陳麗華

(宜昌市中心人民醫(yī)院眼視光學(xué)?？?，湖北宜昌443003)

黃斑地圖狀萎縮的治療進(jìn)展

陳麗華

(宜昌市中心人民醫(yī)院眼視光學(xué)專科，湖北宜昌443003)

盡管在過(guò)去十年中玻璃體視網(wǎng)膜疾病取得了歷史性的進(jìn)步，但地圖狀萎縮是引起永久性視力喪失的重要原因，它是一種常見(jiàn)但無(wú)法治愈的晚期年齡相關(guān)性黃斑變性。本文主要綜述地圖狀萎縮的最新治療方法。

地圖狀萎縮；年齡相關(guān)性黃斑變性；治療

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是一種慢性進(jìn)展性疾病，根據(jù)其特點(diǎn)分為：新生血管性疾病(NV)和地圖狀萎縮(GA)，這兩者都會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的失明[1]。GA和NV在臨床和病理有以下區(qū)別：NV的特點(diǎn)是新生血管生成導(dǎo)致漏液、脂質(zhì)和血液滲入視網(wǎng)膜，而GA的特點(diǎn)是感覺(jué)神經(jīng)性視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、脈絡(luò)膜毛細(xì)管層及光感受器的進(jìn)行性萎縮[2]，其中85%至90%的AMD為GA[3]。調(diào)查顯示，43～84歲的人群五年發(fā)生率為0.3%[4]。

雖然目前還沒(méi)有針對(duì)GA的特異性治療方法，但是隨著對(duì)其病理生理機(jī)制不斷深入的研究，逐漸出現(xiàn)了一系列治療方案。這些研究主要集中在保存和恢復(fù)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)和光感受器的藥物治療方法上，機(jī)制主要包括維持脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血液灌注，減少β淀粉樣蛋白的積累、防止或減少氧化應(yīng)激、降低視網(wǎng)膜毒素的積累、減少炎癥等[5]。

1 GA的危險(xiǎn)因素與預(yù)防

Tomany等[6]發(fā)現(xiàn)，AMD的高危因素包括吸煙、高血壓、體重指數(shù)超標(biāo)等。很好的控制這些高危因素后，AMD的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%。Grunwald等[7]研究顯示，GA的獨(dú)立高危因素包括低視覺(jué)敏銳度(VA≤20/200)、視網(wǎng)膜血管瘤增殖(RAP)、黃斑中心視網(wǎng)膜內(nèi)積液、長(zhǎng)期予以蘭尼單抗治療等?？傊?，根據(jù)GA的危險(xiǎn)因素，通過(guò)戒煙、控制血壓、降低體重指數(shù)、及時(shí)檢測(cè)VA與RAP等，可有效降低GA的發(fā)生。

2 地圖狀萎縮的治療

2.1 氧化應(yīng)激抗氧化劑和神經(jīng)保護(hù)藥物可以減輕氧自由基損傷，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑因其具有抗氧化性可能作為AMD的預(yù)防性治療[8]。目前研制的眼部疾病研究(AREDS)配方包含500 mg的維生素C、400國(guó)際單位的維生素E、15 mg β-胡蘿卜素、80 mg氧化鋅和2 mg氧化銅[9]。雖然暫未有AREDS配方相關(guān)副作用的報(bào)道，但其在治療GA的效果有限，因而此方法主要針對(duì)NV患者。

2.2 淀粉狀蛋白玻璃疣在RPE基底表面的形成是AMD的一種重要的危險(xiǎn)因素，而這些玻璃疣吸收是GA發(fā)病的重要臨床標(biāo)志，玻璃膜疣含有腎小球腎炎、動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默病中常見(jiàn)的免疫調(diào)節(jié)分子和元件，β-淀粉樣蛋白被證明是阿爾茨海默氏病的神經(jīng)炎斑塊和AMD的玻璃膜疣中常見(jiàn)的蛋白[10]。由葛蘭素史克研制的治療GA的藥物GSK933776目前正在進(jìn)行2期多中心隨機(jī)雙盲研究，這種藥物是一種人源化單克隆抗體，其通過(guò)靜脈輸液給藥，并結(jié)合具有高親和力的β-淀粉樣蛋白的N末端。此外，GSK933776的Fc段還會(huì)降低補(bǔ)體和Fc受體結(jié)合，從理論上還具有抗炎作用[11-12]。

2.3 脈絡(luò)膜血流灌注脈絡(luò)膜毛細(xì)血管提供了所有感光細(xì)胞的代謝需求，包括在黑暗中的感光細(xì)胞所消耗氧的90%。臨床研究表明，脈絡(luò)膜的血流量與AMD患者年齡相對(duì)應(yīng)，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注不足被認(rèn)為是形成玻璃膜疣的潛在原因，這是一種常見(jiàn)的病變標(biāo)志，預(yù)示著病情從高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為GA[13]。MC-1101 (Macuclear)是一種局部應(yīng)用的血管擴(kuò)張劑，其能增加一氧化氮的濃度。早期研究顯示，通過(guò)激光多普勒流量測(cè)量，予以1%MC-1101局部治療1 h可使脈絡(luò)膜血流量較對(duì)照組增加5倍，有研究正在招募60例GA患者，進(jìn)行每天兩次的1%MC-1101局部治療的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，這有望成為一種治療GA的新方法[12，14]。

2.4 視覺(jué)周期調(diào)控芬維A胺也被稱為N(4羥苯基)維胺酯，具有調(diào)節(jié)視覺(jué)周期和防止脂褐素在RPE的毒性蓄積，又是一種口服維生素A衍生物，并競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)，隨后降低視黃醇的生物利用度[15]。有一項(xiàng)為期2年、有246例患者參與的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)，300 mg劑量的芬維A胺會(huì)減少血清RBP-視黃醇復(fù)合物。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，45%的NV較安慰組比較也下降了45%[16]。盡管取得了令人鼓舞的結(jié)果，然而，由于其在制造過(guò)程中的變化導(dǎo)致了美國(guó)食品和藥物管理局拒絕數(shù)據(jù)審查。除非該項(xiàng)目進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，否則這種藥物可能不能進(jìn)入市場(chǎng)[17]。

2.5 抗炎癥因子抗炎癥因子是一種能抑制免疫炎癥過(guò)程的蛋白質(zhì)，這些因子包括基質(zhì)金屬蛋白酶(一種蛋白質(zhì)的細(xì)胞遷移的關(guān)鍵)、mTOR(一種重要的細(xì)胞增殖蛋白)和補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)(一種內(nèi)源性促炎癥/免疫蛋白家族)。Lampalizumab(美國(guó)基因泰克)是一種玻璃體內(nèi)注射的單克隆抗體，是特定針對(duì)補(bǔ)體因子D的唯一一款眼科藥物。目前為止，在2期MAHALO試驗(yàn)中，每個(gè)月進(jìn)行一次Lampalizumab治療的患者與安慰劑治療患者相比，在經(jīng)過(guò)18個(gè)月治療后，GA病變進(jìn)展降低20%。而每個(gè)月接受Lampalizumab一次治療的GA患者的一個(gè)亞組，及補(bǔ)體因子I(CFI)生物標(biāo)志物測(cè)試呈陽(yáng)性的患者，證實(shí)其疾病進(jìn)展速度降低44%[17-18]。

2.6 預(yù)防視網(wǎng)膜光感受器減少移植胚胎干細(xì)胞一直以來(lái)存在很大的爭(zhēng)議，Schwartz等[19]進(jìn)行了一個(gè)具有里程碑意義的研究，其第一次將人類胚胎干細(xì)胞移植到GA患者的視網(wǎng)膜。在這項(xiàng)研究中，MAO 9-HRPE細(xì)胞(人類胚胎干細(xì)胞來(lái)源的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞)被移植到視網(wǎng)膜下，同時(shí)安全性也得到評(píng)估認(rèn)可，沒(méi)有證據(jù)表明治療后有過(guò)度增生、腫瘤、異位組織形成等問(wèn)題[20]。

3 小結(jié)

GA是年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的一種晚期形式，這種疾病可導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的失明[5]，雖然目前還沒(méi)有針對(duì)GA發(fā)生進(jìn)展的特異性的治療方法，但現(xiàn)如今通過(guò)對(duì)GA病理生理過(guò)程的掌握，許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)研究出一些有潛力的治療方法和藥物，如GSK933776、芬維A胺、抗炎癥因子、預(yù)防視網(wǎng)膜光感受器減少等，相信在不久的將來(lái)，將會(huì)有更多有效的治療方法來(lái)治療GA，讓這些患者重見(jiàn)光明。

[1]Lim LS,Mitchell P,Seddon JM,et al.Age-related macular degeneration[J].The Lancet,2012,379(9827):1728-1738.

[2]Reynolds R,Rosner B,Seddon JM.Dietary omega-3 fatty acids,other fat intake,genetic susceptibility,and progression to incident geographic atrophy[J].Ophthalmology,2013,120(5):1020-1028.

[3]Bhutto I,Lutty G.Understanding age-related macular degeneration (AMD):relationships between the photoreceptor/retinal pigment epithelium/Bruch's membrane/choriocapillaris complex[J].Molecular Aspects of Medicine,2012,33(4):295-317.

[4]Brader HS,Ying G,Martin ER,et al.Characteristics of incident geographic atrophy in the complications of age-related macular degeneration prevention trial[J].Ophthalmology,2013,120(9):1871-1879.

[5]Hershel R,Seenu M,David E.Geographic Atrophy:Clinical Impact and Emerging Treatments[J].Ophthalmic Surgery,Lasers and Imaging Retina,2015,46(1):8-13.

[6]Tomany SC,Wang JJ,van Leeuwen R,et al.Risk factors for incident age-related macular degeneration:pooled findings from 3 continents [J].Ophthalmology,2004,111(7):1280-1287.

[7]Grunwald JE,Daniel E,Huang J,et al.Risk of geographic atrophy in the comparison of age-related macular degeneration treatments trials [J].Ophthalmology,2014,121(1):150-161.

[8]Mitter SK,Song C,Qi X,et al.Dysregulated autophagy in the RPE is associated with increased susceptibility to oxidative stress and AMD [J].Autophagy,2014,10(11):1989-2005.

[9]Chew EY,Clemons TE,Agrón E,et al.Long-term effects of vitamins C and E,β-carotene,and zinc on age-related macular degeneration: AREDS report no.35[J].Ophthalmology,2013,120(8):1604-1611.

[10]Williams MA,Silvestri V,Craig D,et al.The Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in Alzheimer's Disease[J].Journal of Alzheimer's Disease,2014,42(3):909-914.

[11]Leyhe T,Andreasen N,Simeoni M,et al.Modulation of β-amyloid by a single dose of GSK933776 in patients with mild Alzheimer's disease: a phase I study[J].Alzheimer's Research&Therapy,2014,6(2):19.

[12]Leung E,Landa G.Update on current and future novel therapies for dry age-related macular degeneration[J].Expert Pew Clin Pharmacd, 2013,6(5):565-579.

[13]Martillo MA,Marsiglia M,Lee MD,et al.Is reticular macular disease a choriocapillaris perfusion problem?[J].Medical Hypothesis, Discovery and Innovation in Ophthalmology,2012,1(2):37-41.

[14]Evans JB,Syed BA.New hope for dry AMD?[J].Nature Reviews Drug Discovery,2013,12(7):501-502.

[15]Samuel W,Kutty RK,Duncan T,et al.Fenretinide induces ubiquitin-dependent proteasomal degradation of stearoyl-CoA desaturase in human retinal pigment epithelial cells[J].Journal of Cellular Physiology,2014,229(8):1028-1038.

[16]Mata NL,Lichter JB,Vogel R,et al.Investigation of oral fenretinide for treatment of geographic atrophy in age-related macular degeneration[J].Retina,2013,33(3):498-507.

[17]Loyet KM,Good J,Davancaze T,et al.Complement inhibition in cynomolgus monkeys by anti-Factor D antigen-binding fragment for the treatment of an advanced form of dry age-related macular degeneration[J].Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2014,351(3):527-537.

[18]Weber BHF,Issa P C,Pauly D,et al.The role of the complement system in age-related macular degeneration[J].Deutsches ?rzteblatt International,2014,111(8):133.

[19]Schwartz SD,Hubschman JP,Heilwell G,et al.Embryonic stem cell trials for macular degeneration:a preliminary report[J].The Lancet, 2012,379(9817):713-720.

[20]Schwartz SD,Regillo CD,Lam BL,et al.Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt's macular dystrophy:follow-up of two open-label phase 1/2 studies[J].The Lancet,2015,385 (9967):509-516.

Research progress in the treatment of geographic atrophy of age-related macular degeneration.

CHEN Li-hua. Department of Optometry and Ophthalmology,Yichang Central People's Hospital,Yichang 443003,Hubei,CHINA

Geographic atrophy remains an important cause of permanent vision loss despite historic progress have been made in managing vitreoretinal diseases over the past decade.It is a common and untreatable form of advanced age-related macular degeneration(AMD).The present review primarily focuses on the latest treatment of geographic atrophy.

Geographic atrophy;Age-related macular degeneration(AMD);Treatment

R774.5

A

1003—6350（2016）01—0104—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.01.036

2015-06-08)

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81470387)

陳麗華。E-mail：yichangyangjian@163.com