創(chuàng)傷患者性別相關(guān)的預(yù)后差異機(jī)制研究進(jìn)展

仲偉喜，朱曉光，封啟明

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 200233)

創(chuàng)傷患者性別相關(guān)的預(yù)后差異機(jī)制研究進(jìn)展

仲偉喜，朱曉光，封啟明

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，上海 200233)

創(chuàng)傷動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，雌性動(dòng)物發(fā)生膿毒血癥和多功能器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于雄性動(dòng)物。而在人類研究中，男性與女性患者在各種急慢性疾病的臨床癥狀、并發(fā)癥及預(yù)期壽命上也各有不同，同時(shí)大量臨床研究數(shù)據(jù)也顯示創(chuàng)傷患者預(yù)后存在顯著性別差異。本文主要通過對創(chuàng)傷后患者預(yù)后性別差異現(xiàn)象及其可能潛在機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為創(chuàng)傷研究提供新的科研思維和治療途徑。

創(chuàng)傷；預(yù)后；性別；激素；基因

盡管近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)及診療水平不斷提高，但創(chuàng)傷帶來的致命性危害依然是全球性問題，而性別因素在創(chuàng)傷患者預(yù)后中扮演的角色也引起了越來越多的研究者關(guān)注[1]。大量動(dòng)物研究證實(shí)創(chuàng)傷動(dòng)物預(yù)后結(jié)局存在明顯的性別差異，雌性動(dòng)物發(fā)生膿毒血癥和多功能器官衰竭(multiple organ failure，MOF)的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于雄性動(dòng)物[2-3]。雌激素在創(chuàng)傷動(dòng)物的機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著保護(hù)細(xì)胞的作用，提示性激素水平可能是影響創(chuàng)傷預(yù)后差異的潛在原因。同時(shí)前期實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)雌激素和睪酮在調(diào)節(jié)傷后機(jī)體代謝功能、心血管功能及免疫功能中發(fā)揮重要作用，為嚴(yán)重創(chuàng)傷后女性患者預(yù)后結(jié)局優(yōu)于男性的假設(shè)提供了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)[4]。而臨床研究也顯示育齡期女性肺炎、膿毒血癥、MOF及死亡發(fā)生率明顯低于同齡男性群體[5-6]。最近更有學(xué)者將目光集中到X染色體相關(guān)基因差異性研究上，發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)性與創(chuàng)傷患者預(yù)后性別差異密切相關(guān)[7]。

本文主要討論創(chuàng)傷患者預(yù)后的性別差異現(xiàn)象和潛在影響機(jī)制，探索創(chuàng)傷后機(jī)體生理功能反應(yīng)之間存在的性別差異，以期為創(chuàng)傷治療提供新的途徑，從而改善嚴(yán)重創(chuàng)傷患者生存預(yù)后。

1 性別差異現(xiàn)象

雖然目前醫(yī)學(xué)界對創(chuàng)傷患者預(yù)后與性別聯(lián)系的研究尚未得到確鑿統(tǒng)一的結(jié)論，但國際上大多數(shù)研究都支持創(chuàng)傷患者預(yù)后存在嚴(yán)重性別差異的觀點(diǎn)[6，8-10]。Haider等[11]通過對國家創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(NTDB)內(nèi)符合標(biāo)準(zhǔn)的86萬創(chuàng)傷患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：(1)嚴(yán)重創(chuàng)傷的女性患者預(yù)期生存時(shí)間多于同等損傷程度的男性；(2)與同等損傷程度的同齡男性相比，女性發(fā)生致命并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低；(3)伴有急性呼吸窘迫綜合征、器官衰竭、肺栓塞和腹腔膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥的女性患者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于男性。不同性別人群對創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)程度及結(jié)局大相徑庭，女性患者預(yù)后結(jié)局優(yōu)于同期男性。創(chuàng)傷打擊可造成機(jī)體免疫功能紊亂，引起機(jī)體抵抗力下降，從而導(dǎo)致機(jī)體對院內(nèi)感染及膿毒血癥的易感性增加。男性人群在創(chuàng)傷后發(fā)生感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其中尿路感染和肺炎尤為突出[12]。而臨床研究也發(fā)現(xiàn)男性患者院內(nèi)感染乃至膿毒血癥的發(fā)生率顯著高于女性[6]，更有文章指出男性是膿毒血癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。嚴(yán)重創(chuàng)傷和失血性休克是MOF發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[5]，而女性患者對休克的耐受力強(qiáng)于男性，對于相同程度的創(chuàng)傷損害，女性機(jī)體生理功能發(fā)揮出更強(qiáng)大的耐受作用[6]。尤其是育齡期女性，其在創(chuàng)傷損害后各項(xiàng)器官功能得到更加有效的保護(hù)。在中國人群中，筆者也發(fā)現(xiàn)相同的現(xiàn)象，女性創(chuàng)傷患者的死亡率明顯低于男性，而且這種差異性在＜50歲的年輕患者中更明顯[8，14]。然而，對于嚴(yán)重創(chuàng)傷患者來說，創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征(post-traumatic stress disorder，PTSD)是一個(gè)不可忽視的長期預(yù)后問題，而有數(shù)據(jù)顯示女性患者發(fā)生PTSD的風(fēng)險(xiǎn)是同期男性的兩倍[15]。

2 性別差異潛在機(jī)制

2.1 激素機(jī)制 當(dāng)談及創(chuàng)傷患者預(yù)后性別差異時(shí)，年齡是一個(gè)不可避免的話題。絕經(jīng)期女性機(jī)體分泌雌激素水平顯著下降，而雄激素的水平相對穩(wěn)定。50歲通常作為粗略估計(jì)絕經(jīng)期的分界點(diǎn)，一些研究顯示＜50歲的女性傷后死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[8，16]。在嚴(yán)重感染及休克的患者中，女性的免疫系統(tǒng)發(fā)揮更加有效的抵抗作用，從而改善臨床預(yù)后。這些結(jié)論來源于動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，顯示性激素水平可能是引起傷后免疫系統(tǒng)功能、器官功能及生存率差異的重要原因[17]。創(chuàng)傷早期大量集聚的促炎因子可引起器官的損傷，甚至引發(fā)多器官功能障礙綜合征。而受抑制的免疫反應(yīng)往往是導(dǎo)致感染性并發(fā)癥甚至膿毒血癥元兇。機(jī)體免疫細(xì)胞可以表達(dá)性激素受體，表明性激素在調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。雌性動(dòng)物機(jī)體內(nèi)雌激素水平高，當(dāng)其受到創(chuàng)傷刺激時(shí)，迅速啟動(dòng)固有免疫反應(yīng)，有效殺死侵襲機(jī)體的病原微生物，隨后出現(xiàn)免疫麻痹，導(dǎo)致機(jī)體對二次感染的免疫應(yīng)答反應(yīng)性降低，減輕“二次打擊”的損害[18]。然而臨床研究卻發(fā)現(xiàn)雌激素水平增高與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者較差預(yù)后相關(guān)[19-20]。危重癥患者在出現(xiàn)鈍性創(chuàng)傷、腹部大手術(shù)、術(shù)后膿毒血癥，感染性休克等應(yīng)激狀態(tài)下血漿雌激素水平顯著升高。雌激素作為類固醇激素，通過核啟動(dòng)的基因組模式和膜啟動(dòng)的非基因組模式進(jìn)行類固醇信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫功能。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)基因遺傳變異性在調(diào)節(jié)機(jī)體性激素生理功能反應(yīng)中發(fā)揮作用[21]。盡管嚴(yán)重創(chuàng)傷患者外周血液中雌激素水平增加的原因尚未可知，但有研究認(rèn)為雄激素通過增加芳香酶活性促進(jìn)雌激素生成[19]。這可能是男性患者和絕經(jīng)期女性患者雌激素的重要來源。Zolin等[20]研究顯示傷后短期(6 h)內(nèi)，血液中雄激素高水平的患者發(fā)生院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)是低水平患者的2倍，MOF的風(fēng)險(xiǎn)是低水平患者的5倍多。而在傷后24 h時(shí)患者血液中雌激素水平與MOF發(fā)生率密切相關(guān)，高水平雌激素患者發(fā)生MOF風(fēng)險(xiǎn)是低水平的4倍。作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑，雌激素能改變單核及巨噬細(xì)胞的生理功能和生存周期，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的生存代謝，影響巨噬細(xì)胞凋亡。此外，雌激素還能通過促進(jìn)單核細(xì)胞粘附內(nèi)皮細(xì)胞減少E-選擇素表達(dá)。雌激素能調(diào)控淋巴細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)B型淋巴細(xì)胞分化，減少機(jī)體脾臟、胸腺和淋巴結(jié)內(nèi)CD8+表達(dá)水平。這些反應(yīng)都可能引起過度表達(dá)的炎癥反應(yīng)，最后引起MOF，甚至出現(xiàn)死亡。創(chuàng)傷種類是影響PTSD發(fā)病率性別差異的重要因素，尤其是災(zāi)難和嚴(yán)重事故[15]。Glover等[15]研究發(fā)現(xiàn)在女性人群中低水平雌激素患者PTSD的臨床癥狀更加明顯。然而低水平雌激素患者發(fā)生PTSD比例沒有明顯高于高水平人群，推測僅僅雌激素水平降低不能有效推動(dòng)PTSD形成。當(dāng)然鑒于研究設(shè)計(jì)的局限性，也可能存在PTSD引起機(jī)體性激素代謝異常，從而導(dǎo)致雌激素水平減低的假設(shè)。

2.2 基因機(jī)制 眾所周知，女性擁有兩條X染色體，而男性卻只有一條。這種基因組成上的天然特異性為解釋創(chuàng)傷患者預(yù)后性別差異提供了另一種可能性。位于X染色體上的1 200多種基因在固有免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。女性X染色體隨機(jī)失活造成其相關(guān)的基因及蛋白的“馬賽克”表達(dá)，從而不同程度上緩和機(jī)體對炎癥和創(chuàng)傷刺激的反應(yīng)[22-23]。男性人群因只有一條X染色體，容易受到X染色體相關(guān)的基因缺陷影響。性激素機(jī)制不能完全解釋動(dòng)物模型或臨床研究中創(chuàng)傷預(yù)后存在性別差異的現(xiàn)象，而女性X染色體相關(guān)基因或蛋白“馬賽克”表達(dá)的保護(hù)作用提示X染色體基因多態(tài)性可能是影響創(chuàng)傷患者預(yù)后性別差異的另一種潛在機(jī)制。白介素-1受體相關(guān)激酶-1 (IRAK-1)是Toll樣受體(TLRs)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的重要中間媒介，而IRAK-1基因位于X染色體，被證明擁有不同的基因表型。在炎癥反應(yīng)中，TLRs識(shí)別入侵機(jī)體的病原微生物，激活信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)炎癥因子釋放。IRAK-1在TLRs引導(dǎo)的核因子NF-κB活化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。IRAK-1基因具有多種單體型，在膿毒血癥患者中其突變型與外周血中NF-κB轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)密切相關(guān)。Arcaroli等[24]對145例伴有膿毒血癥的創(chuàng)傷患者進(jìn)行觀察研究，發(fā)現(xiàn)IRAK-1基因突變型患者休克的發(fā)生率明顯上升，機(jī)械通氣時(shí)間顯著延長，而60 d生存率顯著降低。Sperry等[7]臨床研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重創(chuàng)傷后IRAK-1突變型與更差臨床預(yù)后密切相關(guān)，提示IRAK-1基因多態(tài)性可能是影響創(chuàng)傷患者性別預(yù)后差異的潛在機(jī)制。IRAK-1基因突變型患者發(fā)生器官功能衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，這種增高在男性患者中尤為明顯[7]。遺憾的是，此次研究并未發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)性與院內(nèi)感染發(fā)生率及各種炎癥因子表達(dá)之間的聯(lián)系。IRAK-1基因多態(tài)性只是眾多相關(guān)基因中的一例，而其他X染色體相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)基因突變也可能通過增加男性患者中X染色體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的表達(dá)，造成或部分造成性別相關(guān)的改變。當(dāng)然，在此次研究中IRAK-1突變型基因在炎癥及免疫反應(yīng)中發(fā)揮不利的作用，但X染色體相關(guān)基因變異可能存在有利影響，這也需要進(jìn)一步研究。

3 展 望

大量臨床證據(jù)顯示創(chuàng)傷患者預(yù)后存在顯著的性別差異，但僅從性別本身來闡述性別因素在創(chuàng)傷患者預(yù)后結(jié)局中的作用是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。不論是性激素機(jī)制，還是X染色體相關(guān)基因多態(tài)性機(jī)制都只能部分解釋這種差異現(xiàn)象。繼續(xù)探索其他X染色體相關(guān)基因多態(tài)性與創(chuàng)傷預(yù)后間的關(guān)系，這可能有利于我們更充分更全面地理解性別差異在疾病進(jìn)程中發(fā)揮的作用，為進(jìn)一步改善創(chuàng)傷患者生存預(yù)后創(chuàng)造條件。

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Underlying mechanisms for gender-based differences in prognosis of trauma.

ZHONG Wei-xi,ZHU Xiao-guang, FENG Qi-ming,Department of Emergency Medicine,Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People's Hospital, Shanghai 200233,CHINA

Traumatic animal model studies have shown that female has a significantly higher risk than male in the development of sepsis and multiple organ failure.In humans,it is well known that males and females have different complications,life expectancy,and acute and chronic disease symptoms.Meanwhile,more and more clinical researches suggest that there are significant gender-based differences in the prognosis of trauma.Here we review the existing gender-based prognoses and its possible underlying mechanisms,so as to explore new ideas and treatments for trauma in the future.

Trauma;Prognosis;Gender;Hormone;Gene

R641

A

1003—6350（2016）18—3017—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.032

2015-12-22)

國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目(編號(hào)：國衛(wèi)辦醫(yī)函2013544號(hào))

封啟明。E-mail：fengqiming04@126.com