路寬　楊華升

100069　首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)科[路寬(碩士研究生)、楊華升]

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枸杞及其提取物在肝病中應(yīng)用的臨床進展

路寬楊華升

100069首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)科[路寬(碩士研究生)、楊華升]

【摘要】枸杞是臨床上常見的中藥，且作為藥食同源的植物，含有豐富的生物活性物質(zhì)，如多糖、多肽等成分，在臨床疾病的治療中占據(jù)重要地位。研究表明枸杞具有抗衰老、抗氧化、抗腫瘤、降脂、降壓、降糖及免疫調(diào)節(jié)等作用，同時枸杞也被廣泛應(yīng)用在各種肝病的治療中。枸杞性平味甘，具有補益肝腎之功效，通過近幾年相關(guān)文獻研究發(fā)現(xiàn)，枸杞作為治療肝病的常用藥物，在臨床治療肝病中具有保肝等作用，并且在防治并發(fā)癥等方面取得良好效果。枸杞治療肝病在臨床具有廣闊的前景，可進行進一步研究，為中醫(yī)防治肝病及其并發(fā)癥提供更好臨床思路。

【關(guān)鍵詞】枸杞；肝??；臨床

肝病是指因慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、肝癌等致肝臟長期受損、遷延不愈的肝臟系統(tǒng)疾病, 在臨床診療過程中因患者病程長、體質(zhì)差、并發(fā)癥多，單用西醫(yī)治療效果有限,而使用中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療肝病，在改善患者臨床癥狀，降低轉(zhuǎn)氨酶等方面效果顯著。

枸杞屬茄科枸杞屬，中國枸杞約有7個種3個變種，一般枸杞主要指寧夏枸杞，并以寧夏枸杞品質(zhì)最為上乘[1]。《本草綱目》記載：“枸杞…能補腎、潤肺、生精、益氣，此乃平補之藥?！薄睹t(yī)別錄》謂枸杞擅長“補益精氣”?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中就指出：“久服，堅筋骨，輕身不老，耐寒暑。”《食療本草》也記載枸杞“能益人，去虛勞”。現(xiàn)代藥理研究表明，枸杞含有豐富的多糖、甜菜堿、抗壞血酸、尼克酸及鈣、磷、鐵、鋅等元素，具有抗衰老、抗氧化、抗腫瘤、降脂、降壓、降糖及免疫調(diào)節(jié)等作用。但其在防治肝病方面缺少系統(tǒng)報道，下面就將枸杞用于肝病治療的文章總結(jié)如下，為其進一步的研究提供一些參考和依據(jù)。

1枸杞的降脂保肝作用

枸杞臨床用以降脂保肝，眾多學者對其作用機制經(jīng)行了實驗研究。在治療非酒精性脂肪肝的應(yīng)用中，戴雨等[2]通過枸杞提取物對去卵巢大鼠肝臟脂代謝影響機理研究，發(fā)現(xiàn)枸杞干預(yù)后大鼠肝內(nèi)甘油三酯及膽固醇水平均降低。邢銘友等[3]認為枸杞的主要有效成分為枸杞多糖，并利用枸杞糖肽膠囊治療非酒精性脂肪肝6個月，在改善非酒精性脂肪性肝病患者的臨床癥狀，降低肝功能、低密度脂蛋白膽固醇水平，提高高密度脂蛋白膽固醇水平、改善肝臟超聲等方面有明顯作用，并且改善程度與用藥療程成正比。趙世印等[4]觀察枸杞多糖對非酒精性脂肪肝的代謝影響，與辛伐他丁治療組比較，結(jié)果顯示枸杞多糖具有與辛伐他汀類似的調(diào)節(jié)血脂代謝的作用，并可減輕肝損傷。李國莉等[5]通過喂食脂肪肝大鼠模型枸杞與對照組相比，枸杞干預(yù)組肝臟脂肪變性較輕，無明顯炎性細胞浸潤及損壞。

在治療酒精性脂肪肝的研究中，古賽等[6]及李國莉等[7]通過實驗發(fā)現(xiàn)，酒精性脂肪肝病模型大鼠以枸杞多糖干預(yù)，可降低模型大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平，提高谷胱甘肽過氧化物酶及超氧化物歧化酶活性，在改善和預(yù)防乙醇所致大鼠肝臟脂肪變性有明顯效果。研究表明枸杞多糖可通過減輕脂質(zhì)過氧化保護肝細胞，其作用機制可能是脂多糖結(jié)合蛋白通過抑制CYP2E1基因及蛋白表達，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，有效的預(yù)防酒精性脂肪肝[8]。宋育林等[9]通過建立酒精性肝病動物模型(大鼠)，并觀察枸杞多糖對它的保護作用，發(fā)現(xiàn)脂多糖結(jié)合蛋白對大鼠酒精性肝病模型能改善線粒體的形態(tài)、減輕肝細胞的脂肪變性和炎癥壞死程度。

研究表明，在使用枸杞及其提取物治療脂肪肝的過程中，枸杞在改善血脂水平，減少脂質(zhì)氧化，降低肝細胞脂肪變性方面有良好效果，可能是通過影響肝組織超氧化物歧化酶活力或基因蛋白表達等方面實現(xiàn)的。

2枸杞的降酶保肝作用

治療肝病患者的重要問題之一就是轉(zhuǎn)氨酶升高問題，如何更好的降酶成為治療肝病的方向之一。黃瓊等[10]通過實驗發(fā)現(xiàn)，大豆、枸杞子、山楂復合提取物對四氯化碳和乙醇誘導的小鼠化學性肝損傷有保護作用，其中枸杞子中主要有效成分是甜菜堿，有研究表明甜菜堿對四氯化碳所致小鼠肝細胞內(nèi)脂肪沉積有輕微抑制作用，并促進肝細胞的新生[11]。邢雁霞等[12]通過實驗發(fā)現(xiàn)，復方枸杞合劑(枸杞配伍黃芪)能降低大鼠、小鼠谷草轉(zhuǎn)氨酶水平和膽紅素含量，并顯著提高醋氨酚中毒的小鼠生存率。黃宗銹等[13]通過從枸杞中提取的水溶性枸杞粗多糖，探討服用枸杞粗多糖對小鼠肝損傷的保護作用發(fā)現(xiàn)，枸杞粗多糖可明顯抑制由四氯化碳引起的小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，并能明顯的改善和恢復組織形態(tài)學上的肝細胞變性、壞死，從而發(fā)揮對肝臟的保護作用,作用機制為通過阻止脂質(zhì)過氧化以保護肝細胞膜相結(jié)構(gòu)不被破壞，阻止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷，促進蛋白質(zhì)合成及解毒作用，因而減少了細胞損傷。邵鴻娥等[14]則使用枸杞水煎劑干預(yù)四氯化碳造模小鼠，發(fā)現(xiàn)枸杞水煎劑能有效地降低四氯化碳引起的小鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，使醋氨酚中毒的小鼠生存率達80%。劉英娟等[15]研究枸杞多糖對四氯化碳誘導建鯉肝組織急性損傷的保護作用，發(fā)現(xiàn)枸杞多糖對四氯化碳致建鯉肝損傷具有一定降低轉(zhuǎn)氨酶及肝臟保護作用，且呈劑量依賴性。

慢性肝病常見臨床表現(xiàn)有食欲減退、腹脹、乏力等癥狀，因肝血宜藏，宜潤養(yǎng)，肝氣宜疏暢，宜條達，若肝體受到損害，即用酸收甘緩的方法，即酸甘化陰，使肝體慢慢得到恢復。尤其是腹脹、耳鳴、腰膝酸軟者，氣陰兩虛證、肝脾不和、血虛等證者，更應(yīng)使用柔肝法，行氣滋陰，體用同調(diào)。枸杞子味甘性平，歸肝腎經(jīng)，具有補肝腎、益精血之功效。眾多醫(yī)家在枸杞中醫(yī)理論基礎(chǔ)上進行實驗研究，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)枸杞及其提取物具有保肝降酶作用，在治療肝病的作用機制上提供了依據(jù)。

3枸杞的抗腫瘤保肝作用

毛文超等[16]在觀察熊果酸和熊果酸聯(lián)合枸杞子對二乙基亞硝胺誘導的小鼠肝癌前病變的防護作用中發(fā)現(xiàn)，果酸對誘導性小鼠肝癌前病變具有防治作用，熊果酸與枸杞聯(lián)合應(yīng)用療效更好，聯(lián)合用藥組小鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶較模型組顯著降低，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶降低，甲胎蛋白有降低的趨勢。王建華等[17]實驗發(fā)現(xiàn)枸杞多糖的組分具有清除羥基自由基的效果及抗小鼠肝線粒體氧化損傷的作用，而生物體內(nèi)源和外源性自由基是導致生物體氧化損傷的原因，從而誘發(fā)各種疾病(如肝癌等)及促進衰老。單鐵英等[18]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖可顯著抑制肝癌細胞Bel-7402的生長，這也為中藥治療肝癌提供新方向。郝習等[19]實驗發(fā)現(xiàn)不同濃度枸杞多糖灌胃荷H22肝腹水瘤小鼠，荷瘤小鼠中位成瘤期和中位生存期均得到明顯延長，表明枸杞多糖有一定抗腫瘤作用。

肝癌作為肝病終末期的疾病，花費高、患者生活質(zhì)量低成為困擾醫(yī)生和患者的難題，中醫(yī)藥抗腫瘤的研究進展為解決上一問題開辟了新的道路，中醫(yī)藥抗腫瘤也成為研究熱點。

4枸杞的協(xié)助抗病毒保肝作用

中藥抗病毒的作用雖各家各有爭論，但使用中藥增加抗病毒的療效已取得一定研究進展。邢銘友等[20]通過臨床觀察枸杞糖肽聯(lián)合拉米夫定對照單用拉米夫定治療慢性乙型肝炎近期療效，發(fā)現(xiàn)枸杞糖肽膠囊聯(lián)合拉米夫定片治療慢性乙型肝炎近期療效顯著，枸杞糖肽膠囊可以促進肝功能恢復、增加HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率及降低HBV-DNA水平，可以作為慢性乙型肝炎治療的輔助藥物。劉愛麗等[21]觀察活血解毒湯基礎(chǔ)上配食療方枸杞雞、鮮果菜汁治療慢性乙型肝炎的臨床療效，6個月后復查患者肝功能、血清蛋白、肝纖維化指標及HBV- DNA 乙肝病毒等指標，治療有效率達91.18%，這也為藥物配合食療法治療慢性肝炎提供了新思路。趙嵐等[22]臨床使用熟地枸杞方劑治療小兒肝炎，發(fā)現(xiàn)與對照組比，患兒CD4+、CD8+顯著提高，谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶均明顯下降，從而發(fā)現(xiàn)熟地枸杞方劑可提高肝炎綜合征患兒的免疫功能，增強抗感染能力，并且改善肝功能，促使炎癥修復。中醫(yī)藥抗病毒的研究意義重大，雖尚未有證據(jù)證明中醫(yī)藥抗病毒的功效，但中醫(yī)藥有增強免疫力等作用已被證實，需要進一步研究中藥抗病毒及其作用機制，為中醫(yī)抗病毒治療提供方向。

5枸杞的其他保肝作用

肝病的病因病機復雜，而其并發(fā)癥多，病程長的問題也是困擾研究者的難題。張文學等[23]以SD大鼠建造動物模型，以肝/體重比和核仁組成區(qū)相關(guān)嗜銀蛋白(AgNORs)為指標，實驗初步證實枸杞水煎劑對肝切除后的大鼠肝細胞分裂增殖有促進作用，這為臨床上將枸杞運用于肝切除后的肝細胞修復治療提供了實驗依據(jù)。傅京力等[24]在觀察當歸、枸杞制劑促進人臍血單個核細胞生長分化為肝細胞的作用、作用條件及對肝衰竭的治療效果實驗中發(fā)現(xiàn)，單獨應(yīng)用枸杞對大鼠肝損傷有一定的修復作用，與單個核細胞聯(lián)合均可促進單個核細胞向肝細胞分化，增強修復肝損傷的作用，為利用中藥治療重型肝炎提供新思路。枸杞作為肝病中的常見藥物，常用于肝腎陰虛證的肝病病人，在臨床中使用率較高，臨床效果被廣泛認可，其中枸杞作為一貫煎中的重要組成藥物，更是被廣泛的應(yīng)用于肝炎、肝硬化、肝癌、肝硬化腹水、脂肪肝等肝病及其并發(fā)癥的治療[25]，并均取得一定療效。中藥在改善肝病患者并發(fā)癥等問題上取得一定療效。

6結(jié)論及展望

1988年中國衛(wèi)生部正式公布枸杞既是食品又是藥品，枸杞作為第一批被國家認可的藥食同源的植物，其具有豐富的生物活性成分，如枸杞多糖有增強免疫、抗腫瘤作用，甜菜堿有保肝作用，煎劑和醇提取物有降壓、抗衰老、抗缺氧、抗疲勞、抗輻射等作用，并且可促進乳酸桿菌產(chǎn)酸，而不良反應(yīng)又較為少見，僅有報道記錄兩位過食枸杞(300 g，250 g)后出現(xiàn)頭暈、嘔吐、腹瀉，考慮診斷“枸杞中毒”[26]，服用正常量的枸杞未見不良反應(yīng)報道。因此，無論是在臨床藥用價值還是開發(fā)保健食品等方面都具有廣闊的潛力和前景。動物實驗研究表明，枸杞在治療脂肪肝、化學性肝損害、肝癌等急慢性肝病方面，具有降酶保肝作用。但是枸杞治療肝病還有一些問題需要進一步研究及明確。肝病的臨床表現(xiàn)復雜多變，病機演變涉及多個環(huán)節(jié)[27],枸杞在治療肝病過程中，使用的有效成分不一致，其作用機制也尚不明確；臨床上中藥的使用需考慮配伍問題，單味藥物的使用較少，而配伍使用中藥物間相互影響作用、及每味藥物的作用評價、中藥中的多種成分之間有無相互拮抗作用或促進作用等[28]問題需要進一步實驗研究；既往研究多從實驗室動物模型入手，缺少有效的臨床證據(jù)，而一種藥物的臨床應(yīng)用，更需要一系列大樣本、多中心隨機對照研究，這也將是將來面臨的一大難題；肝病的中醫(yī)病機復雜，治療起來需考慮眾多因素，且在治療原發(fā)病的同時，須兼顧肝病并發(fā)癥的防治，比如肝病并發(fā)營養(yǎng)問題。為了更好地發(fā)揮藥食同源的產(chǎn)品在患者的療效、依從性、經(jīng)濟承受等方面的優(yōu)勢，需從以上幾個問題出發(fā)，進一步完善臨床相關(guān)研究。枸杞現(xiàn)已具有較廣泛的藥理機制研究，但其在肝病及其并發(fā)癥的防治方面研究較少，尚需要進一步完善，為研發(fā)出一種物美價廉、療效明確、副作用少、服用方便的肝病藥物，更好的應(yīng)用于臨床，使患者受益的新藥提供科學的理論依據(jù)。

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(本文編輯： 蒲曉田)

·綜述·

The clinical application progress of Chinese wolfberry and its extract in liver disease

LUKuan，YANGHua-sheng.

YouAnHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100069，China

【Abstract】Chinese wolfberry is a common herb in clinical medicine, and as a medicine and edible plants, it is rich in bioactive substances, such as polysaccharides, peptides and other ingredients, and occupies an important position in the treatment of clinical diseases. Research shows that Chinese wolfberry has anti-aging, anti-oxidation, anti-cancer, lipid-lowering, antihypertensive, antidiabetic and immunomodulatory effects, and has a good effect in liver disease treatment. Wolfberry is a gentle drug, and has the effect of nourishing liver and kidney. The study of the relevant literature showed that Chinese wolfberry as commonly used drugs for the treatment of liver disease, it had liver protection effect in clinical treatment of liver diseases, and has good effect in the prevention of the complications. Chinese wolfberry has a broad prospect in clinical application, and it can befurther researched to provide better clinical ideas for prevention and treatment of liver disease and its complications.

【Key words】Chinese wolfberry;Liver disease;Clinical

(收稿日期：2015-11-03)

Corresponding author:YANG Hua-sheng, E-mail：yangdoctor2000@qq.com

【中圖分類號】R285.6

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.04.037

作者簡介:路寬(1990- )，女，2013級在讀碩士研究生。研究方向：肝病。E-mail:lukuan0531@163.com通訊作者： 楊華升(1973- )，博士，主任醫(yī)師，碩士生導師。研究方向: 肝病。E-mail：yangdoctor2000@qq.com