羅彩云，丁家望，鄭霞霞，周天

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443002)

NLRP3炎性小體、膽固醇結(jié)晶與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

羅彩云，丁家望，鄭霞霞，周天

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 宜昌 443002)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)與血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥、自身免疫等多種因素有關(guān)，是以血管壁炎癥反應(yīng)為基礎(chǔ)的慢性病理過程。近來研究表明，炎性小體(Inflammasome)是炎癥反應(yīng)的核心。炎性小體作為固有免疫的一種模式識別受體，通過激活半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶1(Caspase1)，介導(dǎo)炎性因子的分泌，參與各種炎癥性疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。膽固醇結(jié)晶被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化病變的標(biāo)志，作為內(nèi)源性物質(zhì)之一能激活NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。為了給研究動(dòng)脈粥樣硬化抗炎癥治療提供新思路、新靶點(diǎn)，我們現(xiàn)將炎性小體活化及調(diào)控與膽固醇結(jié)晶、動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系研究進(jìn)展做一綜述。

NLRP3炎性小體；膽固醇結(jié)晶；動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是一種慢性炎癥性疾病，固有免疫和適應(yīng)性免疫均參與動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥病理過程。炎性小體(Inflammasome)作為固有免疫的重要組成成分，能被多種病原相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式激活，活化半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶1(Cysteine aspartate-specific protease 1，Caspase1)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[1]，從而參與痛風(fēng)、Ⅱ型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等多種疾病的發(fā)展過程。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病變具有脂質(zhì)異常沉積、炎性細(xì)胞聚集、巨噬細(xì)胞游移、平滑肌增生等特點(diǎn)。近期研究表明，膽固醇結(jié)晶作為內(nèi)源性分子能夠激活炎性小體，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[2]。動(dòng)脈粥樣硬化疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康，本文將從炎性小體、膽固醇結(jié)晶與動(dòng)脈粥樣硬化三者的關(guān)系出發(fā)，為研究動(dòng)脈粥樣硬化抗炎癥治療提供新靶點(diǎn)。

1 NLRP3炎性小體概述

NLR(Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)家族中NLRP3是最受關(guān)注的炎性小體，它是由NOD樣受體蛋白3(Nod-likereceptor protein，NLRP3)、凋亡相關(guān)微粒蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein，ASC)和Caspase1組成的復(fù)合體。NLRP3是炎性小體的核心，由中心核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域、C端亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域、N端熱蛋白結(jié)構(gòu)域三部分構(gòu)成。NLRP3在被多種刺激因素激活后形成巨大的蛋白復(fù)合體即炎性小體，活化Caspase1(即IL-1β轉(zhuǎn)化酶)，進(jìn)而促進(jìn)炎癥因子IL-1β和IL-18剪切成熟和分泌，發(fā)揮炎癥效應(yīng)[3]。NLRP3炎性小體功能的發(fā)揮受到其自身結(jié)構(gòu)的影響。近來研究發(fā)現(xiàn)，Caspase募集結(jié)構(gòu)域蛋白8(Caspase recruitment domain-containing protein 8，CARD8)與Caspase1相互作用而對NLRP3炎性小體起負(fù)調(diào)控作用[4]。炎性小體的活性也與翻譯后修飾調(diào)控的水平相關(guān)，去泛素化酶BRCC3能促進(jìn)NLRP3的C端亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域去泛素化而活化炎性小體[5]；而NLRP3磷酸化則會(huì)抑制ASC形成。

2 NLRP3炎性小體激活機(jī)制

炎性小體在多種固有免疫細(xì)胞及組織中表達(dá)。研究表明，NLRP3炎性小體在靜息細(xì)胞中表達(dá)水平較低，被雙信號激活后而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[6]。啟動(dòng)信號是由TOLL樣受體或細(xì)胞因子受體介導(dǎo)，通過活化核因子NF-κB(Nuclear factor-kappa，NF-κB)途徑上調(diào)NLRP3基因表達(dá)[7]。激活信號來自細(xì)菌或病毒核酸、代謝性刺激物如尿酸鹽結(jié)晶、β-淀粉樣蛋白等多種外源性或內(nèi)源性分子。NLRP3炎性小體能被多種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的物質(zhì)激活，但是，目前尚未證實(shí)這些配體能直接結(jié)合NLRP3炎性小體，其識別物質(zhì)的多樣性提示NLRP3炎性小體與激動(dòng)劑并不直接相互作用。目前研究認(rèn)為激活NLRP3炎性小體機(jī)制主要包括3種：(1)活性氧(Reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生：線粒體來源的活性氧是調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體活化的關(guān)鍵信號[8]。線粒體產(chǎn)生的硫氧化還原蛋白(Thioredoxin-interacting protein，TXNIP)能夠激活表達(dá)于心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的NLRP3炎性小體[9]。(2)溶酶體降解：膽固醇結(jié)晶經(jīng)吞噬細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)，降低溶酶體膜的穩(wěn)定性，使溶酶體內(nèi)容物組織蛋白酶B進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，促進(jìn)NLRP3炎性小體的活化[2，16]。(3)鉀離子外流：細(xì)胞內(nèi)低鉀濃度促進(jìn)炎性小體的組裝與活化，有研究認(rèn)為，鉀離子外流是NLRP3炎性小體激活的共同通路[10]。

以上激活炎性小體的機(jī)制并不是單獨(dú)發(fā)揮作用，而是通過相互作用或者存在共同通路共同促進(jìn)NLRP3炎性小體的激活。炎性小體的激活和調(diào)節(jié)受多種因素的影響，鈣敏感受體[11]、鳥苷酸結(jié)合蛋白5[12]和雙鏈RNA依賴的蛋白激酶[13](Double-stranded RNA-activated protein kinase，PKR)及miR223[14]等在其中發(fā)揮了重要作用。

3 膽固醇結(jié)晶與NLRP3炎性小體

動(dòng)脈粥樣硬化疾病危險(xiǎn)因素如高膽固醇、高血糖、高甘油三酯等會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞線粒體損傷，使活性氧產(chǎn)生過多、氧化低密度脂蛋白(Oxidized low-density lipoprotein，oxLDL)增加，對動(dòng)脈內(nèi)膜造成功能性損傷，更多的巨噬細(xì)胞通過CD36受體吞噬oxLDL轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[15]。膽固醇結(jié)晶存在于動(dòng)脈粥樣硬化基本病變脂紋、纖維斑塊到復(fù)雜病變的各個(gè)階段，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的病變標(biāo)志。Duewell等[2]利用新的觀察技術(shù)發(fā)現(xiàn)微小的膽固醇結(jié)晶出現(xiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成早期，并與早期階段浸潤的炎癥細(xì)胞同時(shí)出現(xiàn)，能激活NLRP3炎性小體，介導(dǎo)Caspase1活化和成熟IL-1β大量釋放。他們推測，膽固醇結(jié)晶作為內(nèi)源性分子激活NLRP3炎性小體促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。Rajamaki等[16]的研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)NLRP3炎性小體的激活依賴于膽固醇結(jié)晶介導(dǎo)的K+外流和溶酶體降解。膽固醇結(jié)晶與NLRP3炎性小體在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中的相互作用引起了極大的關(guān)注，為探究其中的機(jī)制，許多學(xué)者進(jìn)行了深入的研究。在AS中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在泡沫細(xì)胞積聚的膽固醇結(jié)晶的誘導(dǎo)下通過未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白的積聚來激活炎性小體[17]。除此之外，膽固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白2(Sterol regulatory element binding protein 2，SREBP2)參與膽固醇生物合成及LDL攝取以維持膽固醇體內(nèi)的平衡，但是，當(dāng)SREBP2表達(dá)增強(qiáng)與高血脂協(xié)同作用時(shí)，可激活炎性小體引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[18]。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要環(huán)節(jié)包括內(nèi)皮細(xì)胞的活化及炎性細(xì)胞的募集，內(nèi)皮細(xì)胞的活化是炎性細(xì)胞募集的先決條件，有研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇結(jié)晶是通過補(bǔ)體系統(tǒng)活化內(nèi)皮細(xì)胞[19]，進(jìn)一步促進(jìn)NLRP3炎癥小體的激活和炎癥因子的釋放。因此，膽固醇結(jié)晶在AS早期即發(fā)揮重要作用，也是炎性小體的主要激活物，是否還有其他相關(guān)信號如核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子2 (NF-E2-related factor-2，Nrf2)[20]參與調(diào)控膽固醇結(jié)晶誘導(dǎo)的炎癥小體激活，有待進(jìn)一步深入研究。

4 NLRP3炎性小體與AS

AS是血管性病變，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。早期的炎癥反應(yīng)起保護(hù)作用，炎癥反應(yīng)過度可引起組織損傷、粥樣斑塊不穩(wěn)定、破裂甚至心血管突發(fā)事件。炎性小體作為炎癥反應(yīng)的核心，與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理有著密切的關(guān)聯(lián)。NLRP3炎性小體在AS斑塊中高表達(dá)，并且，巨噬細(xì)胞內(nèi)oxLDL參與NLRP3炎性小體的調(diào)控，提示NLRP3炎性小體可能參與介導(dǎo)AS炎性反應(yīng)過程[2，15]。內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞從血液中攝取的膽固醇，可形成微小膽固醇結(jié)晶，而膽固醇結(jié)晶導(dǎo)致的IL-1β升高完全依賴于NLRP3炎癥小體的激活[2]。NLRP3炎性小體激活后活化Caspase1，促進(jìn)炎癥因子IL-1β、IL-18分泌和釋放。IL-1β水平與動(dòng)脈粥樣硬化疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。IL-1 β促進(jìn)其他細(xì)胞因子和趨化因子的合成和分泌，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化及淋巴細(xì)胞激活、血管平滑肌細(xì)胞遷移和增生，并增加細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用及促進(jìn)細(xì)胞凋亡、胞外膽固醇的堆積。沉積的結(jié)晶進(jìn)一步使巨噬細(xì)胞中溶酶體破裂和活性氧產(chǎn)生，活化NLRP3炎性小體。同時(shí)活化的Caspase1能介導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞等受到病原體感染或內(nèi)源性因素刺激后引起的細(xì)胞焦亡[22]，使巨噬細(xì)胞釋放內(nèi)容物組織金屬蛋白酶，降低斑塊的穩(wěn)定性。上述機(jī)制形成正反饋，使得斑塊面積增加及穩(wěn)定性下降。動(dòng)脈粥樣硬化病變中顯著增強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與NLRP3炎癥小體的相互作用也是斑塊穩(wěn)定性下降的原因。

為探究NLRP3炎性小體在AS中的作用，大量研究人員建立了NLRP3炎性小體與AS相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。高脂飲食的載脂蛋白E基因缺陷(Apolipoprotein E deficient，APOE-/-)的小鼠敲除Caspase1基因可以減弱動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[23]。同樣的，低密度脂蛋白受體缺陷的小鼠與NLRP3-，ASC-或者IL-1a/Iβ基因缺陷的小鼠骨髓進(jìn)行重組，并給予高膽固醇飲食后，觀察到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積明顯減少，IL-18表達(dá)水平降低[2]。這表明NLRP3炎性小體參與動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生發(fā)展。但是隨后Menu等[24]通過對各類(APOE-/-NLRP3-/-、APOE-/-ASC-和APOE-/-Caspas e-/-)基因雙敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，各組間斑塊面積、巨噬細(xì)胞浸潤和斑塊穩(wěn)定性都沒有顯著性差異。目前，造成這兩組實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致的原因尚不清楚，可能與實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞幚硪蛩赜嘘P(guān)。為進(jìn)一步驗(yàn)證NLRP3炎性小體與AS的關(guān)系，Zheng等[25]運(yùn)用慢病毒載體介導(dǎo)的RNA干擾技術(shù)對載脂蛋白E基因缺陷的小鼠進(jìn)行處理，成功沉默NLRP3基因后發(fā)現(xiàn)炎癥因子浸潤和斑塊內(nèi)脂質(zhì)積聚減少、組織金屬蛋白酶表達(dá)降低，結(jié)果證明，抑制NLRP3炎性小體能穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

由此可見，NLRP3炎性小體的活化及相關(guān)炎癥因子的釋放與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸有著密切的聯(lián)系。抑制NLRP3炎性小體能穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，降低因不穩(wěn)定斑塊造成的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，并對動(dòng)脈粥樣硬化疾病起保護(hù)作用。

5 抗炎性小體的治療策略

NLRP3炎性小體是目前研究最廣泛的炎性小體，動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、痛風(fēng)等各種炎癥性疾病和自身免疫性疾病均有炎性小體的參與。以NLRP3炎性小體為靶點(diǎn)的抗炎癥治療是目前減輕疾病發(fā)生發(fā)展的重要治療措施。Toldo等[26]的研究證明急性心梗老鼠模型腹腔內(nèi)注射單克隆IL-1β IgG抗體，較對照組能明顯改善收縮功能障礙、抑制心肌凋亡、限制心室擴(kuò)張，表明抑制IL-1β能改善急性心梗后心肌重塑，抗IL-1β藥物可能成為預(yù)防急性心梗并發(fā)心衰靶向目標(biāo)。目前，抗IL-1β藥物主要有阿那白滯素、康納單抗、利納西普三種，臨床有效性均已得到證實(shí)。但是，Toldo等[26]的研究也證實(shí)抑制IL-1β并不能控制無菌性炎癥反應(yīng)的程度。提示僅僅通過抑制炎癥因子來達(dá)到治療疾病的效果是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。近來發(fā)現(xiàn)，在疾病發(fā)展的早期，以NLRP3炎癥小體自身組分或激活機(jī)制為治療靶點(diǎn)，不僅可以抑制炎癥因子的釋放，還能抑制細(xì)胞的凋亡及減輕組織的損傷。如小分子藥物包括格力本、小白菊內(nèi)酯、P2X7受體(Purinergic 2X7 receptor)拮抗劑AZD9056等[27]。新的研究發(fā)現(xiàn)，MCC950小分子對AIM2、NLRC4及NLRP1炎性小體沒有抑制作用，但卻能特異性抑制NLRP3激活，其作用的發(fā)揮與抑制ASC低聚化、Caspase-1依賴的細(xì)胞程序性死亡及IL-1α分泌有關(guān)[28]。而β-羥基丁酸(β-hydroxybutyrate，BHB)能抑制ATP誘導(dǎo)的Caspase1剪切及IL-1β的活化，抑制ASC低聚化及ASC形成，并且，BHB還可影響細(xì)胞內(nèi)鉀濃度，從而通過這條共同通路抑制激活物激活NLRP3炎性小體[29]。這些NLRP3炎癥小體的小分子抑制劑將為治療動(dòng)脈粥樣硬化等疾病提供廣闊前景。

6 結(jié)語

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性血管炎癥性疾病，涉及低密度脂蛋白的氧化、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、高膽固醇血癥等多種因素，其中血管內(nèi)皮下脂質(zhì)斑塊的形成是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志?，F(xiàn)有研究證實(shí)，膽固醇結(jié)晶、炎性小體及其之間的相互作用與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)，這為動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防及治療提供了新的思路。膽固醇結(jié)晶活化炎性小體主要通過K+外流、活性氧產(chǎn)生、溶酶體破裂及線粒體損傷等激活機(jī)制，但是涉及其具體的分子機(jī)制以及是否存在其他通路還有待于進(jìn)一步證實(shí)，影響炎癥小體的組裝和調(diào)控因素也不是很清楚，小分子抑制劑是否有明顯的臨床療效，這些問題值得深入的探究。

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Roles of NLRP3 inflammasome and cholesterol crystals in the development of atherosclerosis.

LUO Cai-yun,DING Jia-wang,ZHENG Xia-xia,ZHOU Tian.The First College of Clinical Medical Science,China Three Gorges University,Department of Cardiology,the Central People's Hospital of Yichang,Yichang 443002,Hubei,CHINA

Atherosclerosis(AS)is the chronic inflammation of the blood vessel wall,which is associated with a variety of factors such as vascular endothelial dysfunction,inflammation and autoimmune.Recent studies have shown that the inflammasome is the core of the inflammatory response.Inflammasome,one of the innate immune pattern recognition receptors,can activate Cysteine aspartate-specific protease 1(Caspase 1)and promote the release of inflammatory cytokines,then participate in the development of many inflammatory diseases including atherosclerosis.Cholesterol crystals are the sign of atherosclerotic lesions.As one of endogenous substances,they can activate the NOD-like receptor protein 3(NLRP3)inflammasome and promote the development of atherosclerosis.For providing a new target for anti-inflammatory therapy,this article will focus on the roles of inflammasome and cholesterol crystals in the development of atherosclerosis.

NLRP3 inflammasome;Cholesterol crystals;Atherosclerosis

R543.5

A

1003—6350（2016）11—1837—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.037

2015-10-09)

湖北省自然科學(xué)基金（編號：2014CFC1035）

丁家望。E-mail：Dingjiawang@medmail.com.cn