擴(kuò)張型心肌病患者神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療調(diào)查分析

謝新苗，李靜

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無(wú)錫 214002；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無(wú)錫 214023)

擴(kuò)張型心肌病患者神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療調(diào)查分析

謝新苗1，李靜2

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市第二人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無(wú)錫 214002；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無(wú)錫 214023)

目的 調(diào)查某院擴(kuò)張型心肌病患者神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療的情況。方法選取無(wú)錫市人民醫(yī)院2014年1月至2015年12月收治的擴(kuò)張型心肌病患者，對(duì)患者三類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑(βB)和醛固酮受體拮抗劑(MRA)的使用情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果332例患者中，ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和MRA的使用率分別為85.9%、74.7%、94.7%，三類(lèi)藥物聯(lián)合使用率為56.9%。三類(lèi)藥物均在推薦用量?jī)?nèi)給藥，劑量達(dá)標(biāo)率ACEI/ARB 69.3%、β-受體阻滯劑42.0%、MRA 100.0%。結(jié)論我院三類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑在擴(kuò)張型心肌病患者中使用率較高，但ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的聯(lián)合用藥率及劑量達(dá)標(biāo)率偏低。

擴(kuò)張型心肌病；心力衰竭；神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是一類(lèi)以左室、右室或雙心室擴(kuò)大、心肌收縮功能障礙為特征的心肌病，病因多樣，臨床表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大、心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死。該病的治療旨在阻止基礎(chǔ)病因介導(dǎo)的心肌損害，阻斷造成心力衰竭加重的神經(jīng)體液機(jī)制，即交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過(guò)度激活，控制心律失常和預(yù)防猝死，預(yù)防栓塞，以提高患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存[1]。本研究通過(guò)對(duì)我院擴(kuò)張型心肌病患者三類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，即β-受體阻滯劑(β-blocker，βB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、醛固酮受體拮抗劑(aldosterone receptor antagonist，MRA)[2]的使用情況進(jìn)行調(diào)查分析，旨在為擴(kuò)張型心肌病的規(guī)范化治療提供臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇無(wú)錫市人民醫(yī)院2014年1月至2015年12月收治的擴(kuò)張型心肌病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：以擴(kuò)張型心肌病為第一診斷的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：死亡病例、合并嚴(yán)重肝腎功能不全或其他嚴(yán)重急性疾病者。

1.2 研究方法 制定表格，逐項(xiàng)統(tǒng)計(jì)以下信息：①基本情況：患者性別、年齡、診斷、心功能DCM分期、紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)等；②用藥情況：藥物名稱(chēng)、用藥適應(yīng)證、禁忌證、用藥單次劑量、使用頻率、日劑量、是否停藥、不良反應(yīng)等；③其他：血壓、心率、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、肝腎功能、電解質(zhì)等。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《2007中國(guó)心肌病診斷與治療建議》[3]和《2014中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[1]規(guī)定如下：

1.3.1 適應(yīng)證 ACEI(或ARB)和β受體阻滯劑適用于DCM各個(gè)階段的所有患者。醛固酮受體拮抗劑適用于已經(jīng)使用ACEI(或ARB)和β受體阻滯劑的DCM中期和晚期患者，仍有持續(xù)癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級(jí))，LVEF≤40%者。

1.3.2 禁忌證 藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的禁忌證，如ACEI(或ARB)：雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄，血鉀＞5.5 mmol/L持續(xù)未糾正，肌酐(Cr)＞265.2 μmol/L，伴癥狀性低血壓(收縮壓＜90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa或舒張壓＜60 mmHg)，有嚴(yán)重不良反應(yīng)者(如血管神經(jīng)性水腫、腎功能損害)；β受體阻滯劑：支氣管痙攣性疾病，心動(dòng)過(guò)緩(心率＜60次/min)，Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯(已安裝起搏器者除外)，伴癥狀性低血壓(收縮壓＜90 mmHg或舒張壓＜60 mmHg)；醛固酮受體拮抗劑：Cr＞221.0 μmol/L，血鉀＞5.0 mmol/L持續(xù)未糾正者。

1.3.3 目標(biāo)劑量和最大耐受量 ①ACEI(或ARB)：目標(biāo)劑量為指南推薦劑量，如培哚普利4～8mg/d、纈沙坦160～320 mg/d；最大耐受量為未達(dá)到目標(biāo)劑量，血壓最低達(dá)到90/60 mmHg者。②β-受體阻滯劑：目標(biāo)劑量為指南推薦劑量，如琥珀酸美托洛爾142.5～190 mg/d，酒石酸美托洛爾100～150 mg/d，或者清晨靜息心率達(dá)55～60次/min的劑量；最大耐受劑量為未達(dá)到目標(biāo)劑量，血壓最低達(dá)到90/60 mmHg者。③醛固酮受體拮抗劑：指南推薦的劑量為螺內(nèi)酯20 mg/d，因該藥尚用于心衰患者的利尿治療(最大劑量120mg/d)，故螺內(nèi)酯的目標(biāo)劑量規(guī)定為20～120 mg/d。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 研究共納入擴(kuò)張型心肌病患者332例，男性249例，女性83例，年齡14～92歲，平均(62.4±13.0)歲，其中年齡≥65歲共178例。入選患者心功能NYHAⅠ級(jí)6例、Ⅱ級(jí)26例、Ⅲ級(jí)159例、Ⅳ級(jí)141例，DCM分期早期6例，中期167例，晚期159例。

2.2 三類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑使用率 332例患者中存在ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、MRA禁忌證者分別為14例、5例和14例，β-受體阻滯劑無(wú)存在禁忌證仍繼續(xù)用藥患者，2例使用過(guò)ACEI的患者存在禁忌證(腎功能Cr＞265.0 μmol/L)，住院期間停用，醛固酮受體拮抗劑有13例用藥患者存在禁忌證(腎功能Cr＞221.0 μmol/ L)，僅4例患者停藥。剔除上述禁忌證病例后，ACEI/ ARB、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑推薦用藥例數(shù)分別為319例、328例和304例，而實(shí)際用藥分別為274例、245例和288例。前兩類(lèi)藥物用藥患者均有用藥指征，MRA無(wú)適應(yīng)證用藥16例(DCM早期3例、中期9例、晚期4例)，見(jiàn)表1。

表1 不同DCM分期患者三類(lèi)藥物的使用率(例)

2.3 藥物聯(lián)合使用情況 332例患者中聯(lián)合使用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑患者306例(92.2%)，其中三類(lèi)藥物聯(lián)合使用者189例(56.9%)，兩類(lèi)藥物聯(lián)合使用者117例(35.2%)，僅使用單藥治療者26例(7.8%)，見(jiàn)表2。

表2 不同DCM分期患者三類(lèi)藥物聯(lián)合使用情況(例)

2.4 用法用量及劑量達(dá)標(biāo)情況 剔除2例因腎功能異常停藥患者外，使用ACEI者210例，其中培哚普利202例，貝那普利8例；使用ARB者64例，包括厄貝沙坦32例，纈沙坦21例，氯沙坦4例，替米沙坦3例，奧美沙坦3例及坎地沙坦1例；上述藥品的給藥劑量及給藥頻次均在指南推薦范圍內(nèi)。274例患者達(dá)目標(biāo)劑量148例，最大耐受量42例，總達(dá)標(biāo)率為69.3%。245例使用β-受體阻滯劑患者中123例使用酒石酸美托洛爾，101例使用琥珀酸美托洛爾，2例聯(lián)合使用酒石酸美托洛爾及琥珀酸美托洛爾，其他涉及品種包括比索洛爾14例，卡維地洛4例，尼群洛爾1例，上述藥品用法用量均符合指南推薦。245例用藥患者達(dá)目標(biāo)劑量42例，最大耐受量61例，總達(dá)標(biāo)率為42.0%。301例使用醛固酮受體拮抗劑的患者均選用螺內(nèi)酯，剔除4例因腎功能異常停藥患者，297例患者中4例給藥劑量為60 mg/d，5例為40 mg/d，其余均為20 mg/d。所有患者均達(dá)目標(biāo)劑量(達(dá)標(biāo)率為100.0%)，見(jiàn)表3。

2.5 不良反應(yīng)及藥品停用 274例使用ACEI/ ARB患者，4例患者使用ACEI出現(xiàn)干咳，改用ARB。245例使用β-受體阻滯劑的患者，5例患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，均給予減量使用。11例聯(lián)合使用ACEI/ARB及MRA患者曾出現(xiàn)一過(guò)性血鉀升高(血鉀＞5.5 mmol/L)，均未停用，加強(qiáng)利尿治療后復(fù)查血鉀正常。

表3 代表藥物用法用量及劑量達(dá)標(biāo)率

3 討 論

根據(jù)DCM分期，藥物治療分為3個(gè)階段：在DCM早期，患者僅有心臟結(jié)構(gòu)改變而無(wú)心力衰竭的臨床表現(xiàn)，藥物干預(yù)主要為ACEI或ARB、β-受體阻滯劑，以達(dá)到減少心肌損傷和延緩病變發(fā)展的目的；在DCM中期，患者已出現(xiàn)心力衰竭臨床表現(xiàn)，治療上除應(yīng)用利尿劑控制和消除液體潴留外，對(duì)于無(wú)禁忌證患者應(yīng)盡可能使用ACEI或ARB以及β-受體阻滯劑，在有中、重度心力衰竭的患者可酌情使用醛固酮受體拮抗劑和地高辛；在DCM晚期，患者常伴有頑固性終末期心力衰竭，在使用利尿劑、ACEI或ARB、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛等藥物治療基礎(chǔ)上，需考慮應(yīng)用cAMP正性肌力藥物治療[3]。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院DCM患者ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用率分別為85.9%、74.7%，較指南推薦“所有患者如無(wú)禁忌證均應(yīng)當(dāng)使用兩類(lèi)藥物”存在一定差距。而指南推薦的“DCM中、晚期患者使用了前兩類(lèi)藥物之后仍有持續(xù)癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級(jí))，LVEF≤40%的可考慮使用醛固酮受體拮抗劑”[1]，我院未完全遵循。在醛固酮受體拮抗劑的使用上存在超適應(yīng)證用藥，如DCM早期的患者、DCM中晚期但LVEF正常的患者也使用該藥。分析原因可能為：ACEI/ARB和β-受體阻滯劑均有明顯的降壓作用，兩類(lèi)藥物同時(shí)使用，容易造成患者血壓過(guò)低而不能耐受[4]，而醛固酮受體拮抗劑對(duì)血壓、心率影響小[5]，用藥后患者多可耐受，加用及維持過(guò)程較容易。另有9例患者存在禁忌證(腎功能Cr＞221.0 μmol/L)仍堅(jiān)持使用螺內(nèi)酯，盡管患者腎功能未進(jìn)一步惡化，也未出現(xiàn)持續(xù)的高鉀血癥，但此類(lèi)用法仍應(yīng)嚴(yán)格避免。

參考指南推薦[3]，DCM各階段患者如無(wú)禁忌證均應(yīng)當(dāng)使用ACEI(或ARB)和β-受體阻滯劑，即兩藥的聯(lián)合用藥率應(yīng)達(dá)到100%，而實(shí)際調(diào)查發(fā)現(xiàn)采取兩類(lèi)藥聯(lián)合的患者僅占63.2%，與指南存在較大差距。醛固酮受體拮抗劑的使用原則上應(yīng)在前兩類(lèi)藥已經(jīng)使用而療效不佳之后，但本調(diào)查中，有19.3%和9.6%的患者分別采取醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用ACEI/ARB、或β-受體阻滯劑，原因如前所述，在不能保證前兩類(lèi)藥聯(lián)合應(yīng)用的情況下，合用醛固酮受體拮抗劑可一定程度加強(qiáng)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制治療。

本調(diào)查中涉及的ACEI包括培哚普利、貝那普利，ARB包括厄貝沙坦、纈沙坦、氯沙坦、替米沙坦等，用法用量均符合指南推薦，但ARB類(lèi)藥物的給藥劑量普遍偏低，遠(yuǎn)低于指南推薦的目標(biāo)劑量。而在ACEI/ ARB的選擇上也較為隨意，指南推薦ACEI應(yīng)當(dāng)作為心衰治療的首選用藥，ARB僅作為不能耐受ACEI患者的替代用藥[1]；而本調(diào)查中的274例使用ACEI/ARB的患者中使用ARB者64例，比例高達(dá)23.4%，僅有4例患者因使用ACEI出現(xiàn)干咳而改用ARB，其余60例患者并無(wú)特殊原因而未首選ACEI治療，也值得商榷。β-受體阻滯劑主要涉及酒石酸美托洛爾、琥珀酸美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛等，用法用量均較合理，但1例患者選擇尼群洛爾值得商榷，因目前β-受體阻滯劑治療慢性心衰的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要集中在前述四類(lèi)藥物，也僅推薦這四類(lèi)藥物用于改善心衰預(yù)后[6-7]。301例使用醛固酮受體拮抗劑的患者均選擇螺內(nèi)酯，用法用量均較合理。

三類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的劑量達(dá)標(biāo)率存在較大差異，醛固酮受體拮抗劑達(dá)標(biāo)率100.0%最高，其次為ACEI/ARB 69.3%(目標(biāo)劑量54.0%、最大耐受量15.3%)，β-受體阻滯劑達(dá)標(biāo)率最低42.0%(目標(biāo)劑量17.1%、最大耐受量24.9%)。其中，ACEI/ARB和β-受體阻滯劑達(dá)標(biāo)率普遍較低，分析原因仍與血壓、心率影響有關(guān)：①ACEI/ARB降壓作用顯著，稍微增加劑量即可能使患者血壓明顯下降而無(wú)法維持用藥，易受患者血壓限制無(wú)法加至目標(biāo)劑量；②β-受體阻滯劑除對(duì)血壓有影響外，還具有顯著的降心率作用，因此β-受體阻滯劑的加量比ACEI/ARB更難，也導(dǎo)致這類(lèi)藥物的劑量達(dá)標(biāo)率低于前者，且更多患者達(dá)到最大耐受量也說(shuō)明了這一問(wèn)題；③調(diào)查中老年患者比例高，該人群更易發(fā)生體位性低血壓，導(dǎo)致腦供血不足[8]，醫(yī)生為避免發(fā)生此類(lèi)問(wèn)題更愿意將患者血壓維持在稍高水平(如100/70 mmHg)，也使ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的劑量達(dá)標(biāo)率偏低。

我院三類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑在擴(kuò)張型心肌病患者中使用率較高，但ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的聯(lián)合用藥率及劑量達(dá)標(biāo)率偏低。

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Analysis on usage of neuroendocrine inhibitors in patients with dilated cardiomyopathy.

XIE Xin-miao1,LI Jing2. 1.Department of Pharmacy,Wuxi No.2 People's Hospital,Nanjing Medical University,Wuxi 214002,Jiangsu,CHINA;2. Department of Pharmacy,Wuxi People's Hospital,Nanjing Medical University,Wuxi 214023,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo investigate the usage of neuroendocrine inhibitors in patients with dilated cardiomyopathy.MethodsThe usage of three types of neuroendocrine inhibitors,including angiotensin converting enzyme inhibitor(ACEI)or angiotensinⅡreceptor blocker(ARB),β-blocker and aldosterone receptor antagonist(MRA),in 332 cases of patients with dilated cardiomyopathy,who admitted to our hospital from January 2014 to December 2015,were retrospectively analyzed.ResultsIn 332 cases,the usage rates of ACEI/ARB,β-blocker and MRA were respectively 85.9%,74.7%and 94.4%.56.9%of patients accepted the combination therapy of three types of neuroendocrine inhibitors.The rates of reaching standard dose of ACEI/ARB,β-blocker and MRA were respectively 69.3%,42.0%and 100.0%.ConclusionThe usage rates of three types of neuroendocrine inhibitors in dilated cardiomyopathy patients are high,but the combination use and the rates of reaching standard dose ofACEI/ARB and β-blockers are somewhat low.

Dilated cardiomyopathy;Heart failure;Neuroendocrine inhibitors

R542.2

D

1003—6350（2016）18—3065—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.051

2016-03-16)

李靜。E-mail：wx_xm@sina.com