北京大學(xué)深圳醫(yī)院 （廣東 深圳 518036）

王 蔚 李金瑛

視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎診治進展概況

北京大學(xué)深圳醫(yī)院 （廣東 深圳 518036）

王 蔚 李金瑛

視神經(jīng)脊髓炎

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種免疫介導(dǎo)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變，近年來被認為是一種不同于多發(fā)性硬化的疾病實體。NMO主要選擇性累及視神經(jīng)和脊髓[1-2]。現(xiàn)對視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)性視神經(jīng)炎(neuromyelitis optica related optic neuritis，NMO-ON)的臨床診治進展作一概述，以更好地進行針對性治療措施。

1 診斷

1.1 定義視神經(jīng)炎指各種累及視神經(jīng)的炎性病變，根據(jù)病因分型，包括特發(fā)性視神經(jīng)炎、感染性和感染相關(guān)性視神經(jīng)炎、自身免疫性視神經(jīng)病及其他無法歸類的視神經(jīng)炎等4型。常規(guī)的NMO-ON，即屬于特發(fā)性視神經(jīng)炎的其中一種。除此之外，還需關(guān)注NMO譜系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSD)中累及視神經(jīng)的病變，即潛在免疫病理機制與NMO相近但臨床受累局限，不完全符合NMO者，包括(1)累及部位局限的類型，如復(fù)發(fā)性孤立性視神經(jīng)炎(recurrent isolated optic neuritis，RION)和雙側(cè)視神經(jīng)炎(bilateral optic neuritis，BON)；(2)亞洲國家的視神經(jīng)脊髓型MS(optic-spinal MS，OSMS)[1-2]。

1.2 診斷標準經(jīng)過不斷研究，目前對NMO的認知越來越深入，診斷標準也在不斷修改。2006年修訂的NMO診斷標準，彌補了原有標準的不足，真正區(qū)分了NMO和MS，并定義了NMO譜系疾病。NMO絕對標準為：(1)ON；(2)脊髓炎。支持標準為(1)起病時腦部MRI不符合MS標準；(2)MRI顯示連續(xù)的脊髓病灶達到或超過3個脊椎節(jié)段；(3)血清AQP4抗體陽性。符合全部絕對標準和支持標準中的2條即可診斷。在2006年診斷標準制定之前，有29.4%的患者在疾病開始時被診斷為MS，而在進行APQ4抗體檢測之前，55%～60%的NMO被診斷為MS[2-4]。

1.3 人口學(xué)及臨床表現(xiàn)NMO-ON總體發(fā)病率約為1：100000，發(fā)病年齡約比MS遲十年，多為35～40歲，女性發(fā)病比男性多10倍，可見于各種族但在亞洲國家的發(fā)病率高于歐美國家，病程常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性。經(jīng)典的NMO又稱Devic病或Devic綜合征，其相關(guān)的視神經(jīng)炎主要表現(xiàn)為雙眼同時或相繼出現(xiàn)視力迅速嚴重下降，而不常見眼痛，部分人視乳頭水腫、靜脈迂曲擴張及網(wǎng)膜滲出，視力預(yù)后較差，恢復(fù)欠佳，常低于0.1。復(fù)發(fā)性NMO相關(guān)視神經(jīng)炎則多表現(xiàn)為單眼發(fā)病，視功能障礙嚴重、預(yù)后差，且更易復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的高危因素包括發(fā)病年齡較大、女性、前兩次發(fā)作的時間跨度較大以及脊髓炎導(dǎo)致的運動功能累及較輕[1,5-6]。

1.4 影像學(xué)檢查

1.4.1 MRI：富含AQP4部位的MRI病灶是NMO的特征性改變[7]?？杀憩F(xiàn)為視神經(jīng)強化以及癥狀性或非癥狀性的腦內(nèi)病灶，也表現(xiàn)為T2加權(quán)像的長節(jié)段脊髓病灶，累及整個橫斷并超過3個椎體節(jié)段，T1加權(quán)像常表現(xiàn)為可被強化的低信號，可用于MS與NMO-ON、NMOSD的鑒別，但沒有絕對清晰的界限。

1.4.2 光學(xué)相干斷層掃描：可用于測量視乳頭周圍的神經(jīng)纖維層的厚度，其變薄程度與視力、視野檢測結(jié)果及殘疾評分相關(guān)

1.5 生物標記物

1.5.1 AQP抗體：血清中的NMO-IgG，即水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體，常見于神經(jīng)系統(tǒng)中，是NMO較為特異的一項免疫標記物，用于NMO檢測的敏感性為58%～73%，特異性為91%～100%。NMO-IgG/ AQP4抗體可存在于臨床發(fā)病的前后數(shù)年，其陽性被認為支持NMO診斷，提示NMOSD是否屬于高危綜合征，目前尚有待研究其是否能可靠反映疾病的活動性和療效。對于高度懷疑但血清標本中該抗體陰性的患者，建議換種檢測方法或繼續(xù)檢測腦脊液中含量。另外，NMO患者的腦脊髓組織內(nèi)也有AQP1抗原缺失，AQP1抗體也是區(qū)分NMO和MS的重要標記物，并已可用簡單、敏感性高的細胞分析法進行血清含量檢測[8-9]。

1.5.2 其他可能的檢測方法：(1)星形膠質(zhì)細胞損傷標記物，如膠質(zhì)纖維酸性蛋白、鈣結(jié)合蛋白家族成員之一S100B，血清S100B可用于AQP4抗體綜合征的協(xié)助診斷，但用于NMO診斷時特異性不高。(2)血-腦脊液屏障破壞相關(guān)標記物，如可溶性細胞內(nèi)黏附分子1和可溶性血管細胞黏附分子，在急性復(fù)發(fā)期，二者在腦脊液中的水平較MS患者明顯增加；還包括基質(zhì)金屬蛋白-9，有望成為治療NMO的靶向目標。(3)細胞因子如腦脊液細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、IL-13、粒細胞集落刺激因子、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白10，細胞亞群如B細胞亞群CD19、CD27、CD38、CD180在NMO患者外周血中的水平明顯增加，以及趨化因子IL-17等。(4)少突膠質(zhì)細胞、軸索損傷有關(guān)生物標記物，如N-乙酰天冬氨酸鹽，即區(qū)別NMO和MS的標記之一[10]。

2 治 療

2.1 糖皮質(zhì)激素NMO-ON所致功能障礙與每次發(fā)作有關(guān)，因此一旦復(fù)發(fā)應(yīng)視全身情況盡快使用大劑量激素，急性期治療時首選糖皮質(zhì)激素靜脈滴注和(或)口服，不推薦球后或球周用藥，以促進視功能恢復(fù)并減少再發(fā)。推薦用法：甲基強的松龍靜脈滴注1g/ d×3d，再改為口服潑尼松每日1mg/kg體重并逐漸減量，療程應(yīng)維持4～6個月以上。如病情嚴重且合并AQP4陽性，或反復(fù)發(fā)作伴激素依賴者，可予以甲強龍靜脈滴注1g/d×3～5d，然后每2-3d劑量減半，至120mg以下，改為口服潑尼松片每日1mg/kg體重，并逐漸緩慢減量，維持總療程大于6～12個月。部分NMO患者對此治療無效或效果有限，可嘗試再給一個療程[5,11]。

2.2 免疫抑制劑恢復(fù)期和慢性期治療時可選用免疫抑制劑，起效較慢，副作用較大，常用硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺(7～25mg/kg，1次/月，共6個月)、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、利妥昔單抗(按體表面積375mg/ m2進行靜脈點滴，每周1次×4周，或1000mg靜脈點滴×2次，間隔2周)和麥考酚酸酯(1～3g/d口服)等。特別復(fù)發(fā)性NMO-ON或AQP4抗體陽性者，可先考慮選擇大劑量激素聯(lián)用硫唑嘌呤直到硫唑嘌呤充分起效(口服25mg/次，2次/d；可耐受者逐漸加量至50mg/次，2次/d)[12]。

2.3 血漿置換重癥NMO-ON及激素治療恢復(fù)欠佳患者在急性期時可行血漿置換療法，按40ml/kg，根據(jù)病情輕重，每周2次使用1～2周[13-14]。

2.4 免疫球蛋白可用于治療急性期患者，每日靜脈滴注0.2～0.4g/kg體重，連續(xù)3～5d，但其確切療效未得到充分證據(jù)支持[14]。

2.5 其他營養(yǎng)神經(jīng)藥物如甲鈷胺、神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)生長因子等治療有一定輔助作用，中醫(yī)中藥治療及對癥治療亦可促進視功能恢復(fù)、降低疾病復(fù)發(fā)概率、減少激素治療的副作用。

3 結(jié) 語

自從十余年前AQP4被發(fā)現(xiàn)以來，對NMO-ON的認知得到了前所未有的發(fā)展。但仍有許多臨床上不明原因的NMO[15]，可以是其他疾病的表現(xiàn)，有待于進一步研究。希望通過本文對其診斷及治療進展的總結(jié)，可以提高對該病的認識并更好地應(yīng)用于臨床決策。

[1] Smith CH. Optic neuritis//Miller NR，New man NJ，Biousse V, et al. Walsh and Hoyt's clinical neuro-ophthalmology[M].6th eds. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins.2005:293-326.

[2] Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[J]. Neurology, 2006, 66 (10): 1485-1489.

[3] Mealy MA, Wingerchuk DM, Greenberg BM, et al. Epidemiology of neuromyelitis optica in the United States: a multicenter analysis[J].Arch Neurol, 2012,69 (9):1176-1180.

[4] JARIUS S, RUPRECHT K, WILDEMANN B, et al. Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: A multicentre study of 175 patients[J]. J Neuroinflammation, 2012,9:14.

[5] Hickman SJ, Ko M, Chaudhry F, et al.Optic Neuritis: An Update Typical and Atypical Optic Neuritis[J]. NeuroOphthalmol,2008,32:237-248.

[6] Lai C, Tian G,Takahashi T, et al. Neuromyelitis optica antibodies in patients with severe optic neuritis in China[J].Neuro Ophthalmol, 2011, 31:16-19.

[7] Nakamura M1, Misu T, Fujihara K, et al.Occurrence of acute large and edematous callosal lesions in neuromyelitis optica[J]. Mult Scler, 2009,15:695-7000.

[8] Kinoshitaa M, Nakatsujia Y, Kimura T, et al. Neuromyelitis optica: Passive transfer to rats by human immunoglobulin[J]. Biochem Biophys ResCommun,2009,386:623-627.

[9] Misu T1, Hoftberger R, Fujihara K,et al. Presence of six different lesion types suggests diverse mechanisms of tissue injury in neuromyelitis optica[J]. Acta Neuropathol. 2013 Jun;125(6):815-27.

[10]楊芬,黃德暉,吳衛(wèi)平.視神經(jīng)脊髓炎的可能生物標記物[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病雜學(xué)志,2013,20(6):424-426.

[11]Sellner J, Boggild M, Clanet M, et al. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica [J].Eur J Neuro l,2010,1 7；10 19 -1032.

[12]Wingerchuk DM, Weinshenker BG. The emerging relationship between neuromyelitis optica and systemic rheumatologic autoimmune disease [J]. Muh Scler,2012, 18:5-10.

[13]Weinshenker BG, O Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease[J].A nn Neurol,1999,46: 878-886.

[14]Ko M, Chaudhry F, Hickman SJ，et al. Optic neuritis and multiple sclerosis[JJ．Neuro-Ophthalm ol,2009, 33:10 -22.

[15]趙凡, 陸文華, 塔娜等.萊姆病少見表現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎1例[J].罕少疾病雜志, 1998,5:49-50.

R744.5+2

A

10.3969/j.issn.1009-3257.2016.03.023

2016-06-06

王 蔚，女，眼科主治醫(yī)師，主要研究方向為白內(nèi)障、屈光晶體手術(shù)及角結(jié)膜疾病研究

李金瑛