冒韻東

子宮內膜異位癥合并不孕癥
——手術還是助孕？

冒韻東

子宮內膜異位癥（EMs）是婦科常見病，發(fā)病機制復雜，治療困難，至少25%～35%的女性不孕癥與EMs有關。EMs合并不孕的治療一般不主張期待療法，歐美及中國的最新EMs指南和共識也不建議采用藥物治療EMs以提高自然妊娠率，目前的主要治療方式為手術治療和助孕治療，而采用何種方式及確切的實施時間等策略問題卻存在爭議。本文就微、輕度EMs合并不孕的手術及助孕治療，中、重度EMs合并不孕的手術適應證及腹腔鏡手術時機，手術治療及對卵巢功能的影響，術后處理及術后妊娠率的評估，復發(fā)性EMs合并不孕的處理，疑似EMs合并不孕的處理，EMs合并不孕患者助孕前的藥物預處理等問題進行探討，并提出針對EMs合并不孕的處理建議。

子宮內膜異位癥；不育，女（雌）性；治療；生殖技術，輔助；腹腔鏡

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：256-260）

子宮內膜異位癥（簡稱EMs）是婦科常見病，發(fā)病機制復雜，雖為良性疾病，但有惡性行為，易復發(fā)、轉移，治療困難。EMs絕大多數發(fā)生于生育年齡，至少25%～35%的女性不孕癥與EMs有關[1]。EMs合并不孕癥的主要治療目的為增加妊娠機會。

EMs合并不孕的治療可分為期待療法、藥物治療、手術治療和助孕治療。由于即使Ⅰ～Ⅱ期（改良的美國生殖學會EMs評分，r-AFS）EMs期待療法的自然妊娠率也極低，僅為2.8%～4.5%[2-4]，故不主張期待療法。目前為止，研究發(fā)現各期（Ⅰ～Ⅳ期）EMs藥物治療均不能改善其自然妊娠率[5]。歐美及中國的最新EMs指南和共識均不建議采用藥物治療EMs以提高自然妊娠率[6-8]。故目前對于EMs合并不孕癥的主要治療方式為手術治療和助孕治療，而采用何種方式及確切的實施時間等策略問題卻存在爭議。

1 微、輕度（Ⅰ～Ⅱ期）EMs合并不孕

1.1 手術治療英國著名循證醫(yī)學數據庫Cochrane的薈萃分析認為：腹腔鏡手術治療可提高妊娠率[9]。歐洲人類生殖與胚胎學會（ESHRE）及英國皇家婦產科學會（RCOG）在其EMs診治指南（2014）中指出，對Ⅰ/Ⅱ期EMs的不孕患者應行腹腔鏡手術（異位灶切除或消融）包括粘連分解，而不是僅行診斷性腹腔鏡檢查，可提高妊娠率，證據級別為A級[6]。我國2015年發(fā)表的EMs診治指南也指出，對于r-AFS分期Ⅰ～Ⅱ期EMs的不孕患者，手術能增加術后妊娠率[8]。而對于具體的手術方式，ESHRE的EMs診治指南建

議，r-AFS分期Ⅰ～Ⅱ期EMs的不孕患者，可考慮子宮內膜異位病灶CO2激光汽化，而不是單極電凝，因前者累積自然妊娠率更高，證據級別為C級[6]。

1.2 簡單助孕1999年，美國健康研究所（NIH）生殖醫(yī)學網絡對932例EMs合并不孕的患者實施前瞻性隨機對照研究（RCT），比較Ⅰ～Ⅱ期EMs及不明原因性不孕，隨機分組分別采用宮頸授精（IC）、宮腔內人工授精（IUI）、促性腺激素（Gn）促排卵+IC及Gn+ IUI助孕，Gn+IUI組的月妊娠率（9%）明顯高于IUI組（5%），Gn+IC組（4%）及IC組（2%）。而一般不明原因性不孕患者，用氯米芬、來曲唑或后期加用人絕經期促性腺激素（HMG）等+IUI的妊娠率卻可達15%～20%，如行卵泡刺激素（FSH）超排卵，則妊娠率更高。

ESHRE（2014）EMs指南建議：r-AFS分期Ⅰ～Ⅱ期EMs不孕患者，可行IUI及控制性超促排卵（COH），與期待療法相比，妊娠率更高，與單純IUI相比，妊娠率更高，證據級別為C級；r-AFS分期Ⅰ～Ⅱ期EMs不孕患者，可考慮在手術后6個月內行IUI聯合COH，其妊娠率與治療不明原因不孕結果相似，證據級別為C級[6]。我國2015年發(fā)表的EMs診治指南指出EMs合并不孕的COH-IUI指征：輕度或中度EMs；輕度的男性因素不孕（輕度少、弱精子癥等）；子宮頸因素及原因不明性不孕，輸卵管通暢。單周期妊娠率約為15%[8]。

2 中、重度（Ⅲ～Ⅳ期）EMs合并不孕

早在1994年，Donnez等[10]就指出單獨藥物治療對消除子宮內膜異位囊腫和粘連無效。Cochrane（2010）薈萃分析的結果顯示，無論哪個期別的EMs合并不孕，藥物治療均未能增加自然妊娠率[9]。對于EMs合并不孕，多數學者的首選治療方式為手術+促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa），但也存在一些異議。Johnson[11]認為，所有有癥狀的EMs都應盡早治療，而且治療手段應是侵襲性的，并強烈建議保守性切除所有表現出的EMs病灶后予以GnRHa治療。因Ⅲ～Ⅳ期EMs已發(fā)生嚴重的解剖學改變，其基礎妊娠率極低，許多非對照試驗顯示手術可以增加自然妊娠率且腹腔鏡手術優(yōu)于經腹手術（RR=1.87，P= 0.031）[12]。Soong等[13]報道用不同方法治療Ⅲ、Ⅳ期EMs合并不孕患者，包括CO2激光手術腹腔鏡（Ⅰ組，n=88）、電凝+銳性粘連分離性腹腔鏡（Ⅱ組，n=85）及經腹電凝（Ⅲ組，n=92），36個月后3組妊娠率分別為41.2%、33.8%和32.3%（P＜0.05），證實腹腔鏡手術可以有效地治療進展期的EMs。Busacca等[14]的研究中，141例Ⅲ～Ⅳ期EMs患者在保守性腹腔鏡手術后至少隨訪6個月，57例伴不孕者中25例妊娠（43.8%），24個月的累積妊娠率為57.5%，其中51.1%（23/45）的Ⅲ期EMs患者妊娠，16.7%（2/12）的Ⅳ期EMs患者妊娠，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對于Ⅲ～Ⅳ期EMs合并不孕患者，目前尚無術后及期待療法后生育結局的對照研究。兩項高質量的前瞻性研究顯示，Ⅲ～Ⅳ期EMs患者腹腔鏡手術后自然妊娠率分別為57%～69%和52%～68%[15-16]。另一項前瞻性研究顯示中度EMs期待療法的自然妊娠率為33%，重度為0，因此腹腔鏡術后的自然妊娠率明顯高于期待療法[17]。ESHRE（2014）EMs指南建議r-AFS分期Ⅲ～Ⅳ期EMs的不孕患者，可考慮腹腔鏡手術治療，而不采用期待療法，以此提高自然妊娠率，證據級別為B級[6]。

對于手術方式，ESHRE（2014）指出有卵巢子宮內膜異位囊腫的不孕患者，在手術治療時應行囊腫壁完整剝除，而不應僅行引流和囊壁的電凝，以此可提高自然妊娠率，證據級別為A級[6]。我國最新EMs診治指南（2015）也有類似的建議[8]。

為何許多婦科醫(yī)師顧慮子宮內膜異位囊腫的手術？主要原因是擔心手術對卵巢功能的損傷，特別擔心術后卵巢功能減退甚至早衰，也擔心影響助孕結果。同時，缺乏經驗豐富及技術嫻熟、具備對卵巢組織保護理念的醫(yī)師也會明顯影響手術結果。此外，生殖內分泌、不孕癥醫(yī)師與婦科醫(yī)師，特別是內鏡醫(yī)師溝通不足、障礙也使得前者不敢輕易建議患者選擇腹腔鏡手術。

3 手術對卵巢功能的影響

有薈萃分析總結以往文獻結果發(fā)現，有些研究的患者術后行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）時獲卵數及所形成的胚胎數明顯下降，而另一些研究則發(fā)現術后的IVF獲卵數及胚胎數無明顯下降，無論是將手術與非手術的患者進行比較還是將同一患者手術與非手術的卵巢相比均是如此[18]。這一結果既說明術者的手術理念、經驗及方式可能影響助孕結果，也說明在此問題上存在爭議。

無論如何，卵巢手術必定會對卵巢功能產生不利影響，但影響的嚴重程度卻可能與多種因素有關。那么子宮內膜異位囊腫的剝除是否比一般良性卵巢腫瘤的剝除對卵巢的損傷更大呢？有研究發(fā)現，與良性卵巢腫瘤剝除相比，子宮內膜異位囊腫剝除后標本上帶出的5 mm以上卵泡數、術后抗苗勒

管激素（AMH）下降程度差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）[19]。另有研究發(fā)現，無論單側或雙側子宮內膜異位囊腫剝除術后，與術前相比，3個月、1年后的AMH水平均明顯下降，雙側手術者下降更明顯（均P＜0.05），但單側囊腫剝除術后1年的AMH水平較術后3個月略有上升，且約50%的患者，無論單側還是雙側卵巢手術，1年后的AMH均有不同程度的升高，說明術后的卵巢功能雖受傷害，但還有部分恢復的可能[20]。近期，學者們認為子宮內膜異位囊腫剝除對卵巢的損傷可能與術者的經驗及所使用的囊腫剝除、止血方法及各種能源的應用有關，只要積累經驗，采用激光、縫合等技術，仔細操作，注意保護正常卵巢組織及血供，就可以把對卵巢的損傷降到最低。

4 手術適應證及何時進行腹腔鏡手術？

主要針對年輕女性，但＜35歲、37歲還是40歲為年輕女性？尚無定論；不孕時間較短，一般建議＜4年；男方精液指標正常；子宮正常或有可以治療的子宮不孕因素；排卵正常或易治療的排卵障礙；可選的非手術治療方法有限；適宜行腹腔鏡手術的患者；無腹腔鏡手術禁忌證；患者能夠接受6～15個月的間歇試孕期等均為應考慮的適應證[7，9]。因EMs為進展性疾病，分期越晚預后越差，復發(fā)率越高，故應盡早治療。

5 術后處理及術后妊娠率的評估

對于術前用藥，如GnRHa，缺乏結論性的數據證實其能改善妊娠率[21]。ESHRE的EMs指南建議，不應在術后應用激素類藥物輔助治療來提高自然妊娠率，證據級別為A級[6]。卵巢抑制治療的缺點為嘗試妊娠的延遲，費用較高以及相關不良反應。

Adamson等[22]提出EMs生育力指數（EFI）的概念，將患者的病史因素（包括年齡、不孕年限及是否曾經妊娠評分），手術因素（包括雙側輸卵管、輸卵管傘及卵巢的最差狀態(tài)評分）及r-AFS評分（包括病灶評分和總評分）經折算加以綜合評分，預測術后3年內的生育可能，如0～3分的自然妊娠率僅為10%，而9～10分者則可達70%以上。通過EFI評分可以更好地預測患者術后的生育預后，我國最新EMs診治指南也推薦應用EFI評分[8]。

6 復發(fā)性EMs

在行第1次手術后沒有懷孕且EMs復發(fā)的不孕婦女，如果不存在直徑＞4 cm的EMs囊腫，通常的選擇是再次手術或IVF-ET，但如果存在＞4 cm的子宮內膜異位囊腫，則一般首選再次手術。

Pagidas等[23]報道18例Ⅲ～Ⅳ期EMs患者再次行經腹手術后9個月的累積妊娠率為24.4%，而分別經過1個或2個周期IVF治療的23例婦女的妊娠率分別為33.3%和69.6%。Adamson[24]認為，治療方案相對的益處及費用需向患者說明，給出反復手術和多次IVF周期成功率的實際評估。為避免行1個IVF周期后中斷轉行腹腔鏡手術，治療方案應個體化，需考慮患者年齡、不孕的持續(xù)時間、前次妊娠及特殊的臨床情況。只完成1個IVF周期的患者妊娠率可能要低于反復手術治療者[25]，而完成2個周期IVF治療的妊娠率則明顯高于再次手術[23]。

腹腔鏡治療與行1或2個周期的IVF治療相比，優(yōu)點在于其不增加多胎妊娠的危險，以后可繼續(xù)妊娠及緩解疼痛和切除子宮內膜異位囊腫用于病理診斷；主要缺點在于與IVF相比，其費用高（在中國未必如此）、有手術風險及需更長的時間才能懷孕，缺乏技術嫻熟的手術者。而IVF可同時治療多種合并存在的不孕不育問題及可以及時實施，使之在年齡較大患者中更具吸引力[24]。

7 疑似EMs合并不孕，直接行助孕（IUI或IVF）？

直接行IUI或IVF可以避免手術本身的風險又不影響卵巢功能，但EMs本身特別是卵巢子宮內膜異位囊腫否影響卵巢功能和卵子質量？以往研究并無確切結論。

Tummon等[26]采用FSH超促排卵+IUI對Ⅰ～Ⅱ期EMs患者助孕進行RCT研究，妊娠率僅為11.02%，而其同期自然妊娠率僅為2.17%。但對一般不明原因性不孕患者用氯米芬或來曲唑或后期加用HMG等+ IUI助孕，其妊娠率卻可達15%～20%[27]，如行FSH超促排卵則妊娠率更高。

有研究對單側卵巢子宮內膜異位囊腫的患者直接行IVF治療，比較有子宮內膜異位囊腫一側卵巢與無子宮內膜異位囊腫一側卵巢的＞15 mm卵泡數、獲卵數、適用卵數、形成胚胎數及優(yōu)質胚胎數，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；同樣，來自于有子宮內膜異位囊腫一側卵巢的卵子與來自無子宮內膜異位囊腫一側卵巢的卵子比較，其受精率、卵裂率及優(yōu)質胚胎率差異也無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）[28]。因此認為卵巢子宮內膜異位囊腫并不影響卵泡的發(fā)育能力。但該研究卻忽視了一些重要的問

題，例如盆腔腹膜上的子宮內膜異位種植灶通過影響盆腔環(huán)境也會影響卵子質量[29]，因幾乎不存在僅有卵巢子宮內膜異位囊腫而無腹膜子宮內膜異位病灶的患者，故來自無子宮內膜異位囊腫一側卵巢的卵子質量也會受到這些病灶的影響，從而與來自有子宮內膜異位囊腫側卵巢的卵子具有一定的同質性。此外，在該研究有限的29例患者中3例曾行手術處理盆腔子宮內膜異位病灶，8例進入IVF周期前曾用口服避孕藥或孕激素治療EMs，這均明顯增加了該研究的異質性[28]。

Benaglia等[30]的研究發(fā)現，與對照組相比，未經手術的雙側卵巢子宮內膜異位囊腫患者＞10 mm卵泡數、＞15 mm卵泡數、獲卵數、可用卵數及可用胚胎數均明顯降低（均P＜0.05），而臨床妊娠率、著床率及分娩率差異卻無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。該研究的主要問題是并未提及這些卵巢子宮內膜異位囊腫患者是否在行IVF前應用了治療EMs的藥物，如GnRHa。

子宮內膜異位囊腫也會影響卵子質量[31]、胚胎質量[32]，降低著床率[33]，但也有研究結論相反[28，30]。Sanchez等[34]總結分析了卵巢子宮內膜異位囊腫對卵巢及卵泡的不利影響的眾多研究發(fā)現，子宮內膜異位囊腫所含囊液中的毒性成分可造成囊壁異位細胞的DNA突變、血管生成改變、基因表達的改變、激素的生物合成及感受性改變、氧化應激及鐵產生；子宮內膜異位囊腫囊液還可以增加卵泡的氧化應激、增加卵巢纖維化、卵巢皮質特異性間質的丟失、出現卵巢內平滑肌細胞化生、降低微血管密度、降低卵泡成熟及減少卵泡密度。

卵巢子宮內膜異位囊腫也可以影響卵巢儲備，Uncu等[35]的研究發(fā)現，與對照組相比，子宮內膜異位囊腫患者的AMH水平（P=0.02）及卵巢竇卵泡數（P＜0.01）均明顯降低。

8 EMs合并不孕患者助孕前是否需要用藥？

大量基礎研究的結果表明，EMs在許多方面影響妊娠[29]，目前已知的EMs造成不孕的機制包括：①卵泡發(fā)育異常；②影響顆粒細胞功能，如增加卵泡顆粒細胞的凋亡，增加卵泡顆粒細胞中的氧化應激，增加DNA損傷；③卵泡液的免疫功能異常，如B細胞、自然殺傷（NK）細胞和單核-巨噬細胞增加，白細胞介素和細胞因子增加；④卵巢甾體酶改變；⑤血管生成因子如血管內皮生長因子（VEGF）降低；⑥卵成熟障礙，卵母細胞染色體改變，卵質量差；⑦影響精子功能，氧化反應增加，精子-透明帶結合能力下降，降低受精率；⑧胚胎質量及其著床能力下降；⑨腹腔液免疫異常，體液與細胞介導的免疫均改變，存在自身子宮內膜抗體，局部的一系列炎癥反應，細胞因子、生長因子、前列腺素和一氧化氮增加；⑩影響輸卵管功能，影響精子與輸卵管上皮之間的相互作用，干擾盆腔解剖，造成粘連，影響拾卵等。

沒有理由相信IVF/胞漿內單精子注射（ICSI）可以克服以上所有的不利因素。因此。IVF/ICSI之前應用藥物抑制EMs病灶的活動，使之處于靜息或休眠期，至少從理論上可以改善助孕結局。鑒于口服避孕藥的作用較弱，合成類高效孕酮、達那唑及孕三烯酮的不良反應較大、且停藥后的代謝清除時間較長，故目前可以選擇且安全性較好的還是GnRHa。

Cochrane薈萃分析結果發(fā)現，EMs合并不孕患者IVF/ICSI前長時間（3～6個月）應用GnRHa，與對照組相比，臨床妊娠率比值比（OR）為4.28（95%CI：2.00～9.15，P=0.000 18），即臨床妊娠率增加至4倍以上[36]。

9 結語與建議

①Ⅰ～Ⅱ期EMs合并不孕

無其他不孕原因：腹腔鏡手術后期待自然妊娠，有較高妊娠率；或COH+IUI？妊娠率較低。

有其他不孕原因，如男性因素，輸卵管因素且無中度或以上輸卵管積水：GnRHa預處理后IVF/ ICSI？

但悖論是：不手術何以確診EMs及其分期？

②Ⅲ～Ⅳ期EMs合并不孕

卵巢子宮內膜異位囊腫≥4 cm：手術。

年輕，卵巢功能正常，囊腫＜4 cm，無其他不孕原因：手術。

年輕，卵巢功能正常，囊腫＜4 cm，有其他不孕原因，如男性因素，輸卵管因素（無中度或以上積水）：GnRHa預處理后IVF/ICSI?

高齡（＞35/37/40歲?），卵巢功能減退：直接或GnRHa預處理后IVF/ICSI?

③復發(fā)子宮內膜異位囊腫

GnRHa+囊腫穿刺后IVF/ICSI。

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Endometriosis with Infertility，Surgery or Assisted Reproductive Technologies?

MAO Yun-dong.Center for Clinical Reproductive Medicine,State Key Laboratory of Reproductive Medicine,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University/Jiangsu Province Hospital/Jiangsu Women and Children Health Hospital,Nanjing 210029,China

Endometriosis is a common gynecologic disease with complex pathogenesis.It is very hard to treat.There are at least 25%-35%infertile female with endometriosis.Expectant treatment for infertility patient with endometriosis should not be recommend,and medication should also not be used for increasing the spontaneous pregnancy rate in many guidelines from Europe/USA/China.Surgery and assisted reproductive technologies(ARTs)are important treatment methods,but there are some debates in the strategy and opportune moment of treatment.In this review,we discussed some options on surgery and/or ART for infertility with minimal/mild endometriosis,surgery indication and opportunity in infertility with moderate/severe endometriosis, ovary protection during operation and effect of surgery on ovarian function,dispose after surgery and estimate of pregnancy rate,treatment for recurrent endometriosis with infertility,treatment for infertility with suspected endometriosis,pretreatment with GnRHa before ART in infertility with endometriosis.At last,we present our proposals on the treatment of endometriosis with infertility.

Endometriosis;Infertility,female;Therapy;Reproductive techniques,assisted;Laparoscopes

2016-02-26）

[本文編輯王昕]

江蘇省婦幼保健重點人才課題（FRC201215）

210029南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院/江蘇省婦幼保健院臨床生殖醫(yī)學科，生殖醫(yī)學國家重點實驗室

冒韻東，E-mail：drmaoyd@aliyun.com