孟躍進，楊金金

宮腔疾病與不孕癥

孟躍進，楊金金

女性不孕癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，宮腔疾病和輸卵管病變是導(dǎo)致女性不孕的兩大主要因素，不論自然受孕亦或采用輔助生殖技術(shù)，宮腔正常是成功妊娠最基本的條件。然而，臨床在診治不孕癥時，相當數(shù)量的醫(yī)生更多地關(guān)注輸卵管通暢情況的檢查及治療，而對宮腔因素引起不孕癥的關(guān)注則相對不足。導(dǎo)致不孕癥的常見宮腔疾病包括子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、子宮畸形、子宮肌瘤等。國內(nèi)外報道的主要宮腔疾病的病因基本相似，所不同的是主要病因的前后順序。宮腔鏡檢查作為一種新的、微創(chuàng)性婦科診療技術(shù)，可以直觀地了解宮內(nèi)情況，及時發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致不孕的宮腔疾病，同時可手術(shù)處理宮腔的異常情況，已經(jīng)成為不孕癥檢查和治療的首選方法。

不育，女（雌）性；子宮疾病；合子；宮腔鏡

（JInt Reprod Health/Fam Plan，2016，35：261-264）

女性不孕癥的發(fā)病率為3.5%～11.3%[1]，呈逐年上升趨勢，給患者及家庭帶來極大的經(jīng)濟和心理壓力。宮腔疾病和輸卵管疾病是導(dǎo)致女性不孕的兩大主要因素，其中宮腔因素約占34.8%，輸卵管因素占25%～35%[2]。不論自然受孕亦或采用輔助生殖技術(shù)，宮腔正常是成功妊娠的最基本條件。然而，臨床工作中，相當數(shù)量的醫(yī)生在診治不孕癥時關(guān)注更多的是對輸卵管通暢情況的檢查及治療，而對宮腔因素引起不孕癥的關(guān)注則相對不夠。導(dǎo)致不孕的常見宮腔疾病包括子宮內(nèi)膜息肉（endometrialpolyp，EP）、宮腔粘連、子宮畸形、黏膜下子宮肌瘤、部分肌壁間子宮肌瘤，而宮腔內(nèi)異物殘留（如妊娠組織殘留）、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜增生癥、子宮腺肌病等相對少見。

國內(nèi)外文獻報道的不孕女性中主要的宮腔病變以及宮腔鏡下宮腔病變的檢出率存在很大差異。Hucke等[3]報道經(jīng)宮腔鏡診斷因?qū)m腔疾病導(dǎo)致不孕的女性占20%，最多見的是子宮畸形。張文香等[4]對180例不孕婦女行宮腔鏡檢查，宮腔異常檢出率61.7%，以宮腔粘連最常見，其次是EP。李紅英等[5]分析2 003例不孕癥患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，因?qū)m腔疾病導(dǎo)致的不孕癥約占37.8%，主要病因是EP及宮腔粘連。國內(nèi)外報道的不孕女性的主要宮腔病因基本相似，所不同的是主要病因的前后順序，推測可能與國內(nèi)外生育政策不一致、國內(nèi)沒有不孕與宮腔疾病的大樣本調(diào)查有關(guān)。

1 EP與不孕

EP是基底層子宮內(nèi)膜局灶性的過度增生，逐漸突向?qū)m腔，由管壁較厚的血管、子宮內(nèi)膜腺體和致密的結(jié)締組織組成的間質(zhì)構(gòu)成。國外學(xué)者報道EP的總發(fā)病率是16%～34%，35歲以下女性僅有3%的發(fā)病率，35歲以上女性的發(fā)病率高達23%，發(fā)病率隨年齡的增加而增長，患病高峰年齡是50歲。由于所采用的檢查方法不同，很難確定EP在不孕婦女中的確

切發(fā)病率，據(jù)報道為15%～24%[6]。

EP是否為導(dǎo)致不孕的原因，結(jié)論尚未統(tǒng)一，多數(shù)研究認為EP與不孕存在一定關(guān)系。Seyam等[7]2006—2013年對200例不孕婦女行宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，20%的女性患有EP。EP在不孕女性中的高發(fā)病率表明EP與不孕存在一定的因果關(guān)系。另外有研究發(fā)現(xiàn)，將擬行宮腔內(nèi)人工授精（IUI）經(jīng)彩色超聲發(fā)現(xiàn)EP的患者，隨機分為宮腔鏡下息肉切除組和未切除組，術(shù)后隨訪觀察IUI結(jié)局，結(jié)果顯示息肉切除組妊娠率達63%，而未切除組的妊娠率僅為28%。此研究也間接說明EP是導(dǎo)致不孕的原因之一[8]。

但目前尚不清楚EP影響女性受孕的具體機制。有研究發(fā)現(xiàn)，在卵泡期和圍排卵期，EP患者的宮腔沖洗液及血漿中Glycodelin水平較正常對照組明顯升高[9]。Glycodelin是人類發(fā)現(xiàn)的第1個可阻斷受精過程的內(nèi)源性糖蛋白，通過抑制精子與卵子透明帶的結(jié)合造成不孕。有文獻報道，EP通過以下幾方面影響妊娠：①EP導(dǎo)致的宮腔占位及異常子宮出血干擾精子輸送和胚胎著床；②通過改變宮腔微環(huán)境，降低子宮內(nèi)膜容受性，影響受精卵種植；③增強芳香化酶的表達，促進局部雌激素合成，導(dǎo)致雌、孕激素受體異常表達，進而影響子宮內(nèi)膜蛻膜化[10]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，HOXA10與HOXA11在EP患者中的表達下降，這2種分子標記物代表子宮內(nèi)膜的容受性，說明EP可能使子宮內(nèi)膜容受性降低，導(dǎo)致不孕[11]。

EP的生長部位特別是位于輸卵管開口處的息肉可干擾受孕過程。Yanaihara等[12]對230例患有EP的不孕女性行宮腔鏡下EP電切術(shù)（TCRP）或刮除術(shù)，發(fā)現(xiàn)子宮后壁是EP最常見的部位，約占32%，輸卵管開口處僅占8%，但切除位于輸卵管開口處的息肉后，妊娠率高達57.4%，可能是輸卵管開口處的息肉阻礙精子運行及精卵結(jié)合，從而影響受孕。

B型超聲（B超）、子宮輸卵管造影（HSG）是診斷EP的傳統(tǒng)方法，但均存在局限性，結(jié)果僅供參考。Vitner等[13]報道應(yīng)用宮腔鏡診斷EP的敏感度65.5%，特異度89.6%，陽性預(yù)測值70.4%，陰性預(yù)測值87.3%，是診斷EP的金標準。所以，對不孕女性，若彩色超聲檢查提示子宮內(nèi)膜增厚、宮腔占位或HSG顯示宮腔充盈缺損，均應(yīng)行宮腔鏡檢查明確診斷，并手術(shù)切除息肉。在宮腔鏡直視下從根部切除息肉，且不傷及周邊正常內(nèi)膜，是治療EP的最佳術(shù)式。但對于有生育要求的患者，特別是多發(fā)性EP患者，切除深度不能達內(nèi)膜基底層，大面積、多部位深達基底層的切除可能導(dǎo)致該部位永久性內(nèi)膜缺失，繼發(fā)宮腔粘連和月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)。而未達基底層的切除術(shù)后復(fù)發(fā)將明顯增加，故應(yīng)重視術(shù)后EP復(fù)發(fā)的預(yù)防。大量臨床研究提示，口服避孕藥、孕激素對預(yù)防EP術(shù)后復(fù)發(fā)有效。有報道，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂）對預(yù)防EP術(shù)后復(fù)發(fā)有良好的療效[14]。

2 宮腔粘連（intrauterine adhesion）與不孕

宮腔粘連是因子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致宮腔部分或全部封閉，從而引起月經(jīng)量少甚至閉經(jīng)、不孕或周期性腹痛等癥狀，又稱為Asherman綜合征。近年來宮腔粘連的發(fā)病率有上升趨勢。Evans-Hoeker等[15]報道，繼發(fā)性不孕患者最常見的病因是宮腔粘連，占不孕癥發(fā)病原因的8%。

宮腔粘連造成宮腔形態(tài)異常，子宮內(nèi)膜功能降低，干擾受精卵著床及植入。另外，若粘連堵塞輸卵管口，則阻礙精卵結(jié)合。有研究發(fā)現(xiàn)，宮腔粘連患者的刮宮內(nèi)膜中，呈分泌期改變、增生期改變、萎縮性改變的內(nèi)膜分別占80%、12%和5%，宮腔粘連患者子宮肌壁的50%～80%為纖維組織，顯著高于正常組（13%～20%），推測子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致的纖維瘢痕使子宮內(nèi)膜的容受性降低，影響胚胎著床[16]。

宮腔粘連形成的病因目前還不清楚，可能導(dǎo)致宮腔粘連的因素包括與宮內(nèi)操作有關(guān)的醫(yī)源性損傷、感染、年齡及遺傳等。有研究報道，90%以上的宮腔粘連與刮宮有關(guān)[17]。任何破壞子宮內(nèi)膜功能層甚至基底層的損傷，均可導(dǎo)致宮腔粘連。

診斷宮腔粘連主要依靠病史及輔助檢查，如B超、HSG及宮腔鏡等。B超對宮腔粘連的診斷不具特征性。HSG對大多數(shù)重度宮腔粘連有較高的檢出率，但常常漏診輕度稀疏的粘連帶；宮腔的血凝塊、氣泡、子宮內(nèi)膜碎片等造成的充盈缺損可增加假陽性率，并且HSG不能提示粘連的類型和子宮內(nèi)膜纖維化的程度。宮腔鏡檢查可彌補HSG的不足，能夠排除35%的異常HSG檢查結(jié)果[7]，并可在直視下明確粘連的范圍、部位、性質(zhì)及程度，并分離粘連，達到診療一體化。宮腔鏡檢查及宮腔鏡手術(shù)已成為宮腔粘連診斷和治療的標準方法。術(shù)后月經(jīng)量反映子宮內(nèi)膜修復(fù)的好壞，是輔助生殖預(yù)后良好的重要指標，輕度宮腔粘連因子宮內(nèi)膜破壞程度較輕，恢復(fù)正常月經(jīng)后，建議盡早妊娠。重度宮腔粘連者子宮內(nèi)膜破壞嚴重，只要有殘存的正常子宮內(nèi)膜且對雌激素的治療有效果，宮腔就有可能恢復(fù)正常。術(shù)后促進子宮內(nèi)膜生長修復(fù)的方法很多，但仍存爭議。多數(shù)認為雌激素有促進子宮內(nèi)膜生長的作用。鄭州大學(xué)第

二附屬醫(yī)院對采用雌激素口服（戊酸雌二醇）、陰道給藥（17β-雌二醇）和經(jīng)皮給藥（17β-雌二醇）3種不同給藥方式下患者血中雌激素濃度進行對比研究，結(jié)果表明，相同給藥劑量下經(jīng)皮給藥血中雌激素濃度最高，提示經(jīng)皮給藥的吸收利用度更好[18]。另外，在促進子宮內(nèi)膜生長的同時，應(yīng)重視子宮內(nèi)膜供血的改善，沒有良好的血供，再好的藥物也無法正常到達內(nèi)膜而奏效。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用山莨菪堿（654-2）可明顯改善冠脈的微循環(huán)灌注[19]。基于山莨菪堿解除血管痙攣，改善微循環(huán)的機制，鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院首次將其應(yīng)用于宮腔粘連術(shù)后改善內(nèi)膜血供，進而促進子宮內(nèi)膜的生長修復(fù)，獲得了明顯的療效。目前尚未見相關(guān)文獻報道。

3 子宮畸形與不孕

有研究報道，先天性子宮畸形的患病率在0.06%～38%之間，按不同的融合障礙程度，常見的子宮畸形有雙角子宮、雙子宮、弓形子宮、中隔子宮、單角子宮等類型，其中中隔子宮約占35%最常見[20]。張麗丹等[21]報道子宮畸形在不孕女性中的發(fā)病率為2.4%。

Zabak等[22]認為中隔子宮可能不是導(dǎo)致女性不孕的原因，但是中隔子宮在不明原因的繼發(fā)性不孕者中的發(fā)病率高達40%，因此不能排除中隔子宮是導(dǎo)致這類患者不孕的因素。有報道，中隔子宮的血供不足，阻礙子宮及其內(nèi)膜的發(fā)育，這可能是其妊娠率低的原因[8]。但是，中隔子宮影響受孕的確切機制至今尚不明確。

子宮畸形的診斷方法主要有B超、HSG和宮腔鏡檢查等。超聲檢查可以同時了解宮腔和子宮形態(tài)；HSG可以了解宮腔的異常形態(tài)；宮腔鏡檢查可明確宮腔內(nèi)部的解剖變異，結(jié)合彩色超聲和HSG檢查基本上能夠判斷出子宮畸形的類型。如果仍不能明確診斷，可宮腔鏡聯(lián)合腹腔鏡檢查，這已成為判斷子宮畸形的“金標準”。宮、腹腔鏡聯(lián)合不僅可準確判斷子宮的外部形態(tài)，而且可明確宮腔內(nèi)部的異常解剖，同時可手術(shù)矯正子宮畸形。有研究報道，宮腔鏡下切除子宮中隔后隨訪2年，妊娠率達到73.91%[23]。因此，建議有生育要求的中隔子宮患者行手術(shù)矯正。

4 子宮肌瘤與不孕

子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤，在不孕的女性中發(fā)病率較高，合并子宮肌瘤的亞裔不孕女性占5%～10%，其中僅因子宮肌瘤造成不孕的占2%～3%[24]。

在解剖結(jié)構(gòu)方面，子宮肌瘤引起宮腔變形，堵塞宮頸口或壓迫輸卵管開口，影響精子通過及運動、胚胎移植（ET）或受精卵的著床。在功能方面，子宮肌瘤可影響子宮肌纖維的正常分布，改變子宮收縮的極性，使精子運輸及受精卵著床受到影響；子宮肌瘤還可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血流分布不均，部分區(qū)域內(nèi)膜供血不足，可致內(nèi)膜炎癥、潰瘍、萎縮，破壞受精卵著床和發(fā)育；并且子宮肌瘤伴隨的高雌激素環(huán)境，導(dǎo)致血管壁通透性增強，蛋白質(zhì)和黏多糖沉積，肌瘤周圍內(nèi)膜表現(xiàn)出腺體增生甚至形成息肉，影響受孕。

子宮肌瘤的位置不同，對生育的影響不同。有學(xué)者分析了11項體外受精（IVF）-ET方面的研究，發(fā)現(xiàn)黏膜下子宮肌瘤患者的妊娠率、種植率和分娩率均明顯低于無子宮肌瘤的不孕癥患者，并且肌瘤切除術(shù)后妊娠率會顯著上升[25]。子宮漿膜下肌瘤基本不影響受孕[26]。目前對肌壁間肌瘤與不孕的關(guān)系尚無統(tǒng)一意見。肌壁間肌瘤對妊娠的影響主要與肌瘤的大小及肌瘤是否影響宮腔形態(tài)有關(guān)。一項回顧性分析認為，肌壁間肌瘤的部位和數(shù)目對IVF-胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）結(jié)局無相關(guān)影響；肌瘤直徑＜4 cm且未壓迫宮腔的肌壁間肌瘤患者在接受IVF、ICSI前可不予治療；對于肌壁間肌瘤直徑＞4 cm的患者則應(yīng)在接受輔助生殖技術(shù)前給予治療；距離子宮內(nèi)膜＜5 mm的子宮肌瘤，即使不影響宮腔形態(tài)，也影響輔助生殖結(jié)局[24]。

目前，子宮肌瘤引起不孕的具體機制尚不清楚，但子宮黏膜下肌瘤經(jīng)宮腔鏡切除后，妊娠率確有提高，間接證實了子宮肌瘤與不孕的關(guān)系。

對單純因子宮肌瘤導(dǎo)致不孕的患者，處理措施有手術(shù)、藥物、子宮動脈栓塞術(shù)（UAE）等。宮腔鏡手術(shù)可切除大多數(shù)的黏膜下肌瘤。術(shù)前宮腔鏡檢查和超聲檢查對子宮肌瘤的位置、大小、數(shù)量及突向?qū)m腔程度的評估非常重要。術(shù)中應(yīng)避免對子宮肌瘤表面內(nèi)膜的過度切除。對有生育要求且宮腔內(nèi)多發(fā)黏膜下子宮肌瘤的患者，為最大程度地減少術(shù)中水中毒及術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生概率，可能需要多次手術(shù)切除。較大的肌壁間肌瘤可經(jīng)腹或經(jīng)腹腔鏡下剔除，目前尚無剔除肌壁間肌瘤對妊娠有利的證據(jù)，臨床上可根據(jù)子宮肌瘤的數(shù)量、大小、位置及是否影響宮腔形態(tài)等綜合因素判斷是否處理及手術(shù)方式。另外，肌壁間肌瘤剔除后受孕有子宮破裂的風(fēng)險。藥物治療在有生育要求婦女中的價值有限。UAE

對生育的影響還不清楚，但手術(shù)可能導(dǎo)致卵巢功能早衰等并發(fā)癥。

綜上所述，正常宮腔對妊娠及妊娠結(jié)局至關(guān)重要，宮腔鏡檢查作為一種新的、微創(chuàng)性婦科診療技術(shù)，可以直觀了解宮內(nèi)情況，及時發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致不孕的宮腔疾病，同時可手術(shù)處理宮腔的異常情況，已經(jīng)成為不孕癥檢查和治療的首選方法。

[1]謝紅艷，吳文清，夏曦.宮腔鏡診治不孕癥的臨床價值[J].中外醫(yī)療，2011，30（13）：102-104.

[2]陳正云，林俊.宮腔鏡在不孕不育中的臨床應(yīng)用及評價[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2012，39（5）：460-462.

[3]Hucke J，De Bruyne F，Balan P.Hysteroscopy in infertility--diagnosis and treatmentincluding falloposcopy[J].Contrib Gynecol Obstet，2000，20：13-20.

[4]張文香，周永麗.宮腔鏡檢查在不孕不育患者診斷中的應(yīng)用價值[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34（24）：5002-5003.

[5]李紅英，王燕，郎雁，等.2003例不孕癥患者宮腔鏡檢查結(jié)果分析[J].生殖與避孕，2014，34（10）：847-851.

[6]Alansari LM，Wardle P.Endometrial polyps and subfertility[J]. Hum Fertil(Camb)，2012，15（3）：129-133.

[7]Seyam EM，Hassan MM，Mohamed Sayed Gad MT，etal.Pregnancy Outcome after Office Microhysteroscopy in Women with Unexplained Infertility[J].IntJ FertilSteril，2015，9（2）：168-175.

[8]Revel A.Defective endometrialreceptivity[J].Fertil Steril，2012，97（5）：1028-1032.

[9]Elbehery MM，Nouh AA，Mohamed ML，et al.Insulin-like growth factor binding protein-1 and glycodelin levels in uterine flushing before and after hysteroscopic polypectomy[J].Clin Lab，2011，57（11/12）：953-957.

[10]Shen L，Wang Q，Huang W，et al.High prevalence of endometrial polyps in endometriosis-associated infertility[J].Fertil Steril，2011，95（8）：2722-2724.e1.

[11]Rackow BW，Jorgensen E，Taylor HS.Endometrial polyps affect uterine receptivity[J].FertilSteril，2011，95（8）：2690-2692.

[12]Yanaihara A，Yorimitsu T，Motoyama H，et al.Location of endometrial polyp and pregnancy rate in infertility patients[J]. FertilSteril，2008，90（1）：180-182.

[13]Vitner D，F(xiàn)ilmer S，Goldstein I，et al.A comparison between ultrasonography and hysteroscopy in the diagnosis of uterine pathology[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2013，171（1）：143-145.

[14]秦玲，楊俊娟，王艷紅，等.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)的療效分析[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2015，16（2）：136-138.

[15]Evans-Hoeker EA，Young SL.Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease[J].Semin Reprod Med，2014，32（5）：392-401.

[16]Al-Inany H.Intrauterine adhesions.An update[J].Acta Obstet GynecolScand，2001，80（11）：986-993.

[17]Xiao S，Wan Y，Xue M，etal.Etiology,treatment,and reproductive prognosis of women with moderate-to-severe intrauterine adhesions[J].IntJ Gynaecol Obstet，2014，125（2）：121-124.

[18]楊金金，孟躍進，顧曉荔，等.雌激素不同給藥方式對宮腔粘連患者血雌二醇的影響[J].中國婦幼保健，2016，31（5）：1101-1103.

[19]牛潔婷.冠脈內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用山莨菪堿對急性下壁心肌梗死患者直接經(jīng)皮冠脈介入治療后冠脈微循環(huán)的影響[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2013.

[20]劉奇志，高瑞花，曾志華，等.不同類型子宮畸形及手術(shù)治療對生育能力及妊娠結(jié)局的影響[J].生殖與避孕，2015，35（12）：840-845.

[21]張麗丹,江秀秀.子宮畸形的發(fā)生及其對妊娠的影響[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2015，42（4）：374-377.

[22]Zabak K，Bénifla JL，Uzan S.Septate uterus and reproduction disorders:currentresults ofhysteroscopic septoplasty[J].Gynecol Obstet Fertil，2001，29（11）：829-840.

[23]符元元.宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù)對改善妊娠結(jié)局的探討[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2014.

[24]馬彩虹，齊杰.子宮肌瘤與不孕癥相關(guān)性評估[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，28（12）：898-901.

[25]Bosteels J，Kasius J，Weyers S，etal.Hysteroscopy for treating subfertility associated with suspected major uterine cavity abnormalities[J].Cochrane Database Syst Rev，2015，2：CD009461.

[26]Cholkeri-Singh A，Sasaki KJ.Hysteroscopy for infertile women:a review[J].JMinim Invasive Gynecol，2015，22（3）：353-362.

Uterine Cavity Disease and Infertility

MENG Yue-jin，YANG Jin-jin.Department of Obstetrics and Gynecology,the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450014，China

The incidence of female infertility is increasing year by year.Uterine cavity disease and fallopian tube lesion are two main factors of female infertility.The normal uterine cavity is the basic condition of successful pregnancy in both natural conception and assisted reproductive technology.However,a considerable number of doctors pay more attention to the examination and treatment of tubal patency,and not enough attention to the uterine cavity factors causing infertility,in their clinical diagnosis and treatment of infertility.The common uterine diseases causing infertility include endometrial polyps,intrauterine adhesion,uterine abnormalities,uterine fibroids,and so on.At home and abroad，the etiology of uterine diseases are basically similar，the different is the main cause of the order.Hysteroscopy,as a new and minimally invasive gynecological diagnosis and treatment technology,can be used to observe intuitively the uterine cavity,to understand whether there is a uterine cavity disease related to infertility,and to treat synchronously the abnormalities of uterine cavity.Hysteroscopy has become one of the preferred methods for examination and treatment of infertility.

Infertility,female;Uterine diseases;Zygote;Hysteroscopes

2016-02-26）

[本文編輯王昕]

450014鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科