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腺樣囊性癌8例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

連成，任夢薇，任立參，徐文*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 腫瘤血液科，吉林 長春130041)

腺樣囊性癌為一種起源于上皮組織、具有獨(dú)特生物學(xué)行為特點(diǎn)的惡性腫瘤，多于頭頸部涎樣組織發(fā)病，其中以腮腺為主。常生長緩慢，但易沿神經(jīng)擴(kuò)展并順其逐漸轉(zhuǎn)移，早期常出現(xiàn)神經(jīng)受累癥狀，如感覺異常、麻術(shù)、疼痛及面癱等，在腫瘤晚期可發(fā)生轉(zhuǎn)移，肺部較為常見[1]。腫瘤可發(fā)生在所有的年齡階段，中老年較多，無明顯性別差異，患者術(shù)后復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率均較高，預(yù)后相對不佳。本文報(bào)告了我院近幾年收治的8例腺樣囊性癌患者，并對相關(guān)文獻(xiàn)做一簡要回顧，旨在明確其臨床特點(diǎn)及治療方案。

1病例資料

今收集于我院就診的8例腺樣囊性癌患者?；颊吣挲g均位于45-65歲，首發(fā)于鼻腔4例，外耳道1例，乳腺1例，肺1例，舌根1例。6例經(jīng)過手術(shù)治療后，未行放化療。其中2例分別于術(shù)后6年，7年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，給予規(guī)律化療(按頭頸部腫瘤方案)后，隨訪病情穩(wěn)定，進(jìn)展緩慢。1例于術(shù)后給予輔助放療，現(xiàn)隨訪病情基本穩(wěn)定。8例中1例首發(fā)乳腺腺樣囊性癌患者，術(shù)后曾在外院聯(lián)合化療(具體方案不詳)，術(shù)后7年發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，再次給予化療，療效不明顯。病情緩慢進(jìn)展。術(shù)后15年出現(xiàn)頭部皮膚腫塊伴疼痛，臨床咳嗽癥狀明顯。肺CT提示轉(zhuǎn)移病灶明顯增多，給予脂質(zhì)體阿霉素化療1次，咳嗽及頭皮腫塊疼痛癥狀減輕。但拒絕繼續(xù)化療。2月后行頭皮腫塊手術(shù)切除，頭部皮膚腫塊切除術(shù)后病理：腺樣囊腺癌(圖1)，免疫組化(圖2)：CD117部分表達(dá)陽性。因拒絕化療，給予口服伊馬替尼進(jìn)行治療，但因其副作用較重而停止應(yīng)用，現(xiàn)隨訪病情發(fā)展緩慢。

圖1病理：腺樣囊腺癌，HE染色，X400倍圖2免疫組化：CD117部分陽性，X200倍

2討論

腺樣囊性癌一般病程長、進(jìn)展較為遲緩，然而腫瘤浸潤性生長，極易向周圍組織轉(zhuǎn)移。既往認(rèn)為該病的5年生存率可達(dá)到較高水平，但是其10年生存率有明顯下降。2005年WHO的報(bào)告[2]指出了腺樣囊性癌較低的長期生存率，然而Ellington 等人[3]在2012年的一項(xiàng)基于對美國1973年和2003年之間3026例腺樣囊性癌患者研究中發(fā)現(xiàn)，該疾病可能擁有較高長期生存率，該研究中表明疾病5年、10年生存率分別可達(dá)到90%、80%，其中11.57%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。此外，Gomez等人[4]在2008年一項(xiàng)基于59例腺樣囊性癌患者的研究中，得出其5年、10年生存率為87%、65%，其中34%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。生存率數(shù)據(jù)的差異可能與患者入組時(shí)的臨床分期、組織學(xué)分級、是否選擇術(shù)后輔助放/化療及患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件等因素相關(guān)，但不可否認(rèn)的是，目前對于此種疾病，尚缺乏可靠的、能夠明顯改善生存的系統(tǒng)性治療方案。

腺樣囊性癌比較容易向遠(yuǎn)處發(fā)生轉(zhuǎn)移，大致為26%-40%，其中肺臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，是此類病人的主要致死因素之一。Fordice等人[5]于一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)接近21.9%的涎腺腺樣囊性癌病人在經(jīng)過包括手術(shù)、放療、化療等措施干預(yù)后，仍然出現(xiàn)腫瘤的肺轉(zhuǎn)移，而這種特性是該疾病遠(yuǎn)期生存率較低的一個(gè)重要原因。本文所述8例腫瘤患者中，其中3例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，雖然通過化學(xué)藥物等治療后，病人的病情及癥狀均得到了不同程度的緩解，但疾病扔緩慢進(jìn)展。

因其特殊的生物學(xué)行為，手術(shù)切除仍為患者目前首選的治療方法，手術(shù)治療時(shí)除了需完成通常的原發(fā)灶擴(kuò)大切除術(shù)，尚需同時(shí)切除受累神經(jīng)及有可能侵襲的組織，并在術(shù)后輔以相關(guān)的放/化療[6]。術(shù)中應(yīng)盡最大努力徹底地切除腫瘤組織有利于治療腺樣囊腺癌，同時(shí)最大程度上預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。當(dāng)腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等無法通過手術(shù)切除的情況時(shí)，預(yù)后通常較差。

放射治療對腺樣囊性癌的治療具有一定臨床意義，但僅通過放療的手段并不足以達(dá)到治愈或者完全緩解。通常認(rèn)為術(shù)后輔助放療能幫助清除殘留的腺樣囊性癌腫瘤細(xì)胞，可能有助于對腫瘤局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的控制[7]。近來，以碳離子為代表的重離子放射治療也越來越受到矚目，Jensen等人[8]收集了1998-2013年以來應(yīng)用適形調(diào)強(qiáng)放射聯(lián)合C12治療的309例患者，中位隨訪33.9個(gè)月，與對照組相比腫瘤的局部控制及總生存率均有明顯改善。

鑒于腺樣囊性癌呈惰性成長特征，應(yīng)用化學(xué)治療可否使此類患者受益?zhèn)涫軤幾h。常見的應(yīng)用于腺樣囊性癌的化療藥物包括蒽環(huán)類藥物、順鉑、吉西他濱、紫杉醇及氟尿嘧啶等。Dodd等人[9]通過分析114篇相關(guān)報(bào)道指出，化療的反應(yīng)率通常較低，有效持續(xù)時(shí)間也較短。Papaspyrou等人[10]同樣認(rèn)為化療在腺樣囊性癌綜合治療中起到的治療價(jià)值有限并不能使患者很好的受益。

除了傳統(tǒng)的徹底的手術(shù)治療、放療、化療及綜合治療，針對腺樣囊性癌進(jìn)行分子靶向治療的研究也在進(jìn)行，且取得一定成果。Younes等人[11]實(shí)驗(yàn)證實(shí)EGFR和ErbB2的表達(dá)和腺樣囊性癌的預(yù)后差關(guān)系密切，細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)證實(shí)了EGFR可能在腺樣囊性癌轉(zhuǎn)移中有著極大作用。Agulnik等人[12]對19例EGFR和ErbB2表達(dá)陽性晚期腺樣囊性癌患者進(jìn)行拉帕替尼治療，15例患者病情進(jìn)展得到控制，而4例患者出現(xiàn)疾病發(fā)展，提示拉帕替尼可能對控制腺樣囊性癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移具有一定作用。Hitre[13]等人應(yīng)用西妥昔單抗聯(lián)合放/化療治療復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腺樣囊腺癌病人中，有效率超過40%。其他可能與該疾病遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)的因子包括尿激酶受體[14]、酪氨酸激酶受體EphA2和其配體EphrinA1[15]以及表皮調(diào)節(jié)素Epiregulin、平足蛋白[16]。這些因子在腫瘤組織中過度釋放，或許促進(jìn)腫瘤的體外遷移和增強(qiáng)其侵襲能力，但它們的實(shí)踐意義以及對臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值尚有待進(jìn)一步的研究。

大部分腺樣囊性癌腫瘤細(xì)胞CD117表達(dá)陽性同時(shí)伴有C-kit基因過表達(dá)。在Sequeiors-Santiago等人[17]在研究中發(fā)現(xiàn)C-kit基因陽性表達(dá)的腺樣囊性癌病人死亡率較高。而CD117在各種細(xì)胞中均有表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，可以作為酪氨酸激酶選擇性抑制劑作用靶點(diǎn)之一。甲磺酸伊馬替尼作為酪氨酸激酶抑制劑，現(xiàn)已有研究針對其特點(diǎn)用于腺樣囊性癌進(jìn)行靶向治療。甲磺酸伊馬替尼除了能夠抑制同C-kit蛋白等受體相關(guān)酪氨酸激酶，同時(shí)針對腺樣囊性癌中C-kit的過表達(dá)也存在一定療效。但在隨后一系列研究中，得出的結(jié)論不盡相同，Pfeffer等人[18]和Ochel等人[19]的研究同樣沒有顯示出伊馬替尼治療中晚期腺樣囊性癌使患者受益。然而，F(xiàn)aivre等人[20]的一項(xiàng)Ⅱ期多中心臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，對于一部分腺樣囊性癌患者，伊馬替尼可能具有一定的抗癌作用。同樣Alcedo等人[21]也報(bào)道兩例應(yīng)用伊馬替尼治療唾液腺腺樣囊性癌獲得成功病例。故該靶點(diǎn)是否作為一個(gè)有效的目標(biāo)治療腺樣囊性癌仍需要相關(guān)臨床研究證實(shí)。

我們總結(jié)近3年收治的8個(gè)腺樣囊腺癌患者，以頭頸部首發(fā)為多。發(fā)病距今時(shí)間都較長，發(fā)生轉(zhuǎn)移部位以肺部為主。即使肺部轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展也較為緩慢，僅第8例原發(fā)乳腺的患者病史15年，近1年出現(xiàn)咳嗽、胸痛及頭部皮膚腫物。通過脂質(zhì)體阿霉素治療1個(gè)療程，癥狀緩解，但拒絕繼續(xù)化療，很快胸痛等癥狀再次出現(xiàn)，同時(shí)頭部皮膚腫物增大、疼痛。隨后行手術(shù)切除。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，我們給予頭皮復(fù)發(fā)病灶切除后病理行CD117免疫染色，C-kit表達(dá)是部分陽性。由于病人拒絕化療，后給予口服伊馬替尼，前期患者癥狀得到一定程度緩解，但因服藥惡心嘔吐停止進(jìn)一步治療，現(xiàn)疾病目前進(jìn)展緩慢，長期療效仍在評估中。

綜上所述，腺樣囊性癌病情發(fā)展慢，生存期長，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，常規(guī)治療方案為徹底的手術(shù)治療及術(shù)后輔助放射治療，化療和分子靶向治療療效如何仍缺乏證據(jù)，需要進(jìn)一步的相關(guān)臨床研究和試驗(yàn)以進(jìn)一步明確。

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(收稿日期：2015-01-26)

作者簡介：徐文 (1965-)，女，碩士，教授，主任醫(yī)師，吉林大學(xué)第二醫(yī)院，主要從事腫瘤血液相關(guān)的防治研究。

*通訊作者

文章編號：1007-4287(2016)02-0317-03