蔣玲玉 鐘永瀧 韓 林 熊 濱

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 1 重癥醫(yī)學科，2 心胸外科，南寧市 530021，E-mail：913411045@qq.com)

艱難梭狀桿菌感染的研究現(xiàn)狀

蔣玲玉1鐘永瀧2韓 林1熊 濱1

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 1 重癥醫(yī)學科，2 心胸外科，南寧市 530021，E-mail：913411045@qq.com)

艱難梭狀芽胞桿菌屬于條件致病菌，是醫(yī)院獲得性腹瀉的主要病因。艱難梭狀桿菌感染的發(fā)生率呈上升趨勢，患者治療后復發(fā)率高，嚴重者可致死亡。本文從艱難梭菌感染的發(fā)病機制、流行病學、危險因素、治療方面等的研究現(xiàn)狀進行綜述。

艱難梭狀桿菌；發(fā)病機制；流行病學；治療；綜述

艱難梭狀桿菌是一種專性厭氧的產(chǎn)芽孢革蘭陽性桿菌，其以滋養(yǎng)體及芽孢形式在自然環(huán)境中廣泛存在。1935年，霍爾和奧圖爾首次從一名嬰兒大便中培養(yǎng)出艱難梭狀桿菌，其因菌種分離且培養(yǎng)困難而得名[1]。艱難梭狀桿菌同時也是正常人體固有菌群的組成部分，屬于條件致病菌。而艱難梭狀桿菌的休眠體芽孢能在艱難的環(huán)境條件下生存數(shù)十年，并可抵抗多種物理化學因素。因廣譜和非廣譜抗生素廣泛應用于臨床導致腸道菌群失調(diào)，艱難梭狀桿菌感染(Clostridiumdifficileinfection，CDI)的發(fā)生率呈上升趨勢，且由于檢測手段有限以及強毒力株027的出現(xiàn)，導致治療后復發(fā)率有所升高，約10.1%[2]。暴發(fā)性CDI死亡率高達62%，診斷和治療的延誤是導致嚴重CDI出現(xiàn)的主要因素[3]。本文從艱難梭菌感染的發(fā)病機制、流行病學研究、危險因素、診斷治療等方面進行綜述。

1 艱難梭狀桿菌的發(fā)病機制

艱難梭狀桿菌一直是醫(yī)源性腹瀉及抗生素腹瀉的主要病原體。艱難梭狀桿菌可以存在于正常人的消化道系統(tǒng)中。當患者接受抗生素治療或者免疫功能低下時，部分耐藥的艱難梭狀桿菌或原有的艱難梭狀桿菌異常增殖而導致患者發(fā)病，屬于內(nèi)源性感染；而通過糞-口途徑方式傳播可致外源性或交叉感染。人體感染艱難梭狀桿菌需要經(jīng)過多個步驟。首先是腸道正常菌群的破壞，以具有代謝活性的滋養(yǎng)體在結(jié)腸內(nèi)增殖和定植，隨后產(chǎn)生并釋放毒素A(即腸毒素)及毒素B(即細胞毒素)，這兩種毒素是艱難梭狀桿菌致病的主要毒素。除A、B毒素外，艱難梭狀桿菌還可能分泌其他毒素因子，如纖連結(jié)合蛋白A(fibronection-binding protein A，F(xiàn)bpA)、菌毛、Cwp84半胱氨酸蛋白酶等[4]。毒素可通過腸道上皮細胞，并通過多種胞內(nèi)信號通道使蛋白質(zhì)糖基化，從而導致機體組織細胞凋亡、誘發(fā)炎癥性反應，最終引起患者CDI的臨床表現(xiàn)。輕者為攜帶者狀態(tài)，在健康人群、短期住院患者及長期住院患者中的比例分別為3%、20%～30%和50%；重者可發(fā)展為偽膜性腸炎、中毒性巨結(jié)腸或膿毒癥等?？股叵嚓P性腹瀉約有25%～30%是由艱難梭狀桿菌引起，但是對于哪種抗生素引起腹瀉的概率大則沒有明確研究。復發(fā)CDI同樣是CDI的重要部分，約占10%[2]，復發(fā)CDI的發(fā)生也是由于艱難梭狀桿菌能夠形成芽孢，其中約33%～75%患者可能因此再次感染新型的艱難梭狀桿菌菌株[5]。最新的CDI感染的分類標準[6]如下：(1)輕中度CDI為腹瀉合并其余癥狀，未達到重度或者復雜性CDI標準；(2)嚴重CDI為血清白蛋白<3 g/dl，合并以下任何一個條件者：血白細胞(WBC)≥15 000/mm3或腹部壓痛；(3)復雜CDI診斷：出現(xiàn)以下任何一種情況者：① 因CDI入住ICU；② 低血壓但無論需不需要升壓藥；③ 終末器官功能衰竭(需機械通氣、腎衰竭等)；④ 精神狀態(tài)改變；⑤ 發(fā)熱≥38.5℃；⑥ 腸梗阻或明顯的腹脹；⑦ 血WBC≥15 000/mm3或<2 000/mm3；⑧ 血清乳酸>2.2 mmol/L。

2 CDI的流行病學研究

艱難梭狀桿菌可存在正常人的消化道，屬于條件致病菌。不同地區(qū)CDI發(fā)生率不同。美國每年發(fā)生艱難梭狀桿菌感染約250 000人。2014年Lopardo等[7]對阿根廷和墨西哥共4家醫(yī)院年齡≥40歲且抗生素使用≥48 h的患者進行艱難梭狀桿菌感染率統(tǒng)計，結(jié)果每1 000例住院患者中CDI發(fā)生率為3.1%；住院患者中，阿根廷腹瀉患者達12%，其中60%因CDI所致，明顯高于墨西哥的4%和41%。歐洲大規(guī)模研究顯示，不同醫(yī)院住院患者CDI發(fā)生率為4.1‰(0.0‰～36.3‰)[8]。2014年西班牙和捷克的研究顯示，住院患者的CDI發(fā)生率為0.1‰[3]。我國艱難梭狀桿菌分離率達66.7%，臨床報告CDI的患病率較歐美國家低[9]。隨著臨床醫(yī)師對CDI認識的增加，近年CDI的死亡率較往年有所下降。2009～2011年美國城市CDI者整體群組及重癥CDI群組30 d死亡率均較2006～2008年有所降低，分別為17.1%比13.1%，31.3%比23.3%[10]。

3 CDI的危險因素

1935年在大便標本中發(fā)現(xiàn)了艱難梭狀桿菌，而第1例確診的CDI患者是服用頭孢菌素后最終死于偽膜性腸炎患者。2000年國內(nèi)學者報告抗生素使用是CDI最主要的危險因素[11]。長期住院、高齡患者、炎癥性腸病患者、免疫功能低下者及糖尿病患者等是高危人群[12]。近年的研究表明，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)可能是CDI發(fā)生和復發(fā)的新危險因素。2012年國外一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PPI是CDI發(fā)生的危險因素，CDI復發(fā)與PPI密切相關[13]。初發(fā)CDI患者治愈后出現(xiàn)復發(fā)的可能性為10.1%，亦與再次應用抗生素、衛(wèi)生保健治療、抑酸劑的使用、60 d內(nèi)住院次數(shù)≥2和年齡等因素相關[2]。Abou等[14]對CDI復發(fā)、復雜性CDI及死亡的危險因素進行分析，結(jié)果顯示高齡、抗生素及PPI使用均與復發(fā)CDI密切相關，且高齡、腎功能不全、WBC升高及存在合并癥時更易出現(xiàn)復雜CDI，同時高齡、腎功能不全、WBC升高及存在合并癥、低蛋白血癥、菌株027感染的患者30 d死亡率更高。抗生素和PPI同時使用時，初發(fā)和復發(fā)CDI的風險均較單獨使用高。一項基于細胞基因水平的最新研究表明，PPI可能降低維持結(jié)腸細胞完整性的基因包括細胞連接蛋白、膽汁酸的代謝及毒素敏感基因，PPI可能降低這些基因的表達，從而可致結(jié)腸細胞損傷而誘發(fā)CDI[15]。CDI的危險因素較多，抗生素應用和免疫功能低下是CDI發(fā)生的主要因素，PPI在CDI發(fā)生發(fā)展中的作用也越來越受到臨床的重視。

4 CDI的治療

如果患者存在難辨梭狀桿菌感染的可能性大，不論實驗室結(jié)果如何，都應該進行針對難辨梭狀桿菌感染的經(jīng)驗性治療，并盡可能停止任何妨礙抗菌作用的藥物應用[6]。多數(shù)研究顯示，PPI是CDI的危險因素[13，15]，且需根據(jù)其他消化系統(tǒng)疾病調(diào)整治療，但出現(xiàn)CDI時，PPI使用療程、劑量及是否停用尚缺乏大樣本研究結(jié)果證實。臨床醫(yī)師大多認可的乳酸菌及雙歧桿菌經(jīng)多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究后發(fā)現(xiàn)，它們并不能預防艱難梭狀桿菌相關性腹瀉的發(fā)生[16]。

4.1 抗菌藥物治療 抗菌藥物治療是首選方案，其中甲硝唑和萬古霉素是臨床常用的CDI治療藥物，也是美國感染病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)推薦使用的抗CDI藥物。甲硝唑是唑類的抗生素，以抗厭氧菌為主。萬古霉素是糖肽類大分子抗生素，通過抑制細胞壁中磷脂和多肽的生成來干擾細胞壁的合成。2013年IDSA制訂了CDI診治指南，指南指出甲硝唑用于治療輕度CDI患者，而萬古霉素則用于甲硝唑無效、嚴重或復發(fā)2次的CDI患者治療[6]。具體如下：輕度至中度CDI患者應該給予甲硝唑500 mg/次，3次/d，口服，療程共10 d。若甲硝唑治療5～7 d后無效，應及時考慮更換為標準劑量萬古霉素治療。甲硝唑不能忍受或過敏以及孕期或哺乳期婦女，并且為輕至中度CDI患者，應當使用標準劑量的萬古霉素治療。嚴重CDI患者應給予萬古霉素125 mg/次，4次/d，共10 d。對于口服抗菌藥物不能到達結(jié)腸的患者，如接受回腸造口術(shù)或結(jié)腸改道術(shù)者，應給予萬古霉素灌腸治療，直至患者情況改善。對于無明顯腹脹的嚴重和復雜性CDI患者，口服萬古霉素(125 mg/次，4次/d)聯(lián)合靜脈甲硝唑(500 mg/次，3次/d)治療。對于伴有腸梗阻或中毒性結(jié)腸和(或)明顯腹脹的復雜CDI患者，則給予萬古霉素口服(500 mg/次，4次/d)、萬古霉素灌腸(每次500 mg/500 ml，4次/d)聯(lián)合靜脈甲硝唑(500 mg/次，3次/d)治療。首次CDI復發(fā)時，可給予初次感染時同樣的治療，如果感染程度嚴重，應給予萬古霉素治療。第2次復發(fā)時，應給予萬古霉素沖擊治療。2011年美國食品和藥物管理局批準上市了新型抗CDI藥物，即非達霉素。它是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其作用機理新穎，主要是通過抑制細菌的RNA聚合酶而產(chǎn)生迅速的抗CDI作用。該藥有低血漿濃度、高糞便濃度以及抗菌譜窄等特性。2014年一項薈萃分析表明，非達霉素對CDI的治愈率與萬古霉素相似，但復發(fā)率明顯低于萬古霉素。雖然沒有對非達霉素與甲硝唑兩種藥物治療CDI的效果進行直接比較，但通過與萬古霉素進行間接比較，顯示非達霉素治療效果明顯優(yōu)于甲硝唑，復發(fā)率低于甲硝唑[17]。2013年IDSA發(fā)表的CDI診治指南并未提及非達霉素的治療[6]，可能因為其單價昂貴，增加患者經(jīng)濟負擔。但是從首次復發(fā)的CDI患者的長遠生活質(zhì)量且可以降低復發(fā)率來看，使用非達霉素的經(jīng)濟效益明顯高于萬古霉素[18]。

4.2 糞便替代療法 糞便替代療法亦稱糞便移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)，指將健康人糞便中的功能菌群移植至腸道受感染的患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，抑制患者體內(nèi)有害細菌滋生的治療措施，以此治療腸道和腸道外疾病。Gough等[19]對采用FMT治療復發(fā)CDI患者，其治愈率高達92%。2014年的一項多中心回顧性研究中，采用FMT治療80例免疫功能低下的復發(fā)、難治和嚴重CDI感染患者，隨訪3～46個月，結(jié)果顯示CDI治愈率為89%[20]。上述兩項研究均無因為FMT導致的死亡病例及繼發(fā)感染報告，不良反應發(fā)生率低，約為15%，僅為輕微腹部不適或者自限性腹瀉。2013年一項關于FMT治療CDI的Meta分析結(jié)果顯示，273例患者中約93%取得臨床緩解，且無不良反應[21]。FMT治愈率高，不良反應少且程度輕，是治療CDI感染的新型療法。2013年美國制定的關于CDI的診斷、治療和預防指南中明確指出，如果給予萬古霉素沖擊治療后出現(xiàn)第3次復發(fā)，應考慮FMT療法[6]。但至今國內(nèi)對FMT的研究較少，可能與大多數(shù)患者難以接受FMT，且可能存在傳播其他一些疾病的風險有關。

4.3 激素治療 激素治療可能對CDI有效。2014年Wojciechowski等[22]開展了一項回顧性隊列研究，觀察了接受抗感染治療的慢性阻塞性肺疾病急性加重期和社區(qū)獲得性肺炎住院患者共532例，結(jié)果表明激素治療可降低該類患者的CDI發(fā)生率。但對于激素使用劑量、使用持續(xù)時間、作用機制等，該項研究并未闡明，尚需大樣本的深入研究。而對于重癥感染、膿毒癥的患者，激素對CDI的影響亦尚無明確的研究結(jié)論。

綜上所述，CDI是條件致病菌，感染嚴重程度逐年加重，多易發(fā)生于免疫力低下及使用抗生素患者，PPI使用者是新發(fā)現(xiàn)的CDI易感人群。除使用傳統(tǒng)萬古霉素及甲硝唑治療外，目前可選擇非達霉素治療，其具有很好的抗菌療效且復發(fā)率最低。FMT則是一種新型的治療方法，有待進一步推廣應用。

[1] Hall IC,O′Toole E.Intestinal flora in new-born infants with a description of a new pathogenic anaerobe,bacillus difficilis[J].Am J Dis Child,1935,49(2):390-402.

[2] Zilberberg MD,Reske K,Olsen M,et al.Risk factors for recurrent Clostridium difficile infection (CDI) hospitalization among hospitalized patients with an initial CDI episode:a retrospective cohort study[J].BMC Infect Dis,2014,14:306-313.

[3] Balihar K,Kozak F,Kozeluhova J,et al.Clostridium difficile infection in hospitalized patients at a Czech tertiary center:analysis of epidemiology,clinical features,and risk factors of fulminant course[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2014,26(8):880-887.

[4] Goudarzi M,Seyedjavadi SS,Goudarzi H,et al.Clostridium difficile Infection:Epidemiology,Pathogenesis,Risk Factors,and Therapeutic Options[J].Scientifica (Cairo),2014,2014:916 826.

[5] Barbut F,Jones G,Eckert C.Epidemiology and control of Clostridium difficile infections in healthcare settings:an update[J].Curr Opin Infect Dis,2011,24(4):370-376.

[6] Surawicz CM,Brandt LJ,Binion DG,et al.Guidelines for diagnosis,treatment,and prevention of Clostridium difficile infections[J].Am J Gastroenterol,2013,108(4):478-498;quiz 499.

[7] Lopardo G,Morfin-Otero R,Moran-Vazquez II,et al.Epidemiology of Clostridium difficile:a hospital-based descriptive study in Argentina and Mexico[J].Braz J Infect Dis,2015,19(1):8-14.

[8] Bauer MP,Notermans DW,van Benthem BH,et al.Clostridium difficile infection in Europe:a hospital-based survey[J].Lancet,2011,377(9759):63-73.

[9] Huang H,Wu S,Wang M,et al.Molecular and clinical characteristics of Clostridium difficile infection in a University Hospital in Shanghai,China[J].Clin Infect Dis,2008,47(12):1 606-1 608.

[10]Feuerstadt P,Das R,Brandt LJ.The evolution of urban C.difficile infection(CDI):CDI in 2009-2011 is less severe and has better outcomes than CDI in 2006-2008[J].Am J Gastroenterol,2014,109(8):1 265-1 276.

[11]陳冬梅,陳求剛,陳菊香.艱難梭菌性腸炎21例[J].廣東醫(yī)學,2000,21(6):519.

[12]Lo Vecchio A,Zacur GM.Clostridium difficile infection:an update on epidemiology,risk factors,and therapeutic options[J].Curr Opin Gastroenterol,2012,28(1):1-9.

[13]Kwok CS,Arthur AK,Anibueze CI,et al.Risk of Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics:meta-analysis[J].Am J Gastroenterol,2012,107(7):1 011-1 019.

[14]Abou Chakra CN,Pepin J,Sirard S,et al.Risk factors for recurrence,complications and mortality in Clostridium difficile infection:a systematic review[J].PLoS One,2014,9(6):e98 400.

[15]Hegarty JP,Sangster W,Harris LR,et al.Proton pump inhibitors induce changes in colonocyte gene expression that may affect Clostridium difficile infection[J].Surgery,2014,156(4):972-978.

[16]Allen SJ,Wareham K,Wang D,et al.Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients(PLACIDE):a randomised,double-blind,placebo-controlled,multicentre trial[J].Lancet,2013,382(990):1 249-1 257.

[17]Cornely OA,Nathwani D,Ivanescu C,et al.Clinical efficacy of fidaxomicin compared with vancomycin and metronidazole in Clostridium difficile infections:a meta-analysis and indirect treatment comparison[J].J Antimicrob Chemother,2014,69(11):2 892-2 900.

[18]Nathwani D,Cornely OA,Van Engen AK,et al.Cost-effectiveness analysis of fidaxomicin versus vancomycin in Clostridium difficile infection[J].J Antimicrob Chemother,2014,69(11):2 901-2 912.

[19]Gough E,Shaikh H,Manges AR.Systematic review of intestinal microbiota transplantation(fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile infection[J].Clin Infect Dis,2011,53(10):994-1 002.

[20]Kelly CR,Ihunnah C,Fischer M,et al.Fecal microbiota transplant for treatment of Clostridium difficile infection in immunocompromised patients[J].Am J Gastroenterol,2014,109(7):1 065-1 071.

[21]Kassam Z,Lee CH,Yuan Y,et al.Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection:systematic review and meta-analysis[J].Am J Gastroenterol,2013,108(4):500-508.

[22]Wojciechowski AL,Parameswaran GI,Mattappallil A,et al.Corticosteroid use is associated with a reduced incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea:a retrospective cohort study[J].Anaerobe,2014,30:27-29.

蔣玲玉(1989～)，女，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：呼吸及危重癥疾病的救治。

熊濱(1955～)，男，本科，主任醫(yī)師，研究方向：急危重癥的臨床救治，E-mail：icuxiong@sina.com。

R 378.8

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0253-4304(2016)02-0240-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.27

2015-08-26

2015-11-19)