房小凱 孫青

遺傳性泛發(fā)性色素異常癥遺傳學(xué)研究進(jìn)展

房小凱 孫青

遺傳性泛發(fā)性色素異常癥以常染色體顯性遺傳模式為主，也可表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。近年來(lái)該病的分子遺傳學(xué)研究取得較大進(jìn)展，找到3個(gè)不同致病區(qū)域，分別為6q24.2-q25.2、12q21-q23和2q35。發(fā)現(xiàn)2q35上的ATP結(jié)合盒亞家族B成員6為該病的致病基因，進(jìn)一步通過基因功能證實(shí)，免疫組化顯示，ABCB6抗體在上皮細(xì)胞質(zhì)中彌散性分布，蛋白免疫印跡顯示，ABCB6在黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中有表達(dá)，斑馬魚實(shí)驗(yàn)證明了ATP結(jié)合盒亞家族B成員6在色素代謝方面起重要作用。目前報(bào)道，遺傳性泛發(fā)性色素異常癥的ABCB6基因突變位點(diǎn)共8個(gè)，包括1個(gè)移碼突變，7個(gè)錯(cuò)義突變。

細(xì)胞遺傳學(xué)；基因，ABCB6；突變；遺傳異質(zhì)性；遺傳性泛發(fā)性色素異常癥

遺傳性泛發(fā)性色素異常癥（DUH）是一種常染色體顯性遺傳性皮膚病，常于嬰兒期或幼兒早期發(fā)病，表現(xiàn)為分布軀干和四肢的泛發(fā)性色素沉著斑和減退斑，有時(shí)可累及面部，斑片大小不一、形狀不規(guī)則，一般無(wú)瘙癢或疼痛，可伴發(fā)血小板減少［1］和結(jié)節(jié)性硬化［2］等疾病。在不同種族家系中，DUH的致病區(qū)域曾分別被定位于 6q24.2-q25.2［3］、12q21-q23［4］、2q35［5］上，近期其致病基因被證實(shí)為2q35上的ATP結(jié)合盒亞家族B成員6（ABCB6）。

1 DUH致病基因定位與克隆

DUH病例在世界各個(gè)地區(qū)均有報(bào)道，其中亞洲的病例較多。DUH大多呈常染色體顯性遺傳模式，在中國(guó)、日本和印度等國(guó)家多有報(bào)道［3，6］，但在沙特阿拉伯［4］和印度［7］等地區(qū)曾報(bào)道過常染色體隱性遺傳的 DUH 家系，同時(shí)在突尼斯［8］、高加索地區(qū)［9］、非裔美州人中［10］和亞洲大部分地區(qū)［11］均有散發(fā)病例，其中不乏父母為近親結(jié)婚的病例。

1.1 致病基因定位于6q24.2-q25.2區(qū)域：2003年，Xing等［3］研究了兩個(gè)中國(guó)遺傳性對(duì)稱性色素異常癥（DSH）家系，患者表現(xiàn)為面頸部、軀干和四肢大小不同的色素沉著和減退斑，利用連鎖分析方法，在6q24.2-q25.2上的10.2 Mb區(qū)間內(nèi)發(fā)現(xiàn)最大LOD值10.64，認(rèn)為該區(qū)域是DSH的致病區(qū)域。Miyamura等［12］認(rèn)為，Xing 等［3］研究的患者實(shí)際上是 DUH 患者，因?yàn)榛颊邘缀跞砥つw都有色素異常斑，其皮損特征符合DUH的臨床特點(diǎn)，同時(shí)將DSH致病基因定位于1q21.3上的ADAR基因。6q24.2-q25.2被認(rèn)為是最早確定的DUH致病區(qū)域。

1.2 致病基因定位于12q21-q23區(qū)域：Stuhrmann等［4］對(duì)一個(gè)具有4例患者和3例健康個(gè)體的沙特阿拉伯DUH家系進(jìn)行一項(xiàng)以區(qū)分DUH與DSH為目的的研究時(shí)，在排除DSH的致病基因ADAR基因突變以后，通過以單核苷酸多態(tài)性（SNP）為基礎(chǔ)的全基因組關(guān)聯(lián)研究，在常染色體隱性遺傳模式下，確定了導(dǎo)致該病的新致病區(qū)域?yàn)槲挥趓s1921045和rs2373584之間的12q21-q23區(qū)域，最大LOD值為3.4，區(qū)域跨度18.9cM，由此得出了DUH的隱性遺傳機(jī)制，并證明DSH和DUH是兩種遺傳病。

作者單位：250012 濟(jì)南，山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院（房小凱）；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院皮膚科（孫青）

值得一提的是，關(guān)于家族性進(jìn)行性色素沉著和色素減退癥（FPHH）的研究也涉及此染色體區(qū)域。FPHH被認(rèn)為是低外顯率的常染色體顯性遺傳病。臨床表現(xiàn)為自出生后即有，隨年齡逐漸加重，表現(xiàn)為全身彌漫性分布的棕色或深棕色斑或色素減退斑，間有點(diǎn)狀或島嶼狀正常皮膚區(qū)，有牛奶咖啡斑。FPHH有別于家族性進(jìn)行性色素沉著癥（FPH），F(xiàn)PH無(wú)色素減退特征，且在組織學(xué)表現(xiàn)上與DUH很接近。Amyere等［13］對(duì)7個(gè)FPHH家系進(jìn)行全基因組連鎖分析，發(fā)現(xiàn)致病區(qū)域?yàn)?2q21.12-q22，與DUH致病區(qū)域12q21-q23部分重疊。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)此區(qū)域上KITLG基因在4個(gè)家系中存在3個(gè)不同突變，2個(gè)FPHH家系中出現(xiàn)的1個(gè)突變?cè)粓?bào)道過為FPH突變，而另2個(gè)p.Val33Ala和p.Thr34Pro未曾在FPH或其他疾病中發(fā)現(xiàn)，所有的3個(gè)突變均發(fā)生在KITLG基因的保守β鏈上?？傊?，單個(gè)基因的突變能導(dǎo)致不同的色素異常疾病，如FPH、FPHH以及類似DUH癥狀的疾病，因此，可以確定KITLG基因是皮膚色素調(diào)節(jié)的重要基因。

1.3 致病基因定位于2q35區(qū)域：2013年，Zhang等［5］首先將DUH的致病基因定位在2q35區(qū)域上的ABCB6基因。并對(duì)1個(gè)中國(guó)常染色體顯性遺傳DUH家系進(jìn)行連鎖和單倍體分析，排除其致病基因在兩個(gè)已知區(qū)域6q24.2-q25.2和12q21-q23的可能性后，采用全基因組微衛(wèi)星標(biāo)記掃描，經(jīng)過連鎖和單倍體分析，發(fā)現(xiàn)其致病基因位于D2S325和D2S126之間，在D2S2382處得到最大LOD值3.49，將其定位在2q33.3-q36.1區(qū)域。同時(shí)，還對(duì)該家系中2例患者和1例健康人進(jìn)行全基因組外顯子測(cè)序，經(jīng)公共數(shù)據(jù)庫(kù)（dbSNP129、千人基因組計(jì)劃、HapMap和YH數(shù)據(jù)庫(kù)）排查，發(fā)現(xiàn)2例患者存在的29個(gè)相關(guān)變異中，只有2個(gè)突變，ABCB6上c.1067T＞C和ZNF142上c.2584C＞T在2q33.3-q36.1區(qū)域。為確定致病突變，利用ABI3730XL DNA分析儀進(jìn)行了Sanger測(cè)序，經(jīng)共分離分析發(fā)現(xiàn)，只有ABCB6基因上外顯子5的突變c.1067T＞C僅發(fā)生于患者，健康人則不發(fā)生。另一個(gè)突變，ZNF142上外顯子8的突變c.2584C＞T則被共分離分析所排除，并被證實(shí)與加州大學(xué)圣克魯茲分?；蚪M網(wǎng)站最新發(fā)布的SNP位點(diǎn)相同。結(jié)果說明，ABCB6是DUH的致病基因。

近期，Liu等［14］分別通過全基因組連鎖，外顯子測(cè)序和Sanger測(cè)序確認(rèn)了這一結(jié)果。首先采用Illumina 660W-Quad BeadChip芯片，對(duì)1個(gè)中國(guó)常染色體顯性遺傳模式DUH家系中的12個(gè)個(gè)體進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，在 2q34-2q37、10q25、13q12-13q14、17q25和20p12這5個(gè)染色體區(qū)域內(nèi)得到最大LOD值為1.81，經(jīng)單倍型分析，其連鎖區(qū)間在4 MB到24 MB之間。隨后對(duì)家系1的4例患者進(jìn)行全基因組外顯子測(cè)序，當(dāng)只考慮非同義和拼接位點(diǎn)單核苷酸變異時(shí)，4例患者中共有4 625個(gè)單核苷酸變異，其中98個(gè)不在千人基因組計(jì)劃或dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)中，只有chr2:220079139在4例患者中雜合，并且單倍型共分離分析定位于關(guān)鍵連鎖區(qū)域，這個(gè)編碼突變（c.1358C＞T;p.Ala453Val）位于ABCB6基因的外顯子7上，功能預(yù)測(cè)顯示其將被SIFT和PolyphenⅡ破壞。為了證實(shí)這個(gè)突變位點(diǎn)，對(duì)家系1中的13個(gè)體ABCB6基因的所有外顯子進(jìn)行Sanger測(cè)序，在5例患者中，此突變是雜合的，而在8例健康個(gè)體和1 016例健康人中未發(fā)現(xiàn)ABCB6基因外顯子7突變。同時(shí)還對(duì)另外4個(gè)DUH家系和2例散發(fā)病例的ABCB6基因的所有外顯子和內(nèi)含子進(jìn)行了Sanger測(cè)序。在其中1個(gè)家系患者中，發(fā)現(xiàn)外顯子4上的編碼突變（chr2:220081092，c.964A＞C;p.Ser322Lys），在這個(gè)家系的健康人、其他3個(gè)家系和散發(fā)病例中，均未發(fā)現(xiàn)ABCB6突變，說明DUH存在遺傳異質(zhì)性。

Cui等［15］同樣證實(shí)了該結(jié)果，在對(duì) 1個(gè)具有21例患者，14例健康人的DUH家系和3例散發(fā)的DUH病例，采用Affymetrix GeneChip進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究，通過連鎖分析在染色體2q35-q37.2區(qū)域發(fā)現(xiàn)最大LOD值4.68。同時(shí)，對(duì)家系中的3例患者和1例健康個(gè)體進(jìn)行了外顯子測(cè)序，用外顯子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行序列數(shù)據(jù)分析過濾后，3例患者仍有39個(gè)SNP和17個(gè)缺失或插入共56個(gè)變異型，其中4個(gè)發(fā)生雜合突變的基因USP40、ABCB6、SLC11A1和NCL被選為候選基因，USP40、SLC11A1和NCL被Sanger測(cè)序排除，而ABCB6基因上c.1663 C＞A,p.Gln555Lys突變被證實(shí)。在1個(gè)散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)ABCB6基因上突變g.776 delC,c.459 delC，另外2個(gè)散發(fā)病例則未發(fā)現(xiàn)ABCB6基因突變。

2 致病基因的功能驗(yàn)證

上述研究證實(shí)了DUH致病基因?yàn)锳BCB6基因，其位于2q35上，共有19個(gè)外顯子，編碼的膜相關(guān)蛋白是ATP結(jié)合盒超家族（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的一種。ABC蛋白運(yùn)輸不同的分子進(jìn)出細(xì)胞膜，分為 7 個(gè)不同的亞家族：ABC1、MDR/TAP、MRP、ALD、OABP、GCN20、White 和 ABCB6 蛋白是 MDR/TAP亞家族的一種，包含842個(gè)氨基酸，有8個(gè)跨膜區(qū)域，存在于細(xì)胞質(zhì)膜和細(xì)胞器中。Kiss等［16］用共聚焦顯微鏡、電子顯微鏡等多種顯像方式，確定ABCB6蛋白通過胞吞作用進(jìn)入質(zhì)膜并存在于溶酶體中。Chavan 等［17］發(fā)現(xiàn)，ABCB6 可通過在細(xì)胞質(zhì)和線粒體間運(yùn)輸糞卟啉原Ⅲ調(diào)節(jié)亞鐵血紅素的合成，并證明線粒體ABCB6蛋白和其運(yùn)輸機(jī)制有直接關(guān)系。報(bào)道稱ABCB6的錯(cuò)義突變還可導(dǎo)致假性高鉀血癥（p.R375Q）［18］和視力缺損（p.A57T和 L811V）［19］。

近期研究從基因不同功能層面上驗(yàn)證了ABCB6在DUH中的作用。首先是mRNA表達(dá)，Liu等［14］在4例攜帶ABCB6突變的DUH患者和4例健康人的皮膚組織中，用實(shí)時(shí)定量反轉(zhuǎn)錄PCR的方法，研究了ABCB6 mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)兩者間表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

為分析ABCB6蛋白在細(xì)胞和組織中的定位，Liu等［14］對(duì)1例患者和健康人的石蠟包埋皮膚組織進(jìn)行了免疫組化分析，在人表皮黑素細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了ABCB6蛋白表達(dá)，在基底層角質(zhì)形成細(xì)胞中無(wú)表達(dá)，未發(fā)現(xiàn)患者與健康人間有明顯表達(dá)差異，分析可能只是ABCB6的亞細(xì)胞定位不同而非表達(dá)水平有差異。Zhang等［5］對(duì)于ABCB6在人類上皮細(xì)胞中的表達(dá)進(jìn)行了免疫組織化學(xué)分析和蛋白免疫印跡研究。為了檢測(cè)ABCB6在皮膚中的表達(dá)水平，對(duì)正常腹部皮膚進(jìn)行免疫組織學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)ABCB6的多克隆抗體在上皮細(xì)胞質(zhì)中彌散性分布。蛋白免疫印跡研究顯示，ABCB6在HaCaT和A375細(xì)胞中表達(dá)，明確了ABCB6在黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中有表達(dá)。Cui等［15］同樣在前期確定致病基因ABCB6基礎(chǔ)上，對(duì)中國(guó)的1個(gè)DUH家系和3例散發(fā)病例ABCB6基因進(jìn)行組織病理學(xué)、電鏡觀察和免疫組化分析，將具有c.1663 C＞A和c.459 delC突變的皮損組織和正常個(gè)體的皮膚組織用ABCB6的單克隆抗體免疫染色，發(fā)現(xiàn)黑素細(xì)胞對(duì)ABCB6表現(xiàn)出活躍的免疫反應(yīng)性。

為進(jìn)一步分析ABCB6在細(xì)胞中的定位。Zhang等［5］用免疫熒光染色檢查了野生型和小鼠B16細(xì)胞株中的突變ABCB6蛋白亞細(xì)胞定位，3種突變的ABCB6（p.Ser170Gly,p.Leu356Pro,和 p.Gly579Glu）用加強(qiáng)綠色熒光蛋白融合蛋白標(biāo)記后，分別反轉(zhuǎn)錄入小鼠的B16細(xì)胞，經(jīng)共聚焦顯微鏡觀察，野生型ABCB6定位在核內(nèi)體部分，可以清楚地觀察到在樹突中聚集。而突變的ABCB6聚集在細(xì)胞核周圍區(qū)域的高爾基體內(nèi)，不在樹突區(qū)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了ABCB6在發(fā)病中的作用，Liu 等［14］對(duì)斑馬魚的 ABCB6 基因同系物（zABCB6）中的外顯子6和8（等同于人類的ABCB6外顯子4和7）進(jìn)行抑制分析。在活下來(lái)的胚胎中并未發(fā)現(xiàn)形態(tài)學(xué)異常，在發(fā)育中的胚胎里，黑素細(xì)胞發(fā)生變異變成斑塊狀的成熟黑素細(xì)胞，未經(jīng)抑制的明顯比抑制的胚胎有更多成熟黑素細(xì)胞。為了確定ABCB6突變體中成熟黑素細(xì)胞減少的突變表現(xiàn)型是ABCB6表達(dá)抑制的特殊反應(yīng)，將ABCB6突變體與標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)度的hABCB6 mRNA轉(zhuǎn)錄物共注射，發(fā)現(xiàn)對(duì)于部分ABCB6突變表現(xiàn)型，共注射是可以恢復(fù)表型的，接受共注射的胚胎明顯有更高的成熟黑素細(xì)胞水平，進(jìn)一步證明了ABCB6在色素代謝方面的重要作用。

3 致病基因的突變檢測(cè)

據(jù)文獻(xiàn)檢索，目前已發(fā)現(xiàn)，ABCB6上DUH的突變位點(diǎn)共 8 個(gè)［5，14-15，20］，包括 7 個(gè)錯(cuò)義突變，1 個(gè)移碼突變，均發(fā)生在進(jìn)化保守的氨基酸上，全部來(lái)自于中國(guó)的家系和散發(fā)病例。除前面描述的突變位點(diǎn)外，近期Lu等［20］在4個(gè)DUH家系和 2例DUH散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)了2個(gè)突變位點(diǎn)，分別為外顯子6上c.1270T＞C（p.Y424H）、外顯子 4上 c.964A＞C（p.Ser322Lys）。其中 c.964A＞C與 Liu 等［14］發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)相同。

4 結(jié)語(yǔ)

目前研究已發(fā)現(xiàn)了DUH的3個(gè)致病區(qū)域，且在其中2q35區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了致病基因ABCB6，并經(jīng)功能學(xué)試驗(yàn)證實(shí)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)該病有明顯的遺傳異質(zhì)性。隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展，多種基因測(cè)序和功能研究的方法逐漸成熟，對(duì)于DUH遺傳學(xué)的研究也將更一步深入，而隨著更多致病基因和突變位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，將了解DUH的更多遺傳特征，為臨床實(shí)現(xiàn)對(duì)于DUH的基因治療提供依據(jù)。

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Genetic advances in dyschromatosis universalis hereditaria

Fang Xiaokai*,Sun Qing.*Shandong University School of Medicine,Jinan 250012,China

Dyschromatosis universalis hereditaria （DUH） is inherited mainly in an autosomal dominant manner,sometimes in an autosomal recessive manner.In recent years,great progress has been made in molecular genetics of DUH.Three pathogenic genetic loci have been reported to be associated with DUH,including 6q24.2-q25.2,12q21-q23 and 2q35.The ATP-binding cassette,sub-family B,member 6 （ABCB6）gene at2q35 has been identified as a pathogenic gene forDUH by gene function analysis.Immunohistochemical studies showed that anti-ABCB6 antibodies were diffusely distributed in the cytoplasm of epithelial cells,Western blot analysis revealed that ABCB6 was expressed in melanocytes and keratinocytes,and zebrafish assays demonstrated that ABCB6 played an important role in pigment metabolism.By now,8 mutations of the ABCB6 gene have been reported in patients with DUH,including 1 frameshift mutation and 7 missense mutations.

Cytogenetics; Genes, ABCB6;Mutation;Genetic heterogeneity;Dyschromatosis universalis hereditaria

Sun Qing,Email:sunqing7226@163.com

2015-03-11）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.02.010

孫青，Email:sunqing7226@163.com

本文主要縮寫：DUH：遺傳性泛發(fā)性色素異常癥，ABCB6：ATP結(jié)合盒亞家族B成員6，DSH：遺傳性對(duì)稱性色素異常癥，SNP：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性，F(xiàn)PH：家族性進(jìn)行性色素沉著癥，ABC：ATP結(jié)合盒超家族，F(xiàn)PHH：家族性進(jìn)行性色素沉著和色素減退癥