何忠發(fā) 駱安德 盧彥蕙 俞廣全 蒙順武 羅雪林 覃 聰

(1 廣西來賓市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，來賓市 546100，E-mail：hzf9953@163.com；2 廣西來賓市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，來賓市 546100)

綜 述

胃蛋白酶原的定量檢測(cè)方法及其臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展▲

何忠發(fā)1駱安德1盧彥蕙1俞廣全1蒙順武1羅雪林1覃 聰2

(1 廣西來賓市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，來賓市 546100，E-mail：hzf9953@163.com；2 廣西來賓市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科，來賓市 546100)

胃蛋白酶原(PG)是胃蛋白酶前身，分為PGⅠ和PGⅡ。血清PG水平可反映胃黏膜組織的病變情況，如幽門螺桿菌感染和萎縮性胃炎。定量檢測(cè)血清PGⅠ、PGⅡ水平及其比值可用于胃癌高危人群的篩查，過低的PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值提示早期胃癌的可能；PGⅠ、PGⅡ水平也是監(jiān)控胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)。本文從PG的分子結(jié)構(gòu)、定量檢測(cè)方法學(xué)及其臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。

胃蛋白酶原；胃癌；萎縮性胃炎；定量檢測(cè)；臨床應(yīng)用；綜述

胃癌是全球第5大高發(fā)惡性腫瘤，死亡率高居第3。早期胃癌并無明顯臨床癥狀，導(dǎo)致大部分患者錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。萎縮性胃炎是胃癌非常重要的癌前病變，發(fā)展至胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的90倍。胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)是胃蛋白酶前體，主要由胃黏膜主細(xì)胞分泌，分為PGⅠ和PGⅡ。血清PG水平可反映胃黏膜組織的病變情況，如幽門螺桿菌感染和萎縮性胃炎。從幽門螺旋桿菌感染到萎縮性胃炎，最后發(fā)展為胃癌的整個(gè)過程中，伴隨PG的變化。聯(lián)合檢測(cè)血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ比值(pepsinogen Ⅰ/Ⅱ ratio，PGR)是判別正常胃黏膜或慢性萎縮性胃炎，甚至是胃癌的一種可靠的無創(chuàng)性方法，具備“血清學(xué)活檢”的作用。

1 PG的組成及結(jié)構(gòu)

PG是門冬氨酸蛋白家族的一員，由375個(gè)氨基酸組成，分子量約為42 kDa，主要由胃黏膜組織合成分泌，可在胃酸刺激下活化為具備消化功能的胃蛋白酶。PG是7組胃蛋白酶同工酶的統(tǒng)稱，根據(jù)生化特性和免疫原性的差異可將其分為2個(gè)亞群，即PGⅠ(1～5組)和PGⅡ(6～7組)[1]。PGⅠ和PGⅡ的來源不同，PGⅠ主要由胃底腺的主細(xì)胞和黏液頸細(xì)胞分泌；而PGⅡ幾乎來源于所有的胃腺細(xì)胞，如胃賁門腺、胃底腺、胃竇幽門腺細(xì)胞，甚至還包括遠(yuǎn)端十二指腸Brunner腺細(xì)胞[2]。正常情況下，大部分已合成的PG直接進(jìn)入胃腔，只有少數(shù)(約1%)會(huì)透過胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，且保持穩(wěn)定。而當(dāng)患有萎縮性胃炎時(shí)，患者的胃黏膜固有腺體因長(zhǎng)期炎癥被破壞，導(dǎo)致腺體數(shù)量減少，胃體和胃底部的主細(xì)胞逐漸消失，此時(shí)主細(xì)胞分泌的PGⅠ大幅下降，而PGⅡ因其來源廣泛，水平變化不大[3]。因此血清中PG Ⅰ和PG Ⅱ的水平可以作為胃黏膜萎縮的可靠指標(biāo)。

2 PG定量檢測(cè)方法

2.1 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)是一種常見的酶免疫檢測(cè)技術(shù)，其基本原理是通過酶標(biāo)記的抗體或抗原與樣本中的抗原或抗體進(jìn)行免疫反應(yīng)。ELISA檢測(cè)有多種形式，如雙抗體夾心法、間接法、競(jìng)爭(zhēng)法和捕獲法等，可根據(jù)樣本特性和檢測(cè)條件進(jìn)行選擇。ELISA方法具備快速、敏感、簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，但其影響因素較多，只能定性或半定量檢測(cè)，不能動(dòng)態(tài)觀察PG的變化[4]。

2.2 放射免疫分析 放射免疫分析(radioimmunoassay，RIA)是以放射性核素為標(biāo)記的標(biāo)記免疫分析技術(shù)。主要原理是利用同位素標(biāo)記提純的PG抗原與待測(cè)樣本中的PG抗原競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合定量的抗PG抗體，反應(yīng)平衡后，通過測(cè)定結(jié)合和游離標(biāo)記抗原的放射強(qiáng)度，經(jīng)一定的計(jì)算法完成檢測(cè)分析。RIA靈敏度高、特異性強(qiáng)，同時(shí)具有極其良好的微量分析效果，但是由于放射性核素具有半衰期，會(huì)影響檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，同時(shí)核素具有放射性，會(huì)對(duì)人體或環(huán)境造成污染，自動(dòng)化程度也不高，因此不能廣泛應(yīng)用于臨床PG檢測(cè)[5]。

2.3 時(shí)間分辨熒光免疫分析 時(shí)間分辨熒光免疫分析(time-resolved fluoroimmunoassay，TRFIA)是在熒光分析的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，主要原理是采用具有二重功能的鑭系元素標(biāo)記抗原或抗體，與待測(cè)樣本中的抗體或抗原進(jìn)行免疫反應(yīng)，通過特定激發(fā)光激發(fā)抗原抗體復(fù)合物內(nèi)鑭系元素發(fā)出特定波長(zhǎng)的熒光，檢測(cè)熒光強(qiáng)度來確定樣本中抗原或抗體的水平。該方法測(cè)量靈敏度高，可達(dá)0.05 μg/L[6]，具有操作簡(jiǎn)便、示蹤物穩(wěn)定、定量分析量程寬、無放射性污染等優(yōu)點(diǎn)[7-8]，非常有利于臨床開展大規(guī)模的PG檢測(cè)。在進(jìn)行超微量分析時(shí)，解決激發(fā)光的雜散光影響是提高靈敏度與準(zhǔn)確度的關(guān)鍵。

2.4 乳膠增強(qiáng)免疫比濁法 乳膠增強(qiáng)免疫比濁法是在免疫比濁法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種更為穩(wěn)定、準(zhǔn)確的體液蛋白均相免疫比濁方法。其原理是將單克隆PG抗體結(jié)合在膠乳顆粒表面，待測(cè)樣本中的PG抗原會(huì)與乳膠表面的PG抗體免疫結(jié)合，形成抗原-抗體-膠乳顆粒復(fù)合物，導(dǎo)致反應(yīng)液發(fā)生濁度變化。其變化程度與樣本中的PG含量成正比，可在700 nm波長(zhǎng)處檢測(cè)反應(yīng)液的濁度變化。該方法檢測(cè)方便，整個(gè)過程只需數(shù)分鐘，具有穩(wěn)定、可定量和快速的優(yōu)點(diǎn)[9]。

2.5 光激化學(xué)發(fā)光免疫分析 光激化學(xué)發(fā)光免疫分析法是基于魯米諾氧通道免疫分析技術(shù)建立、發(fā)展并應(yīng)用于臨床免疫診斷的一種新技術(shù)[10]。其主要原理是采用經(jīng)過特殊處理的、大小約為200 nm的感光微球(含感光物如酞菁類物質(zhì))和發(fā)光微球(含銪螯合物)這兩類納米微球，在其表面通過不同方式結(jié)合上單克隆PG抗體，當(dāng)加入待測(cè)樣本時(shí)，樣本中的PG抗原同時(shí)與兩種感光微球表面的抗體進(jìn)行免疫結(jié)合，形成復(fù)合物。檢測(cè)時(shí)利用680 nm的激發(fā)光照射反應(yīng)液，感光微球的感光物質(zhì)受激發(fā)并將周圍氧分子轉(zhuǎn)化為高能態(tài)的單重態(tài)氧，該單重態(tài)氧可與發(fā)光微球上的二甲基噻吩衍生物反應(yīng)并迅速將能量傳遞至發(fā)光微球上的銪螯合物，使其發(fā)出610 nm的紅光，通過光子計(jì)數(shù)器測(cè)定發(fā)射光的光子數(shù)量測(cè)定其水平。光激化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)PGⅠ和PGⅡ的分析靈敏度分別可達(dá)到0.8 ng/ml和0.6 ng/ml[11]。該方法是以納米級(jí)高分子顆粒為基礎(chǔ)的新一代化學(xué)發(fā)光技術(shù)，具有均相反應(yīng)、免清洗、樣本用量小、敏感度高、成本低等特點(diǎn)，因此可在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。

2.6 流式熒光發(fā)光免疫微球分析技術(shù) 流式熒光發(fā)光免疫微球分析技術(shù)是美國Luminex公司推出的以多指標(biāo)同步分析技術(shù)為基礎(chǔ)的新一代可用于臨床的高通量診斷技術(shù)，其核心技術(shù)為熒光編碼微球和雙激光流式檢測(cè)技術(shù)[12]。檢測(cè)原理是先以藻紅蛋白標(biāo)記的檢測(cè)抗體溶液與樣本中的分析物(PGⅠ、PGⅡ)反應(yīng)，再使兩種分別交聯(lián)特異性捕獲抗體的熒光編碼微球懸液與分析物分別反應(yīng)，形成兩種夾心復(fù)合物，即“捕獲抗體交聯(lián)的編碼微球—抗原(PGⅠ或PGⅡ)—藻紅蛋白標(biāo)記的檢測(cè)抗體”復(fù)合物。在鞘流液的帶動(dòng)下，編碼的微球復(fù)合物呈列狀逐一通過紅綠兩束激光，紅色可判定微球的熒光編碼，確定檢測(cè)的是PGⅠ還是PGⅡ，而綠色激光可檢測(cè)藻紅蛋白含量。每種編碼微球上藻紅蛋白的熒光值與樣本中相應(yīng)的分析物成正比，分析物水平可由相應(yīng)的校準(zhǔn)品標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算得出[13]。流式熒光發(fā)光法的最大特點(diǎn)在于編碼微球多達(dá)100種，理論上一次反應(yīng)可同時(shí)檢測(cè)100項(xiàng)指標(biāo)，如100種不同的腫瘤標(biāo)志物，如果不存在交叉反應(yīng)，可在一次反應(yīng)中完成檢測(cè)。因此該方法的單個(gè)指標(biāo)檢測(cè)成本大大降低。此外，流式熒光技術(shù)中整個(gè)反應(yīng)為類均相的液相反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短，不用清洗，可直接讀數(shù)，檢測(cè)效率高[14]。該法對(duì)PG Ⅰ和PG Ⅱ 的檢測(cè)下限可分別低至0.62 ng/ml和0.21 ng/ml，線性范圍上限分別可達(dá)180 ng/ml和100 ng/ml，與Abbott公司化學(xué)發(fā)光法比對(duì)，方法學(xué)性能良好[15]。

2.7 化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法 化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法結(jié)合化學(xué)發(fā)光技術(shù)與磁性微球技術(shù)對(duì)待測(cè)樣本進(jìn)行檢測(cè)，如雅培ARCHITECT PG免疫檢測(cè)法。該方法在磁性微球表面包被抗PG抗體，同時(shí)用吖啶酯作為標(biāo)記發(fā)光劑，定量檢測(cè)人血清和血漿中的PG。該方法檢測(cè)PGⅠ水平下限<1.0 ng/ml，檢測(cè)PGⅡ水平下限<0.5 ng/ml，其精密度、準(zhǔn)確度、線性較好，抗干擾能力強(qiáng)。

3 PG定量檢測(cè)的臨床應(yīng)用

世界衛(wèi)生組織2012年調(diào)查統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示新增胃癌近100萬(951 594)，其中中國患者幾乎占一半(42.6%)，而死于胃癌的患者也高達(dá)723 027例，中國患者占45%[16]。晚期胃癌患者5年存活率不足20%，而早期患者則高達(dá)90%，因此早期診治成為提高胃癌患者存活率的重要手段[17]。目前各國的胃癌篩查方法有很多，確診胃癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是胃鏡活檢組織病理學(xué)檢查。但胃鏡技術(shù)成本高、患者痛苦大，很難用于大規(guī)模胃癌篩查，尤其是對(duì)于無臨床癥狀的普通人群。目前，學(xué)術(shù)界已認(rèn)可血清PG水平為胃癌篩查的一個(gè)高敏感性指標(biāo)[18-19]。在國外，特別在日本、芬蘭等國，PG的檢測(cè)已得到廣泛應(yīng)用，利用PG進(jìn)行大規(guī)模的人群普查，使胃癌的早期診斷率提高到90%，而我國胃癌的早期診斷率低于20%[20]，所以應(yīng)用PG 進(jìn)行大規(guī)模的人群普查非常有意義。

3.1 PG與胃癌 正常胃組織發(fā)展為胃癌是一個(gè)復(fù)雜的病變過程。大量臨床研究表明胃癌患者的發(fā)病過程中常常經(jīng)歷淺表性胃炎—萎縮性胃炎—小腸上皮化生—結(jié)腸化生—輕度異生—中度異生—重度異生等環(huán)節(jié)，在以上病變過程中均伴隨PG水平變化，即PGⅠ水平下降而PGⅡ相對(duì)穩(wěn)定，這與患者的胃黏膜萎縮及兩者分泌部位不同有關(guān)[20]。也有學(xué)者認(rèn)為檢測(cè)PG只適用于萎縮性胃癌，而對(duì)無萎縮的胃癌患者不適用，如胃賁門癌[21-22]。亞太會(huì)議上眾多專家已經(jīng)達(dá)成一致意見：PGⅠ水平和PGR降低是區(qū)分胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的有效指標(biāo)[23]。歐洲胃癌癌前病變管理指南也指出血清中PG水平可預(yù)測(cè)萎縮性胃炎[24]，因此PG檢測(cè)是目前在胃癌篩查中非常可靠的一種方法。

3.2 PG與幽門螺桿菌感染 幽門螺桿菌感染已被普遍認(rèn)為是慢性萎縮性胃炎的病因，血清幽門螺桿菌陽性者在1～24年中發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)性比幽門螺桿菌陰性者高3倍。國際癌癥研究中心已將幽門螺桿菌列為Ⅰ類致癌因子[25]。Shirai等[26]報(bào)告幽門螺桿菌感染改變了胃分泌PG的情況，而通過藥物清除幽門螺桿菌感染后，PG水平較治療前降低。Ohkusa等[27]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染以后血清PG水平尤其是PGⅡ大幅升高，PGR下降，且幽門螺桿菌感染灶越大PGR的降低幅度越大。這與我國研究學(xué)者的報(bào)告結(jié)果類似[28-30]。此外，PGR還可作為幽門螺桿菌根治成功與否的判斷指標(biāo)，成功根除幽門螺桿菌后可以改善炎細(xì)胞浸潤(rùn)，恢復(fù)胃分泌功能，PGR升高說明療效顯著。

3.3 PG與慢性胃炎 淺表性胃底黏膜胃炎患者血清PGⅠ與PGⅡ均升高，但PGⅡ升高率常為PGⅠ的3倍，可使PGR下降，但也有學(xué)者認(rèn)為雖然PGⅠ和PGⅡ隨著炎癥強(qiáng)度增加而升高，但PG對(duì)淺表性胃炎的診斷價(jià)值還需進(jìn)一步研究[31]。世界衛(wèi)生組織調(diào)查發(fā)現(xiàn)發(fā)生胃萎縮時(shí)，隨著病情加重PGⅠ水平大幅下降而PGⅡ維持不變[16]。亞洲地區(qū)關(guān)于PG的臨床使用研究已經(jīng)很多，已有明確證據(jù)表明檢測(cè)PG水平能有效篩查萎縮性胃炎。其中，日本一項(xiàng)有關(guān)約30萬人群的PG檢測(cè)結(jié)果顯示PG診斷萎縮性胃炎的靈敏度為77%，特異度為73%[32]。而另外一項(xiàng)大規(guī)模人群研究表明，聯(lián)合檢測(cè)PG、PGR，診斷萎縮性胃炎的靈敏度和特異度分別提高至93%和88%[33]。

3.4 PG與消化性胃潰瘍 胃潰瘍是胃腔中消化液能力超過胃黏膜組織防御力導(dǎo)致胃黏膜受損的一種疾病[34]。謝津璧等[35]報(bào)告胃潰瘍患者血清PGⅠ、PGⅡ水平較正常人高，但PGR比正常人低。這可能是由于發(fā)生胃潰瘍時(shí)，胃黏膜遭到破壞導(dǎo)致其通透性增加，使血液中的PG水平大大增加。也有學(xué)者報(bào)告糜爛性胃潰瘍組與正常對(duì)照組的血清PGR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PG、PGR診斷胃潰瘍的價(jià)值還需更多研究證實(shí)[36-37]。

3.5 PG與胃癌切除術(shù)后復(fù)發(fā) 多項(xiàng)研究對(duì)全胃切除術(shù)后PG水平進(jìn)行隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)PG Ⅰ和PG Ⅱ 水平變化可作為胃癌復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。其中，趙群等[38]報(bào)告胃癌患者術(shù)后PG Ⅰ、PG Ⅱ 和PGR均低于術(shù)前(P<0.05)，且患者復(fù)發(fā)后PG Ⅰ、PG Ⅱ 相對(duì)術(shù)后水平顯著升高(P<0.05)；PG Ⅰ、PG Ⅱ 聯(lián)合診斷胃癌復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度分別為92.75%和92.35%。這與其他多項(xiàng)研究結(jié)果相似[39-40]，表明PG水平變化不僅可作為胃癌早期診斷的輔助指標(biāo)，對(duì)胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)也有重要意義。4 小 結(jié)

PG作為一種新型腫瘤標(biāo)志物，對(duì)于一些特殊人群，如有胃腸癌癥家族史、慢性萎縮性胃炎、消化性胃潰瘍、長(zhǎng)期伴有胃腸不適癥狀等患者，以及在我國西北與東部沿海胃癌高發(fā)地區(qū)，可通過測(cè)定患者血清PGⅠ及PGR來早期篩查和輔助診斷胃癌；對(duì)于篩查陽性患者再進(jìn)一步做胃鏡活檢組織病理學(xué)檢查以確診，從而提高我國胃癌患者的早期診斷率。此外，PG還可用于監(jiān)測(cè)胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)。PG水平變化對(duì)萎縮性胃炎診斷特異度最高，因此對(duì)胃癌高危人群的篩查還可聯(lián)合檢測(cè)糖類抗原72-4、糖類抗原19-9、癌胚抗原等多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物，以提高篩查陽性率。

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廣西來賓市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃(來科轉(zhuǎn)143716)

何忠發(fā)(1968～)，男，本科，副主任技師，研究方向：臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)。

R 735.2

A

0253-4304(2016)03-0398-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.29

2015-11-29

2016-02-23)