陳成偉

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·社評(píng)與爭(zhēng)鳴·

從真實(shí)數(shù)據(jù)中汲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)才能推動(dòng)干細(xì)胞在肝病領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化應(yīng)用

陳成偉

在今年4月16—18日的歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)年會(huì)上，英國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIHR)伯明翰肝臟生物醫(yī)學(xué)研究所等單位報(bào)道了一項(xiàng)II期、多中心、開放的肝硬化患者重復(fù)回輸粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)誘導(dǎo)自體CD133+骨髓干細(xì)胞的隨機(jī)對(duì)照研究的陰性結(jié)果[1]。81例MELD評(píng)分為11.5～15.5的患者分別予傳統(tǒng)治療、G-CSF 15 mcg·kg-1· d-1共5 d和G-CSF 15 mcg·kg-1· d-1共5d后采集患者自體白細(xì)胞，分離純化CD133+細(xì)胞，并于第30天和第60天靜脈回輸冷凍CD133+細(xì)胞(0.2 × 106cells/kg)。結(jié)果顯示，3組經(jīng)干預(yù)后MELD評(píng)分、膽紅素、白蛋白、INR和肌酐水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第90天Fibroscan值和慢性肝病問(wèn)卷調(diào)查表差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1組2例、2組3例和3組7例在這90 d的干預(yù)期中分別發(fā)生嚴(yán)重不良事件。作者認(rèn)為這項(xiàng)較大樣本、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，G-CSF和純化的造血干細(xì)胞對(duì)肝功能或肝纖維化改善均無(wú)作用。

國(guó)內(nèi)高志良教授2011年曾在Hepatology報(bào)道了自體骨髓干細(xì)胞治療肝功能衰竭的研究[2]，我們?cè)?013年 ESAL年會(huì)上也曾報(bào)道了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞劑量遞增靜脈輸注治療失代償期肝硬化的安全性研究[3]，這兩項(xiàng)研究似有近期療效，但遠(yuǎn)期療效均不明確。盡管干細(xì)胞在一些病例表現(xiàn)出神奇的效果，也展示了很好的前景，但尚有很多問(wèn)題亟待解決。

當(dāng)前在干細(xì)胞治療失代償性肝硬化和肝功能衰竭的臨床試驗(yàn)中，有不同結(jié)果的報(bào)道，這是正常現(xiàn)象，只有從這些真實(shí)的數(shù)據(jù)汲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，才能推動(dòng)干細(xì)胞在肝病領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。首先，不同組織來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞肝向分化會(huì)有差異，我們探索治療急性肝功能衰竭療效的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)初步表明，脂肪組織來(lái)源的hADSCs比臍帶來(lái)源的hUC-MSCs具有更強(qiáng)的肝向分化能力和更好的療效[4]。其次，G-CSF誘導(dǎo)后細(xì)胞的功能和表型尚不清楚，因此，尋找肝向分化過(guò)程中關(guān)鍵因子進(jìn)行干預(yù)也很重要。此外，干細(xì)胞導(dǎo)入體內(nèi)的途徑(體靜脈、肝動(dòng)脈、門靜脈或肝內(nèi)直接注入)可能也很重要。

更重要的是干細(xì)胞和藥物不同，它是活體，不象小分子產(chǎn)品可經(jīng)過(guò)化學(xué)合成并可嚴(yán)格控制每一批產(chǎn)品的化學(xué)特性。細(xì)胞培養(yǎng)條件及來(lái)源差異，都會(huì)造成細(xì)胞千變?nèi)f化的狀態(tài)，更何況干細(xì)胞會(huì)從具有不同分子生物學(xué)特性的不同年齡、性別及種族捐獻(xiàn)者獲取。另一方面，當(dāng)細(xì)胞DNA基本一致時(shí)，其功能可能差異很大。

當(dāng)前，生物科技界最熱門的當(dāng)屬干細(xì)胞領(lǐng)域，但科學(xué)家們不斷提醒，目前大部分研究都處于基礎(chǔ)階段，距離臨床還有很大距離。過(guò)去的大半個(gè)世紀(jì)中，處方藥需要先建立安全性和有效性的證明才能被監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)有非常嚴(yán)格的要求。目前許多療效未經(jīng)證實(shí)的醫(yī)藥產(chǎn)品，在設(shè)法尋求上市許可。對(duì)于干細(xì)胞也有兩種不同意見，一種認(rèn)為允許干細(xì)胞先作為治療手段進(jìn)入市場(chǎng)銷售，然后再評(píng)價(jià)其有效性；另一種意見則認(rèn)為，放松監(jiān)管是個(gè)非常糟糕的意見，實(shí)際上是讓患者成為一些可疑治療方法的研究對(duì)象，卻還要為此向商業(yè)公司支付高昂費(fèi)用，同時(shí)也削弱了嚴(yán)格評(píng)估治療有效性的動(dòng)力。

干細(xì)胞治療發(fā)展成為標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用技術(shù)，在技術(shù)方面要解決三大問(wèn)題：第一是細(xì)胞制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，第二是要有符合細(xì)胞生長(zhǎng)要求的培養(yǎng)條件，第三是細(xì)胞的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件。如何保證細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后與預(yù)期效果一樣，這些檢測(cè)與評(píng)價(jià)是不容易的。此外，干細(xì)胞及其衍生物可能作用于多個(gè)靶器官與組織，同時(shí)具有不同的效應(yīng)，因此，對(duì)每一個(gè)需要申報(bào)的產(chǎn)品，安全性和有效性的證據(jù)是關(guān)鍵。

截至2016年2月， 全球登記在案的干細(xì)胞臨床研究共4 366項(xiàng)。我國(guó)將干細(xì)胞與組織工程列入“十

三五”國(guó)家重大專項(xiàng)，說(shuō)明中國(guó)很重視干細(xì)胞治療的發(fā)展。吳祖澤院士最近呼吁，在產(chǎn)業(yè)化的審批方面，我國(guó)可借鑒發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)的國(guó)情分成細(xì)胞治療藥品和自體細(xì)胞治療技術(shù)，從而進(jìn)一步疏理審批程序?！吧镏委熂仁且豁?xiàng)科學(xué)研究，也是國(guó)民經(jīng)濟(jì)的重要產(chǎn)業(yè)，我們要提倡創(chuàng)新，加強(qiáng)監(jiān)管，規(guī)范申報(bào)，疏而不亂?！?/p>

在生物治療領(lǐng)域，國(guó)家將出臺(tái)有利于我們努力自主創(chuàng)新、加快轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)進(jìn)程、縮短與國(guó)外差距的政策和措施。我們一定不能重蹈“一放就亂，一抓就死”的覆轍，我們需要的不是更低的標(biāo)準(zhǔn)，而是更好的商業(yè)模式，能讓創(chuàng)新性的醫(yī)療技術(shù)走向市場(chǎng)。每個(gè)研究者要以社會(huì)責(zé)任為已任，把干細(xì)胞為人類健康服務(wù)作為首要追求目標(biāo)。

[1]Newsome PN,King R,Fox A,et al. A multicentre, phase II, open-label, randomised controlled trial of repeated autologous infusions of granulocyte colony stimulating factor mobilised CD133+ bone marrow stem cells in patients with cirrhosis. J Hepatology,2016,64:s133-s211.

[2]Peng L,Xie DY,Lin BL,et al. Autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in liver failure patients caused by hepatitis B: short-term and long-term outcomes.Hepatology,2011,54: 820-828.

[3]Fu QC, Jiang S, Wang XJ, et al. Escalation study of umbilical cord mesenchymal stem cells intravenously transfusion in patients with decompensated cirrhosis. J Hepatology,2013,58:s35.

(本文編輯：錢燕)

2016-04-05)

200025上海南京軍區(qū)臨床肝病研究中心