陳衛(wèi)東

?

·述 評(píng)·

從病理生理角度談糖尿病腎病的治療

陳衛(wèi)東

糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎衰竭的重要原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有30%～40%的糖尿病患者患有腎病。目前對(duì)于糖尿病腎病的治療主要依賴于早期診斷、控制血糖和優(yōu)先使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑等治療。在過(guò)去的20年，這種治療策略在一定程度上改變了糖尿病腎臟疾病的結(jié)局。盡管目前對(duì)糖尿病腎病的病理生理研究有所提高，但仍沒(méi)有有效的治療手段。

1 糖尿病腎病的流行病學(xué)

糖尿病是導(dǎo)致全球發(fā)病率和死亡率升高的主要疾病之一。據(jù)IDF報(bào)道，2013年全球糖尿病患病3.82億人，25年內(nèi)將增長(zhǎng)到5.92億人。全球用于糖尿病治療的費(fèi)用支出在2013年是5 480億美元，這一數(shù)值預(yù)計(jì)在2035年將增加至6 270億美元。全球糖尿病患者每年死亡率約為510萬(wàn)人(每六秒死亡1人)，主要死于糖尿病并發(fā)心腦血管疾病,80%以上主要集中在低中等收入國(guó)家。成人慢性腎臟病(CKD)患者高達(dá)13%，其中30%以上確診為CKD晚期。與那些沒(méi)有患糖尿病的人群相比，糖尿病患者發(fā)展成CKD的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，而且，糖尿病顯著增加中重度CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。高達(dá)30%的糖尿病人群患有中重度CKD。一項(xiàng)來(lái)自發(fā)達(dá)國(guó)家的研究數(shù)據(jù)顯示，糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎衰竭的最常見(jiàn)原因[1]。糖尿病并發(fā)CKD使得糖尿病患者的死亡率大大增加。因此，鑒別和治療糖尿病CKD患者具有重大意義，下面我們將從糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)角度探討糖尿病腎病的診療。

2 高血糖與糖尿病腎病

2.1 血糖與糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制 高血糖是糖尿病腎病發(fā)生的先決條件。高血糖對(duì)于糖尿病患者腎臟的損傷作用已經(jīng)由細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí)了[2-4]，高血糖通過(guò)多條信號(hào)通路介導(dǎo)腎臟疾病的發(fā)生，包括形成晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)、激活蛋白激酶C(PKC)和刺激多元醇代謝通路。高血糖對(duì)腎臟的影響包括氧化應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子和促纖維因子的釋放，導(dǎo)致腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變。這些改變共同導(dǎo)致腎小球通透性改變、腎小球?yàn)V過(guò)率增高、腎小球基底膜增厚和腎小球系膜細(xì)胞基質(zhì)合成，從而引起腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生及腎功能不全。

2.2 高血糖是治療的靶點(diǎn) 糖尿病的特點(diǎn)是血糖增高，可以說(shuō)高血糖是預(yù)防和治療糖尿病腎病的重要因素，血糖控制水平與糖尿病腎病發(fā)生緊密相關(guān)。在已確診的糖尿病腎病患者中，糖化血糖蛋白(HbA1c)是預(yù)測(cè)糖尿病進(jìn)展為微量白蛋白尿的有效指標(biāo)。研究證明隨著HbA1c值的降低，糖尿病患者微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的發(fā)生率較對(duì)照組降低[5]。這說(shuō)明糖尿病患者出現(xiàn)腎臟微血管的病變程度與患者的糖化血紅蛋白升高有明顯的關(guān)系。其機(jī)制可能是高血糖對(duì)組織的糖毒性作用使腎臟肥大及腎小球基底膜增厚,系膜增生，加重腎臟的微血管病變[6]；糖化血紅蛋白增高降低了紅細(xì)胞對(duì)氧的親和力,導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血管通透性增高,加劇了微血管的損傷；在高血糖的作用下,隨著非酶糖基化作用的加強(qiáng),大量的糖基化終末產(chǎn)物堆積在患者腎臟內(nèi),影響腎小球的毛細(xì)血管張力,進(jìn)而引發(fā)腎血流動(dòng)力學(xué)改變,加重患者腎臟損傷,從而使患者尿微量白蛋白的含量增高,最終引發(fā)糖尿病腎病。有研究表明，嚴(yán)格控制血糖能夠逆轉(zhuǎn)早期糖尿病腎病，所以說(shuō)，在糖尿病腎病的初級(jí)預(yù)防中，控制血糖的作用毋庸置疑，但是對(duì)于防止終末期腎病發(fā)生的證據(jù)還很少。

3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)與糖尿病腎病

3.1 局部RAS 激活 腎小球高濾過(guò)是公認(rèn)的早期糖尿病腎病重要標(biāo)志物。RAS是促進(jìn)糖尿病腎病病理生理改變的唯一重要因素。局部組織產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)有重要影響。AngⅡ能夠刺激腎小球近端小管處鈉的重吸收，誘導(dǎo)腎臟出球小動(dòng)脈收縮，增加腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓和滲透性。局部的非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)包括增加細(xì)胞因子生成、腎小球和腎小管細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，產(chǎn)生活性氧。這些因素共同促進(jìn)糖尿病腎疾病的發(fā)生。

3.2 RAS作為治療靶點(diǎn) RAAS的激活可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂、感染和TGF-β、CTGF等激活。這些途徑在后期階段，會(huì)導(dǎo)致結(jié)締組織過(guò)多積累、腎臟纖維化或瘢痕形成,阻斷RAS是目前治療糖尿病腎病蛋白尿的主要方法。這種方法不僅有益于控制血壓，而且能起到腎臟保護(hù)作用。在過(guò)去20年內(nèi)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)加上強(qiáng)化血糖控制療法可有效改變腎臟預(yù)后，減少1型和2型糖尿病患者終末期腎臟疾病的發(fā)生。雖然抑制RAS能夠有效預(yù)防2型糖尿病合并高血壓人群蛋白尿的發(fā)生，但是在血壓正常的2型糖尿病患者中，效果卻不太顯著。抑制RAS作為血壓正常的1型糖尿病患者的初級(jí)預(yù)防措施效果也并不確定[7]。

3.3 是否可以聯(lián)合使用RAS抑制劑？ 在使用RAS抑制劑治療糖尿病腎病的過(guò)程中，存在“醛固酮逃逸”的現(xiàn)象,即在ACE抑制劑應(yīng)用過(guò)程中，血漿醛固酮在短期內(nèi)下降，長(zhǎng)期治療仍可增高的現(xiàn)象。因此，可以考慮聯(lián)合使用抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的藥物。實(shí)驗(yàn)研究顯示，ACE抑制劑和ARB具有協(xié)同降血壓和抑制腎素釋放的作用[8]。臨床研究結(jié)果也顯示，ACE抑制劑聯(lián)合ARB顯示出一定的臨床治療益處，特別是對(duì)于降低糖尿病蛋白尿效果顯著。但是，兩項(xiàng)關(guān)鍵的臨床研究顯示ACE抑制和ARB雙重阻斷結(jié)果呈陰性。盡管聯(lián)合治療組蛋白尿大幅降低，但是在主要研究終點(diǎn)指標(biāo)如GFR降低、終末期腎病和死亡方面沒(méi)有明顯益處，而且不良后果明顯增加，如高鉀血癥和急性腎損傷[9]。直接腎素抑制劑如：阿利吉侖，與ACE或ARB的聯(lián)合使用也暴露出其安全性方面的問(wèn)題，而且對(duì)腎臟預(yù)后沒(méi)有益處。醛固酮拮抗劑聯(lián)合ACE抑制劑或ARB也呈相似的結(jié)果。心血管問(wèn)題科學(xué)咨詢小組的一些專家建議：雙重RAS阻斷療法可用于那些糖尿病患有腎病和大量蛋白尿且無(wú)其他并發(fā)癥的年輕患者。盡管雙重阻斷的大門沒(méi)有完全關(guān)閉，但是目前歐洲藥品管理局建議應(yīng)盡量避免在糖尿病人群和中重度腎臟損傷人群中聯(lián)合用藥。

4 內(nèi)皮素和糖尿病腎病

4.1 內(nèi)皮素與腎臟關(guān)系 糖尿病腎病腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的改變不單單是由血管緊張素II介導(dǎo)的，良好的血壓管理及體內(nèi)水鈉平衡也發(fā)揮了重要作用[10]。內(nèi)皮細(xì)胞衍生的血管加壓素內(nèi)皮素-1(ET-1)有強(qiáng)效的血管收縮作用，是目前已知的最強(qiáng)的收縮血管物質(zhì)，其作用一方面有助于維持血鈉平衡和控制血壓穩(wěn)定；另一方面，內(nèi)皮素過(guò)度表達(dá)和釋放異常,可引起腎臟血管收縮，腎血流減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低及腎小球系膜細(xì)胞增生，基底膜增厚，腎小球硬化及腎功能減退[11]，這是糖尿病腎病產(chǎn)生和加重的重要病理基礎(chǔ)。在糖尿病患者中可觀察到腎臟內(nèi)皮素-1基因表達(dá)增加[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著尿蛋白水平的升高,ET-1水平逐漸升高,因此,ET-1水平的升高可能與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[13]。

4.2 內(nèi)皮素拮抗劑治療糖尿病腎病 上文已經(jīng)提到，內(nèi)皮素在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，可以推測(cè)，作用于內(nèi)皮素受體抑制劑的新型藥物有一定治療前景。研究表明，內(nèi)皮素拮抗劑可有效減少糖尿病腎病蛋白尿的發(fā)生發(fā)展。但是，這些藥物中受體的選擇性是關(guān)鍵，選擇性差的藥物不良反應(yīng)多。臨床研究結(jié)果顯示，內(nèi)皮素受體a拮抗劑阿伏生坦和阿曲生坦聯(lián)合ACE抑制劑治療晚期糖尿病腎病蛋白尿效果不佳。且阿伏生坦可增加心血管不良反應(yīng)，主要為液體過(guò)量和充血性心力衰竭[14-15]。阿曲生坦還可引起外周水腫[16]，所以怎樣選擇這類藥物仍是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。

5 鈉和糖尿病腎病

5.1 腎臟鈉 / 葡萄糖重吸收，新的治療靶點(diǎn) 腎小球近端小管重吸收增加，以及鈉/葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)使高血糖誘導(dǎo)的腎小管球間反饋失活，這一機(jī)制在糖尿病腎病高濾過(guò)發(fā)揮重要作用。選擇性抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)可減少腎小球高濾過(guò)。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，達(dá)格列凈作為選擇性鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑在改善eGFR和蛋白尿方面發(fā)揮有益作用，但是，主要研究終點(diǎn)指標(biāo)HbA1c沒(méi)有顯著改變[17]。

5.2 血壓、鈉和糖尿病腎病 高血壓是公認(rèn)的能夠加速慢性腎臟病進(jìn)程的因素，在糖尿病早期，高血壓可導(dǎo)致腎臟灌注壓進(jìn)一步上升，加重蛋白尿及腎臟微血管的損傷。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKDPS)發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)格控制血壓可使糖尿病相關(guān)性病死率明顯降低32%，微量白蛋白尿發(fā)生率下降29%，蛋白尿發(fā)生率下降39%，微血管終點(diǎn)事件(視網(wǎng)膜疾病和腎病)減少37%，大血管復(fù)合終點(diǎn)事件(心肌梗死、猝死、腦卒中和外周血管疾病)發(fā)生率減少34%，而強(qiáng)化控制血糖僅使糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件下降12%。所以說(shuō)，良好的血壓控制可以減緩腎功能衰竭進(jìn)程。在觀察性研究中，糖尿病患者血壓水平與腎臟和心血管事件有持續(xù)相關(guān)性，盡管最近的血壓強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)還不能確定減緩腎臟疾病和心血管疾病進(jìn)展的血壓控制目標(biāo)[18]。血壓的周期節(jié)律性變化紊亂與腎臟疾病的不良預(yù)后相關(guān)。鈉具有調(diào)節(jié)血壓的重要作用，適度減少鹽攝入能夠降低血壓。國(guó)際指南建議慢性腎疾病患者減少鹽攝入量。鹽可直接對(duì)腎臟產(chǎn)生損傷，或可通過(guò)對(duì)血壓和尿蛋白排泄介導(dǎo)腎臟損傷。在糖尿病患者中，高胰島素血癥能夠促進(jìn)遠(yuǎn)端小管對(duì)鈉的重吸收，增加鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性，導(dǎo)致體內(nèi)可交換鈉升高。臨床薈萃分析顯示，糖尿病患者適度降低鹽攝入量可降低血壓，減少蛋白尿，而不會(huì)影響胰島素抵抗[19]。膳食中限制鈉的攝入也是公認(rèn)的主要輔助療法，限制鈉攝入可增加腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑的降蛋白尿作用。然而，目前對(duì)于糖尿病患者最佳的鹽攝入量仍有爭(zhēng)議。

總之,目前糖尿病腎病的治療依然是一個(gè)全球性的難題，糖尿病是否并發(fā)腎臟疾病是判斷糖尿病預(yù)后的重要決定因素。本文探討了與糖尿病腎病發(fā)病密切相關(guān)的幾個(gè)因素如：血糖、RAAS系統(tǒng)的激活、內(nèi)皮素、血鈉、血壓等與糖尿病腎病的關(guān)系，對(duì)糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的深入了解，有利于我們尋找糖尿病腎病發(fā)生的根源，從而指導(dǎo)我們采取有效的針對(duì)性措施對(duì)糖尿病腎病進(jìn)行早期預(yù)防，更好地治療糖尿病腎病，延緩糖尿病腎病患者發(fā)展成終末期腎病的進(jìn)程，最大限度的提高糖尿病患者生活質(zhì)量。

[1] ANSELL D,FEEHALLY J,FOGARTY D,et al.UK Renal Registry 2009:12th annual report of the Renal Association[J].Nephron Clin Pract,2010,115(Suppl 1):c1-c326.

[2] 蔣曉紅,華飛,唐暎,等.2型糖尿病早期腎病尿蛋白與炎性因子相關(guān)分析[J].上海醫(yī)學(xué),2010，33(11):1035-1038.

[3] 李惠秀,曹文富.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(21):2545-2547.

[4] LIM AKH,TESCH GH.Inflammation in diabetic nephropathy[J].Mediators of inflammation,2012：146-154.

[5] DCCT/EDIC RESEARCH GROUP,DE BOER IH,SUN W,et al.Intensive diabetes therapy and glomerular filtration rate in type 1diabetes[J].N Engl J Med，2011，265(25):2366-2376.

[6] 朱聯(lián)生,徐海紅.94例糖尿病患者糖化血紅蛋白和尿微量白蛋白結(jié)果分析[J].中華全科醫(yī)學(xué),2011,9(8):1294-1295.

[7] HALLER H,ITO S,IZZO JR JL,et al.Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2011，364(10):907-917.

[8] MéNARD J,CAMPBELL DJ,AZIZI M,et al.Synergistic effects of ACE inhibition and Ang II antagonism on blood pressure, cardiac weight, and renin in spontaneously hypertensive rats[J].Circulation,1997,96(9):3072-3078.

[9] FRIED LF,EMANUELE N,ZHANG JH,et al.Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy[J].N Engl J Med，2013，369(20):1892-1903.

[10] GARVIN JL,HERRERA M,ORTIZ PA.Regulation of renal NaCl transport by nitric oxide, endothelin,and ATP:clinical implications[J].Annu Rev Physiol,2011,73:359-376.

[11] SALEH MA,BOESEN EI,POLLOCK JS,et al.Endothelin receptor A-specific stimulation of glomerular inflammation and injury in a streptozotocin-induced rat model of diabetes[J].Diabetologia,2011,54(4):979-988.

[12] BENZ K,AMANN K.Endothelin in diabetic renal disease[J].contrib Nephrol,2011，172:139-148.

[13] 陳衛(wèi)東,常保超,張燕,等.雷公藤多苷對(duì)糖尿病大鼠腎組織缺氧誘導(dǎo)因子-1α及內(nèi)皮素-1表達(dá)的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,35(4):499-505.

[14] MANN JFE,GREEN D,JAMERSON K,et al.Avosentan for overt diabetic nephropathy[J].JASN，2010，21(3):527-535.

[15] KOHAN DE,PRITCHETT Y,MOLITCH M,et al.Addition of atrasentan to renin-angiotensin system blockade reduces albuminuria in diabetic nephropathy[J].JASN，2011，22(4):763-772.

[16] DE NICOLA L,GABBAI FB,LIERTI ME,et al.Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors and prevention of diabetic nephropathy: targeting the renal tubule in diabetes[J].Am J Kidney Dis，2014，64(1):16-24.

[17] KOHAN DE,FIORETTO P,TANG W,et al.Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control[J].Kidney Int，2014,85(4):962-971.

[18] MACLSAAC RJ,EKINCI EI,JERUMS G.Markers of and risk factors for the development and progression of diabetic kidney disease[J].Am J Kidney Dis,2014,63(2):S39-S62.

[19] SUCKLING RJ,HE FJ,MACGREGOR GA.Altered dietary salt intake for preventing and treating diabetic kidney disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2012,12(12).

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科,安徽 蚌埠 233000

陳衛(wèi)東(1966-)，男，主任醫(yī)師/教授,碩士生導(dǎo)師。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.06.001

2016-07-06)