, serum APN was negatively correlated with fasting blood glucose and triglyceride (r=-0.369 and -0.343, both P<0.05). In the high-risk CVRF with NGT group, serum APN was positively correlated with insulin (r=495, P<0.05). Serum APN was positively associated with HDL in the low-risk CVRF with GDM group (r=0.404, P<0.05). In the high-risk CVRF with GDM group, serum APN was negatively correlated with fasting blood glucose (r=-0.516, P<0.05). Serum APN was not correlated with the quantity of CVRF (P>0.05). Conclusions Changes in the serum APN level during late pregnancy probably occurred prior to the disturbance of carbohydrate metabolism and potentially affected the long-term risk of CVD in GDM women. Increasing serum APN level may be a potential method to prevent the long-term risk of CVD. However, it still cannot serve as a specific predictive factor for the long-term CVD.

【Key words】Diabetes mellitus; Cardiovascular disease; Adiponectin

收稿日期：(2015-09-16)

通訊作者，陳海天， E-mail：seagullchenht@163.com

基金項目：廣東省科技計劃項目(編號2012B031800285，2013B020311010)；中山大學(xué)暑期科研項目

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.01.007