于海建

慢性阻塞性肺疾病表型研究進展

于海建

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）表型是指具有獨特臨床特征和預后的患者組別，COPD表型的提出有助于選擇更適合的治療方案、改善患者的預后。本文就其表型種類包括臨床表型、生理學表型、影像學表型、COPD表型、頻繁急性加重表型、全身炎癥反應表型、全身合并癥以及研究方法和存在問題的研究進展進行了綜述。

慢性阻塞性肺疾病；表型；疾病進展

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructivepulmonary disease，COPD）是一種以氣流受限為特征的疾病，具有氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展特點［1］。作為一組疾病，COPD雖然其定義相同，但在臨床表現(xiàn)、疾病進展、治療反應、預后等方面存在明顯差異，由此產(chǎn)生了新的觀念，即COPD的表型［2］。通常意義的表型是指生物體特定的外觀及組成部分，在此所說的表型是指具有獨特臨床特征和預后的患者組別，COPD表型的提出有助于選擇更適合的治療方案、改善患者的預后。本文就目前的研究進展做一綜述。

1 表型種類

1.1 臨床表型 年齡、性別、吸煙史、種族、基因均會影響疾病的臨床表現(xiàn)和預后。隨著年齡的增長、肺功能會逐漸下降，這點在男性患者中表現(xiàn)更為明顯［3］。吸煙者較不吸煙者呼吸道癥狀明顯為多，第一秒用力肺活量下降明顯，每年的死亡率明顯增高［4］，國內(nèi)研究表明：我國女性COPD發(fā)病率5.1%［5］，但女性患者在生物學、社會學和生理學方面與男性有不同的表現(xiàn)，女性患者的主要危險因素是室內(nèi)烹飪和取暖設備中的煙霧及生物燃料，女性多表現(xiàn)為氣道病變型，這與男性以肺氣腫病變型明顯不同，女性氣道阻塞的可逆性更差，在相同的環(huán)境下，女性的生活質(zhì)量會更差，并有較高的抑郁焦慮患病率［6］。

1.2 生理學表型 肺功能是評價COPD嚴重程度和分級的一項重要指標，其指標包括用力肺活量FVC、第一秒用力肺活量FEV1以及二者的比值，其中FEV1快速下降者可能是一個獨特的COPD表型。吸煙者其FEV1下降的速率明顯快于不吸煙者，在任何年齡戒煙都可以減慢FEV1下降的速率［7］，F(xiàn)EV1下降的速率與炎癥標志物也有明顯的關(guān)聯(lián)［8］，COPD患者中FEV1下降較快者的血漿C反應蛋白水平明顯增高，強烈提示全身炎癥反應與FEV1下降有關(guān)聯(lián)，從而決定了COPD患者FEV1下降的速率存在差異，F(xiàn)EV1下降明顯者有較高的住院率和病死率［9］。

1.3 影像學表型 目前臨床上判斷COPD嚴重程度主要通過肺功能檢查，但部分配合不好和重癥患者會對結(jié)果的判斷產(chǎn)生偏差，利用HRCT進行定量檢測能更好地反映患者病情嚴重程度，Kitgguchi等［9］對85例穩(wěn)定期COPD患者進行HRCT檢查，并評估支氣管璧增厚和肺氣腫嚴重程度，并由此劃分為3個表型：A型（無或輕微肺氣腫，LAA（低衰減區(qū)域）≤1級），不考慮合并支氣管璧增厚，E型（存在LAA≥2級肺氣腫，但不合并支氣管璧增厚），M型（同時存在LAA≥2級的肺氣腫和≥1級的支氣管璧增厚。在上述三型患者中，A型患者吸入β2受體后，支氣管擴張效應明顯好于其他類型，而在吸入糖皮質(zhì)激素后的支氣管擴張效應，E型最差。

1.4 頻繁急性加重表型 COPD急性加重是值得重視的臨床類型，根據(jù)GOLD 2013年的指南，急性加重的定義是每年2次或以上的頻繁發(fā)作［10］，每次急性加重都可以造成肺功能急速下降，其恢復往往需要數(shù)周的時間［11］，究其原因，約一半的患者急性加重的原因與下呼吸道炎癥有關(guān)，雖然在穩(wěn)定期患者也有細菌在呼吸道的定植，在急性加重時往往有新菌株的感染，盡管如此，仍有一部分患者的急性加重不能判斷原因，某些特定人群更傾向于反復急性加重［12］。Hrust［13］的研究也證實了這一類型的存在，該設計共分析了2138例COPD患者，觀察時間長達3年，該研究將所有患者分為兩組：非頻繁急性加重（0～1次/每年）和頻繁急性加重（≥2次/每年），第一年加重頻率是第二年的預測指標，這一指標的靈敏度和特異度分別是60%和83%，以此類推，第三年也存在類似情況，在低加重頻率和高加重頻率患者中，分別有84%和56%維持原有的加重頻率，由此可見，詢問患者以前數(shù)年急性加重次數(shù)是預測以后慢阻肺急性加重頻率最方便和準確的方法。頻繁急性加重造成了患者的住院次數(shù)增多，死亡率增加，社會負擔增加［14］。頻發(fā)急性加重的危險因素因各項研究的患者異質(zhì)性而不同。歐洲COPD縱向隨訪研究（ECLIPSE）發(fā)現(xiàn)，隨著肺功能嚴重程度增加，急性加重的發(fā)生頻率和嚴重程度也相應增加。在隨訪的第1年，每人每年急性加重發(fā)生次數(shù)2期為0.85，3期為1.34，4期為2.00。2～4期患者分別有22%、33%和47%發(fā)生2次以上的急性加重，既往急性加重史、胃食管反流、生命質(zhì)量下降及白細胞升高是頻發(fā)急性加重的危險因素［15］。

1.5 全身炎癥反應表型 慢阻肺患者存在全身炎癥反應，可能是一種獨特的表型。目前認為COPD患者的全身效應與全身炎癥反應密切相關(guān)［16］。除了肺部炎癥外，即使病情相對穩(wěn)定的輕度COPD患者血循環(huán)中C反應蛋白、IL-6、纖維蛋白原胞等多種炎癥因子和炎癥細胞水平都明顯升高，并且可影響患者心血管、骨骼肌、內(nèi)分泌代謝等多個系統(tǒng)。雖然COPD全身炎癥的機制尚不清楚，但可能的致炎因素有吸煙、木材煙霧、呼吸道細菌和病毒感染及氧化應激反應。有研究認為：COPD的全身性炎癥稱為肺部炎癥的“溢出（over. spill），但也有研究者認為COPD只是慢性系統(tǒng)性炎癥綜合征的一部分［17］。研究發(fā)現(xiàn)在COPD穩(wěn)定期，CRP水平與患者年齡，呼吸困難和生活質(zhì)量直接相關(guān)，與運動能力和呼吸道阻塞的程度呈負相關(guān)［18］。COPD患者循環(huán)CRP水平與感染程度呈正相關(guān)而與FEV呈負相關(guān)，COPD急性加重期患者CRP水平增加更明顯，CRP、纖維蛋白原等增加對COPD患者肺功能的下降呈加速作用［19］。且CRP、TNF-α、IL-6和NO水平與疾病嚴重程度相關(guān)，同時CRP、IL-6、IL-8、纖維蛋白原水平與運動耐量關(guān)系密切［20］。

1.6 全身合并癥 隨著COPD研究的不斷深入，其全身合并癥的問題越來越受到重視，COPD的合并癥是在COPD發(fā)生發(fā)展的過程中同時又罹患與COPD有相似發(fā)病因素或發(fā)病機制的一種或多種疾病，合并癥的存在對慢阻肺的預后產(chǎn)生了重要的影響［21］，這些合并癥加重了COPD患者病情的嚴重性，影響其生活質(zhì)量。其中心血管系統(tǒng)的合并癥最常見且影響最為嚴重，以缺血性心臟病、心力衰竭、房顫和高血壓最為常見。既往認為呼吸衰竭是COPD患者死亡的主要原因，新近的研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病是輕中度COPD患者死亡的首要因素。慢阻肺患者與心血管疾病的關(guān)系可以歸納為兩方面：①慢阻肺與心血管疾病都是常見病，兩者有共同的危險因素，如吸煙、全身炎癥等，故出現(xiàn)類似的發(fā)病機制；②繼發(fā)于肺部疾病的心臟疾病，如繼發(fā)性肺動脈高壓和因胸內(nèi)壓增高導致的心室舒張功能能障礙。

胰島素抵抗和代謝綜合征普遍存在于COPD患者，可顯著增加其臨床事件發(fā)生，并嚴重影響其預后。合并糖尿病的COPD患者預后較未合并糖尿病患者差，往往可致患者的住院率和病死率增加［22］，而對糖尿病、胰島素抵抗，肥胖及脂質(zhì)代謝異常的治療不僅可以降低COPD患者心血管事件的發(fā)生率，還能顯著提高患者的肺功能。

營養(yǎng)不良是慢性阻塞性肺疾病患者常見的并發(fā)癥，在老年患者尤為明顯，病程長，反復肺部感染、呼吸衰竭、低氧性肺動脈高壓造成高代謝、高分解狀態(tài)，進一步加重營養(yǎng)不良導致惡性循環(huán)。國外流行病學資料顯示，COPD患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率為24%～7l%，住院患者發(fā)生率可高達50%以上［23］，COPD與營養(yǎng)不良互為因果關(guān)系，兩者的相互作用加速了病情的惡化。

2 COPD表型研究的方法和存在問題

目前研究COPD表型的方法主要是聚類分析法，并取得一定成果。聚類分析（cluster analysis）是用數(shù)學方法研究和處理給定對象分類的一種多元統(tǒng)計方法，是通過距離的遠近與相似程度來判斷個體是否有聚集現(xiàn)象。Wardlaw等［24］選取49例患者，按目前肺功能的診斷標準，其中27例診斷支氣管哮喘，22例診斷COPD，綜合8項指標，進行聚類分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，第一類主要是COPD患者，但其中包括診斷哮喘的3例患者，在第二類主要是哮喘的患者中也包含2例診斷COPD的患者，從而得出了聚類分析用于氣道疾病的分類可能是一種有效和客觀的方法。尤其是對那些具有相當大差異的疾病，使用聚類分析法似乎特別適合，魏丹丹［25］等應用該方法研究了168例COPD患者后也認為：聚類分析能最大限度地將同質(zhì)的患者歸為一類，將不同質(zhì)的患者劃分到不同的類中，是研究COPD表型的較好的方法。

COPD表型的提出為有效治療COPD患者提供了新的思路，隨著研究的進展我們可以根據(jù)表型特征制定相應的治療策略并可更好地指導治療，但在表型研究中尚有許多問題需要解決，如目前表型的研究僅僅是提出概念后的起步階段，需要大量的臨床驗證，目前的表型分類僅僅是一個理想化的單一模式，實際臨床過程要復雜得多，各種表型中有演變或者交叉合并，諸如此類問題為以后的研究提出了更大的挑戰(zhàn)，尚需進一步深入探索和總結(jié)。

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A

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作者：于海建，E-mail:yuhaijian915@126.com