曹仕鵬 傅滿姣 羅 丹

(湖南省長沙市中心醫(yī)院肺科醫(yī)院結核病研究所，長沙市 410004，E-mail：1554307904@qq.com)

論著·臨床研究

非結核分枝桿菌肺病54例臨床特點分析及診治體會▲

曹仕鵬 傅滿姣 羅 丹

(湖南省長沙市中心醫(yī)院肺科醫(yī)院結核病研究所，長沙市 410004，E-mail：1554307904@qq.com)

目的 分析非結核分枝桿菌(NTM)肺病的臨床特點，以提高對NTM肺病的診療水平。方法 回顧性分析54例NTM肺病患者的臨床資料。結果 NTM肺病≥40歲的中老年人多見(87.0%)，病程較長，平均8.3年，多發(fā)于原有慢性肺部基礎疾病或免疫力低下人群；臨床癥狀無特異性，結核菌素試驗皮試多為弱陽性(79.6%)；胸部CT示病灶多位于雙側肺(81.5%)和全部肺葉(70.4%)，薄壁空洞(14/18，77.8%)較厚壁空洞(4/18，22.2%)常見，均靠近胸膜，支氣管擴張多位于右中葉或左舌葉(12/17，70.6%)，鈣化影少見(9.3%)；支氣管灌洗液NTM培養(yǎng)陽性率高(18/20，90.0%)；菌種以鳥-胞內(nèi)分枝桿菌(64.8%)和龜或膿腫分枝桿菌(25.9%)多見；對一線抗結核藥耐藥率高，耐藥率均超過90%。極易誤診為肺結核(96.3%)，治愈率低(34.8%)。結論 NTM肺病容易被誤診，治療難度大，應分析其臨床特點和診療上的難點，總結出提高NTM肺病診療成功率的策略。

非結核分枝桿菌肺??；臨床特點；診治體會

近年來非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)肺病的發(fā)病率呈快速增長趨勢，在不少國家和地區(qū)已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題之一[1-2]。由于NTM肺病的臨床表現(xiàn)與影像學表現(xiàn)酷似肺結核，而且痰涂片找抗酸桿菌檢查也可呈陽性，導致誤診誤治的問題十分嚴重，而我國是肺結核高負擔國家，因此，尤其需要提高對NTM肺病的認識[3]。筆者回顧性分析54例NTM肺病患者的臨床資料，以期提高對NTM肺病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年1～12月長沙市中心醫(yī)院收治的54例NTM肺病患者，其中男性34例，女性20例，患者住院病歷和門診病歷資料均完整。

1.2 診斷標準 符合2012年中華醫(yī)學會結核病學分會制訂的NTM肺病診斷標準[4]：具有呼吸系統(tǒng)癥狀和(或)全身癥狀，經(jīng)胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)有空洞性陰影、多灶性支氣管擴張或多發(fā)性小結節(jié)病變等，已排除其他疾病，符合以下條件之一者：(1)痰NTM培養(yǎng)2次均為同一致病菌；(2)支氣管灌洗液中NTM培養(yǎng)1次陽性。

1.3 菌種分離與鑒定 操作參照《結核病診斷與細菌學檢驗規(guī)程》[5]，采用BACTECMGIT960系統(tǒng)和0.5%對硝基苯甲酸、噻吩-2-羥酸肼鑒別培養(yǎng)基檢測和鑒別結核分枝桿菌與NTM，藥敏試驗采用絕對濃度間接法。

1.4 治療方案[6]根據(jù)NTM肺病種類、藥敏試驗結果和用藥史，在新大環(huán)內(nèi)酯類、利福霉素類、喹諾酮類、乙胺丁醇、阿米卡星、頭孢西丁和碳青霉烯類藥物中選擇3～5種藥物聯(lián)合治療18～24個月，或痰菌陰轉后繼續(xù)治療12個月。

1.5 觀察項目 患者性別、發(fā)病年齡、病程、合并癥、臨床癥狀、輔助檢查、誤診情況、NTM菌種分布及藥敏、治療效果及預后。

2 結 果

2.1 一般情況 54例NTM肺病患者中，男女比例為1.7 ∶1；發(fā)病年齡21～85(58.8±12.2)歲，其中21～<40歲7例(13.0%)，40～<60歲15例(27.8%)，60～85歲者32例(59.2%)；病程15d至40年，平均8.3年，其中<1年9例(16.7%)，1～5年12例(22.2%)；>5～10年18例(33.3%)，>10年15例(27.8%)。2.2 合并癥 慢性阻塞性肺疾病18例(33.3%)，支氣管擴張17例(31.5%)，貧血10例(18.5%)，2型糖尿病、冠心病、高血壓病各8例(各占14.8%)，肺結核7例(13.0%，其中活動性肺結核4例，陳舊性肺結核3例)，乙型病毒性肝炎、營養(yǎng)不良各5例(各占9.3%)，哮喘、腦梗死、白細胞減少癥各4例(各占7.4%)，支氣管結核、慢性胃炎各2例(各占3.7%)，獲得性免疫缺陷綜合征、氣胸、食道癌術后各1例(各占1.9%)。

2.3 臨床癥狀 無癥狀4例(7.4%)，咳嗽、咳痰49例(90.7%)，氣促22例(40.7%)，咯血17例(31.5%)，胸痛6例(11.1%)，午后發(fā)熱、盜汗5例(9.3%)。

2.4 輔助檢查

2.4.1 結核菌素試驗結果：(-)6例(11.1%)，(+)43例(79.6%)，(++)5例(9.3%)。

2.4.2 影像學檢查：所有患者均行胸部CT檢查。(1)病灶部位：位于單側肺10例(18.5%)，其中位于右側7例(7/10，70.0%)，左側3例(3/10，30.0%)；病灶位于雙側肺44例(81.5%)。(2)病灶范圍：累及1～2個肺葉6例(11.1%)，累及3～4個肺葉10例(18.5%)，累及5個肺葉38例(70.4%)。(3)病灶形態(tài)：呈斑片狀高密度影46例(85.2%)，纖維條索影32例(59.3%)，結節(jié)狀高密度影26例(48.1%)；空洞影18例(33.3%)，其中薄壁空洞(洞壁厚度≤5 mm)14例(14/18，77.8%)，厚壁空洞(洞壁厚度>5 mm)4例(4/18，22.2%)，上葉空洞13例(13/18，72.2%)，右中葉或左舌葉空洞5例(5/18，27.8%)，均靠近胸膜；支氣管擴張17例(31.5%)，其中12例(12/17，70.6%)位于右中葉或左舌葉；胸膜增厚14例(25.9%)，右側增厚11例(11/14，78.6%)，左側增厚3例(3/14，21.4%)；鈣化影5例(9.3%)，右肺尖氣胸1例(1.9%)。

12.4.3 NTM培養(yǎng)結果：(1)痰NTM培養(yǎng)：≥2次均為同一致病菌者48例(88.9%)，其中有1例第1次培養(yǎng)結果為土分枝桿菌，隨后連續(xù)2次培養(yǎng)結果為鳥-胞內(nèi)分枝桿菌；痰培養(yǎng)1次為NTM致病菌者6例(11.1%)；(2)支氣管灌洗液NTM培養(yǎng)：送檢20例支氣管灌洗液標本行NTM培養(yǎng)，培養(yǎng)結果陽性者18例(90.0%)。

2.4.4 菌種類型及藥敏結果：(1)菌種分布：緩慢生長型菌株38例(70.4%)，其中鳥-胞內(nèi)分枝桿菌35例(64.8%)，堪薩斯分枝桿菌2例(3.7%)，戈登分枝桿菌1例(1.9%)；快速生長型菌株16例(29.6%)，其中龜或膿腫分枝桿菌14例(25.9%)，偶然分枝桿菌2例(3.7%)。(2)藥敏結果：耐異煙肼54例(100.0%)，耐利福平51例(94.4%)，耐乙胺丁醇49例(90.7%)，耐吡嗪酰胺52例(96.3%)，耐鏈霉素53例(98.1%)，耐阿米卡星40例(74.1%)，耐左氧氟沙星44例(81.5%)。

2.5 誤診情況 54例患者中誤診為肺結核者52例(96.3%)，誤診為支氣管擴張者2例(3.7%)，誤診時間3個月至18年。

12.6 治療效果及預后 54例NTM患者中8例(14.8%)不需抗NTM治療，46例(85.2%)給予相應的抗NTM治療，其中4例(8.7%)因出現(xiàn)藥物不良反應于治療3個月左右中斷治療，8例(17.4%)因治療費用高于治療3～6個月左右自行停藥，6例(13.0%)在治療3個月左右后失訪，9例(19.6%)經(jīng)數(shù)月至2年治療，病灶吸收不明顯，反復出現(xiàn)痰NTM培養(yǎng)陽性而放棄治療，16例(34.8%)治愈，完成療程后肺部病灶明顯吸收，痰菌持續(xù)陰轉，隨訪12個月未見復發(fā)，3例(6.5%)因嚴重并發(fā)癥死亡。

3 討 論

NTM是分枝桿菌屬內(nèi)除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的其他分枝桿菌，目前已發(fā)現(xiàn)的NTM約150種，其中致病菌只占極少數(shù)，它們廣泛分布于各種水源、土壤和灰塵等自然環(huán)境中，可侵犯人體肺臟、淋巴結、骨骼、關節(jié)、皮膚和軟組織等組織器官，其中NTM肺病最為常見[7]。隨著NTM細菌學和分子生物學鑒定技術的發(fā)展，人們對NTM認識的提高，以及受到獲得性免疫缺陷綜合征的流行及人口老齡化等因素的影響，NTM肺病的發(fā)病率呈快速增長趨勢[8]。但目前NTM肺病的早期診斷和治療效果不容樂觀。

3.1 NTM肺病的臨床特點

3.1.1 發(fā)病性別、年齡特點：本組NTM肺病患者中男性多于女性(男女比例為1.7 ∶1)；發(fā)病年齡(58.8±12.2)歲，其中≥40歲者47例(87.0%)，中老年人好發(fā)；病程較長，平均8.3年，其中>5年者33例(61.1%)，與有關文獻[9]的結果相似。但也有文獻報告女性NTM肺病患病率明顯高于男性[10]，這可能與地理、環(huán)境、氣候、經(jīng)濟和醫(yī)療水平等方面存在差別，以及疾病的調(diào)查方法和標準、樣本量的大小不同有關。

3.1.2 合并癥特點：有學者報告 NTM肺病常發(fā)生于結構性肺部疾病的基礎上，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、囊性纖維化、肺結核病和塵肺病[11]。本組的NTM肺病也同樣多發(fā)于慢性阻塞性肺疾病(33.3%)、支氣管擴張(31.5%)和肺結核(13.0%)患者。因NTM為條件致病菌，故機體細胞免疫功能低下時易感染NTM，如老年人、糖尿病患者和獲得性免疫缺陷綜合征患者是NTM肺病的易感人群[12]。本組資料顯示中老年人(≥40歲者，占87.0%)、貧血(18.5%)和2型糖尿病(14.8%)患者比例也較高，但獲得性免疫缺陷綜合征患者只有1例(1.9%)，這考慮與長沙市大多數(shù)獲得性免疫缺陷綜合征患者在長沙市傳染病醫(yī)院集中診治有關。本組合并有冠心病、高血壓病(各占14.8%)和乙型病毒性肝炎(9.3%)的NTM肺病患者亦相對較多，這與NTM肺病老齡患者例數(shù)相對較多以及我國乙型病毒性肝炎患病率高有關。

3.1.3 臨床癥狀特點：NTM的毒力較結核分枝桿菌弱，表現(xiàn)為機體組織對NTM的反應較弱，結核菌素試驗多為陰性或弱陽性，全身中毒癥狀輕，本組NTM患者結核菌素試驗陰性(11.1%)和弱陽性(79.6%)者占絕大多數(shù)，有午后發(fā)熱和盜汗癥狀者僅9.3%。

3.1.4 影像學特點：本組患者胸部CT顯示，NTM病灶范圍廣泛，累及全部肺葉(5個肺葉者，占70.4%)和雙側肺(81.5%)者多見，這可能與患者病程長且多合并肺部基礎疾病有關；在18例存在空洞影的患者中，空洞一般位于上葉(77.2%)和右中葉、左舌葉(27.8%)，下葉未見，均靠近胸膜，且薄壁空洞(77.8%)明顯多于厚壁空洞(22.2%)；17例存在支氣管擴張患者中，支氣管擴張主要位于右中葉或左舌葉(70.6%)；累及胸膜時表現(xiàn)為胸膜增厚，且右側(78.6%)多于左側(21.4%)，未見有胸腔積液征象；鈣化影少見(9.3%)，以上特點與諸多學者報告結果一致[13-14]。對懷疑NTM肺病的患者，在菌種鑒定結果回報前，了解上述影像學特點，對其臨床診斷具有一定價值。

3.1.5 NTM培養(yǎng)、菌種類型及藥敏特點：本組中90.0%的送檢支氣管灌洗液標本NTM培養(yǎng)結果為陽性，因此，對懷疑NTM肺病的患者積極行支氣管鏡檢查，可以有效提高確診率。2007年美國胸科學會和美國傳染病學會提出，如果發(fā)現(xiàn)的NTM是不常見的種屬，提示有環(huán)境污染的可能，應進一步檢查或請專家會診。本組即有1例患者第1次痰培養(yǎng)結果為土分枝桿菌，隨后連續(xù)2次痰培養(yǎng)結果為鳥-胞內(nèi)分枝桿菌，在臨床中需要注意這一情況。本組NTM致病菌以緩慢生長型菌株(70.4%)為主，其中鳥-胞內(nèi)分枝桿菌占64.8%，其次是快速生長型菌株中龜或膿腫分枝桿菌(25.9%)，與國內(nèi)以鳥-胞內(nèi)分枝桿菌和龜膿腫分枝桿菌為主的報告結果相符[15-16]。本組NTM對一線抗結核藥耐藥率非常高，均超過90%，對阿米卡星和左氧氟沙星的耐藥率也在70%以上，其高度耐藥的生理基礎可能是NTM細胞表面的疏水性及細胞壁的通透障礙[17]。

3.1.6 誤診情況：NTM肺病早期誤診情況嚴重，尤其容易被誤診為肺結核，本組患者就診初期被誤診為肺結核者達96.3%。這主要是由于：(1)NTM與結核分枝桿菌的菌體成分和抗原有共同性，導致NTM肺病的臨床表現(xiàn)與影像學表現(xiàn)酷似肺結核而被誤診；(2)臨床醫(yī)師對NTM肺病認識不足，對痰涂片找抗酸桿菌或分枝桿菌培養(yǎng)陽性但未作菌種鑒定的患者，先入為主地診斷為肺結核，即使其胸部CT呈現(xiàn)出NTM肺病的一些特征性表現(xiàn)，或發(fā)現(xiàn)抗結核治療后療效不佳，痰菌檢查仍反復陽性，但因缺乏對NTM肺病的了解和診斷經(jīng)驗而仍可導致誤診。(3) “一元論” 診斷思維的影響。有關文獻[18]及本組資料均發(fā)現(xiàn)NTM肺病患者可合并有肺結核，但臨床醫(yī)師由于受“一元論”診斷思維的影響，對NTM肺病和肺結核兩病并存缺乏警惕性，滿足于檢出結核分枝桿菌而確定肺結核的單一診斷，不做進一步檢查、分析而導致漏診。(4)缺乏NTM培養(yǎng)和菌種鑒定方面的檢查儀器。我國很多綜合醫(yī)院和基層醫(yī)院缺乏NTM培養(yǎng)和菌種鑒定方面的檢查儀器，標準化的實驗室診斷方法和技術還未得到很好地推廣與應用，從而延誤對NTM肺病患者的診斷。

3.1.7 治療難度大，預后差：這是由于：(1)NTM對傳統(tǒng)抗結核藥耐藥率高，新藥的研制與開發(fā)滯后，可供臨床選擇的藥物較少；(2)NTM肺病好發(fā)于免疫力低下和老年患者，這類人群臟器功能和免疫力減退，伴發(fā)病多，對藥物耐受性差；(3)治療方案療程長，致使治療費用昂貴和可能出現(xiàn)更多的藥物副作用，從而導致患者治療依從性差。本組患者治愈率(34.8%)較低，與國內(nèi)其他學者[19-20]報告NTM肺病治愈率較低(均<50%)相似。

3.2 提高NTM肺病診治水平的策略 要加強臨床醫(yī)師對NTM肺病臨床特點的重視和學習，認識到NTM已經(jīng)成為臨床不可忽視的致病原之一，NTM肺病不再是罕見疾病?？蓭椭鶱TM肺病診斷的線索有：(1)宿主因素：原有慢性支氣管肺部基礎性疾病和免疫力低下的人群，如患有慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、囊性纖維化、肺結核病和塵肺病等患者，以及獲得性免疫缺陷綜合征患者、糖尿病患者和老年人是NTM肺病的易感人群。(2)痰抗酸染色陽性，但結核菌素試驗多呈弱陽性，結核中毒癥狀不明顯。(3)胸部CT表現(xiàn)因菌種不同而復雜各異，與肺結核比較，病灶范圍更廣泛，通常累及多個肺葉和雙側肺；薄壁空洞明顯多于厚壁空洞，且靠近胸膜；支氣管擴張主要位于位于右中葉或左舌葉；累及胸膜時表現(xiàn)可為胸膜增厚，胸腔積液和鈣化影少見。(4)對傳統(tǒng)抗結核藥的敏感試驗結果為耐藥率高，耐多藥甚至廣泛耐藥。(5)抗結核治療后，病情遷延不愈或反復進展，痰涂片找抗酸桿菌或分枝桿菌培養(yǎng)持續(xù)陽性。對有上述各種易感因素和臨床表現(xiàn)者，要高度懷疑NTM肺病的可能，及時完善分枝桿菌的菌種鑒定檢查以協(xié)助鑒別診斷和確診。在無禁忌證和患者可耐受的情況下，積極采取適當?shù)挠袆?chuàng)方法(如支氣管鏡灌洗或活檢)取得病理標本，以獲取診斷NTM肺病的可靠依據(jù)。

鑒于不同地區(qū)NTM菌株的生物學特性和藥物敏感性不同，且對傳統(tǒng)抗結核藥物耐藥率高，因此需盡早完善NTM菌株的藥敏試驗，并大力開展針對NTM可能有效的新藥物，如新大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、阿米卡星、頭孢西丁和碳青霉烯類等，進行敏感試驗以指導臨床治療。對于確需治療的NTM肺病，應結合菌株的藥敏試驗結果、臨床經(jīng)驗、患者對藥物的耐受情況及經(jīng)濟情況等綜合考慮，選擇適當?shù)膫€體化聯(lián)合用藥方案。同時，各國專家應加快對治療NTM肺病新藥的研制，努力提高其臨床治愈率。

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Analysis on clinical characteristics and diagnosis-treatment experience of 54 cases of nontuberculous mycobacteria pulmonary disease

CAOShi-peng,FUMang-jiao,LUODan

(InstituteofTuberculosis,PulmonaryHospital,ChangshaCentralHospital,Changsha410004,China)

Objective To analyze the clinical characteristics of nontuberculous mycobacteria(NTM) pulmonary disease,and thus to improve the level of diagnosis and treatment of NTM pulmonary disease.Methods The clinical data of 54 patients with NTM pulmonary disease were retrospectively analyzed.Results NTM pulmonary disease was common in middle-elderly adults aged ≥40 years(87.0%),had a long course(average course was 8.3 years).It mainly occurred in the individuals with chronic lung diseases or hypoimmunity.No specific clinical symptoms were observed.Most of tuberculin skin test was weakly positive(79.6%).Chest CT showed the lesions were mainly located in bilateral lung(81.5%) and the whole lungs(70.4%),the thin-walled cavity(14/18,77.8%) was more than the thick-walled cavity(4/18,22.2%),and all of the cavities were located near the pleura.And the bronchiectasis were mainly located in the right middle lobe or left lingular lobe(12/17,70.6%),but calcification was rare(9.3%).NTM culture positive rate of bronchoalveolar lavage fluid(BALF) was high(18/20,90.0%).Mycobacterium avium-intracellulare(64.8%) and mycobacterium chelonae-abscessus(25.9%) were the majority,and the drug-resistance rate of the first-line anti-tuberculosis drugs was high and more than 90%.NTM lung disease was easy to be misdiagnosed as tuberculosis(96.3%),and the cure rate was low(34.8%).Conclusion NTM pulmonary disease is easy to be misdiagnosed,and the treatment is difficult.The clinical characteristics and the difficulties of diagnosis and treatment of NTM pulmonary disease should be analyzed,and then the strategies for improving the success rate of diagnosis and treatment of NTM pulmonary disease were summarized.

Nontuberculous mycobacteria pulmonary disease,Clinical characteristics,Diagnosis-treatment experience

國家衛(wèi)生和計委生育委員會科技重大專項課題(2013ZX10005004-002)

曹仕鵬(1976～)，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：結核病臨床診治。

R 517.9；R 378.91

A

0253-4304(2016)03-0328-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.09

2015-10-11

2016-01-10)