中醫(yī)藥治療重型再生障礙性貧血早期的思路與方法*

李巍　胡致平　陳均法*　戴鐵穎*　沈建平*　林圣云*　周郁鴻*

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院·310053）

中醫(yī)藥治療重型再生障礙性貧血早期的思路與方法*

李巍胡致平**陳均法***戴鐵穎***沈建平***林圣云***周郁鴻***

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院·310053）

重型再生障礙性貧血是血液系統(tǒng)難治性疾病之一，臨床發(fā)病急、病情重、治療難度大，近年來開展的造血干細(xì)胞移植、強化免疫抑制治療中患者易合并感染、出血等并發(fā)癥而死亡。本文通過分析本病的中、西醫(yī)病因、病機，回顧臨床和科研的相關(guān)文獻，運用祖國醫(yī)學(xué)總結(jié)出“清熱解毒、滋陰涼血”法治療早期重型再生障礙性貧血。

重型再生障礙性貧血腎水虧虛邪毒入里清熱解毒滋陰涼血

重型再生障礙性貧血(簡稱重型再障)是血液系統(tǒng)難治性疾病之一，臨床發(fā)病急、病情重、治療難度大，用一般刺激造血藥物及支持治療均無效。近年來開展的造血干細(xì)胞移植對臨床技術(shù)及設(shè)施要求較高，醫(yī)療費用昂貴，移植中易出現(xiàn)急性GVHD和強化免疫抑制過程中易合并感染常常成為導(dǎo)致患者死亡的主要原因；抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)/抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)治療重型再障，患者6個月總有效率，重型再障約為50%[1]。為此尋找治療重型再障的中醫(yī)治療方法顯得尤為重要。

重型再障多表現(xiàn)為高熱、汗出，脈洪大而數(shù)，治療如用傳統(tǒng)的慢性再生障礙性貧血治療方法，則補陽熱更熾，滋陰而血不生，患者多半在短期內(nèi)死亡。本文通過分析本病的中、西醫(yī)病因、病機，回顧臨床和科研的相關(guān)文獻，運用祖國醫(yī)學(xué)“清熱解毒、滋陰涼血”法探討治療早期重型再生障礙性貧血。

1　“清熱解毒、滋陰涼血”法治療重型再障的中西醫(yī)理論基礎(chǔ)

1.1重型再障的中醫(yī)病因病機

圣濟總錄提出：“急勞之病，得之差暴也，緣稟受不足，憂思?xì)饨Y(jié)，勞衛(wèi)俱虛，心肺雍熱，金火相刑，臟氣傳克，或感外邪，故煩躁體熱，頰赤心，頭痛盜汗，咳嗽咽干，骨節(jié)酸痛，久則肌膚銷鑠，咯涎唾血者，皆其候也?！边@些描述了急勞發(fā)病急驟、嚴(yán)重貧血、廣泛出血、持續(xù)高熱等癥狀。

鑒于重型再生障礙性貧血發(fā)病急、貧血呈進行性加劇，故中醫(yī)歸屬“急勞”；造血之源腎精枯竭又稱“髓枯”；常伴有嚴(yán)重的感染高熱及內(nèi)臟出血傾向，又屬“溫?zé)帷?，故用以“急勞、髓枯、溫?zé)岬取奔右愿爬?。本病患者以感受溫?zé)岫拘?，?nèi)陷營血為其主要病機特點。外感或口鼻溫?zé)嵝岸局敝腥肜?，伏于少陰，深入骨髓，耗損陰精，傷營動血，且進一步耗損正氣，影響血液化生；同時肝失藏血，脾胃運化失司，脾虛氣陷，脾不統(tǒng)血，或熱毒內(nèi)擾，迫血妄行。故臨床所見：發(fā)病之初多見發(fā)熱，包括陰虛邪熱、感而發(fā)熱；皮膚黏膜紫癜、紫斑，或鼻衄、齒衄、咳血、尿血等出血癥狀；以及全身虛損、乏力的貧血表現(xiàn)。

1.2重型再障與個體體質(zhì)的易感性有關(guān)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為某種體質(zhì)容易感受某種相應(yīng)病邪的屬性，如《靈樞·百病始生篇》說：“因與天時，與其身形，參以虛實，大病乃成”。是說天時六淫侵襲人體，與身形體質(zhì)相應(yīng)，或致虛，或成實，同氣相求，最后導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病。而機體感受外邪后，病變性質(zhì)及類型常常以體質(zhì)的性質(zhì)特點為轉(zhuǎn)化。重型再障的患者多為陰虛火熱體質(zhì)容易受溫?zé)嵝岸厩忠u，即便是感染了風(fēng)、寒、濕之邪也易出現(xiàn)《傷寒論》中病邪入里化熱的少陰熱化證?；馃嵝岸境锰摻撬?精不化血,水虧火旺,火伐氣血生化之源,以致氣血陰精虧損,骨髓枯涸。

《靈樞·百病始生篇》說：“風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人。猝然與疾風(fēng)暴雨而不病者，蓋無虛，故邪不能獨傷人，此必因虛邪之風(fēng)，與其身形兩虛相得，乃客其形?！笨梢娭挥畜w質(zhì)虧虛的前提下，外邪才可致病。鑒于重型再障初期以發(fā)熱、手足心煩熱、潮熱盜汗、口干、出血、吐血、衄血、便血、斑疹透露、舌紅或絳、少苔、脈滑數(shù)或細(xì)數(shù)等陰虛有熱動血為主要表現(xiàn)而由此奠定了治療重型再障滋陰涼血和清熱解毒的基礎(chǔ)。

1.3重型再障與免疫

重型再生障礙性貧血的發(fā)病機制主要在于機體免疫機制的異常，總T細(xì)胞(CD3)、T輔助細(xì)胞(Th.CD4)百分值減低，抑制細(xì)胞(TS.CD8)百分值增高，T淋巴細(xì)胞異常活化，產(chǎn)生大量主要為TNF-α、IFN-γ、SIL-2R的造血負(fù)調(diào)控因子抑制造血干(祖)細(xì)胞并誘導(dǎo)其凋亡。

加之重型再障患者白細(xì)胞極低，非特異性免疫功能低下，往往發(fā)生反復(fù)嚴(yán)重感染，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活并釋放前炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IFN-γ等前炎性細(xì)胞因子可進一步激活內(nèi)皮細(xì)胞和多形核等效應(yīng)細(xì)胞，并釋放氧自由基等，導(dǎo)致造血微環(huán)境的損傷。有統(tǒng)計結(jié)果表明IL-2含量再障患者高于正常組，而腎陰虛型遠高于腎陽虛型[2]。再障患者骨髓病理活檢也顯示，骨髓組織多有局灶或彌漫性血漿滲出、水腫，出血等嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[3]。

1.4清熱解毒、滋陰涼血中藥與免疫

有報道介紹，以針對上焦外感溫?zé)岬谋侨释?，投《濟生方》的蒼耳子散；針對溫?zé)嶂皟?nèi)陷營血，取《千金方》的犀角地黃湯；針對髓枯精竭，取《衛(wèi)生寶鑒》補腎瀉火之三才封髓丹。組成了具有滋陰補腎、涼血止血、散風(fēng)清熱功效的“涼血解毒湯”治療急性再障取得較好效果，打破了再障宜補的傳統(tǒng)治療方法[4]。研究表明：因為前炎癥細(xì)胞因子多為造血負(fù)調(diào)控因子，故臨床常見再障患者感染發(fā)熱后，血象進一步下降，病情加重。清熱解毒中藥不僅有抗菌、抗病毒作用，還有抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放，從而減輕炎癥介質(zhì)對組織的損傷的作用[5]。

由羚羊角粉、琥珀粉、生地黃、牡丹皮、玄參、麥門冬、貫眾、金銀花、連翹、板藍根、桅子、三七粉組成名為涼血解毒湯，經(jīng)水煎濃縮的在體外直接對BMMNC(主要為淋巴細(xì)胞)的作用，發(fā)現(xiàn)涼血解毒湯可以抑制多數(shù)患者IFN-γ、SIL-2R的分泌，即在涼血、止血、清熱、解毒的同時，還可以通過下調(diào)造血負(fù)調(diào)控因子而起到治療急性再障的作用[6]。使用清熱解毒、化痰理氣功效的清開靈注射液組，患者出現(xiàn)手足心煩熱、舌紅、苔黃、脈滑數(shù)等癥狀減輕或消失，隨之發(fā)熱間隔延長或消失，皮膚黏膜、牙齦鼻腔出血、咯血癥狀減輕或消失于最后;Hb的改變與臨床癥狀改善同步，WBC的升高稍遲于臨床癥狀改善，PLT恢復(fù)最遲[7]。藥理研究證明，牛黃含有膽紅素、膽汁酸，具有解熱及促進紅細(xì)胞新生作用，并對結(jié)核桿菌、四聯(lián)球菌、金黃色葡萄球菌、奈氏雙球菌有抑制作用，且有祛痰鎮(zhèn)咳作用，并發(fā)現(xiàn)牛黃有顯著提高吞噬能力，增加機體免疫功能的作用；連翹、蒲公英等有抗炎、抗菌及抗病毒作用；水牛角、金銀花、黃芩、桅子涼血解毒藥物，具有下調(diào)IFN-γ、SIL-2R含量，從而促進造血，起到治療急性再生障礙性貧血的作用。鑒于此治療重型再障的過程中應(yīng)用清熱解毒及甘寒滋陰清潤的中藥顯得尤為重要。

2　典型驗案

患者，男，28歲，2014年06月11日初診。自訴兩周前晚飯食用小龍蝦、飲用果粒橙、啤酒，半小時后下肢出現(xiàn)鮮紅色針尖樣出血點，呈較密集分布，無瘙癢，伴牙齦紅腫、出血、血泡。就診當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院門診，予阿奇霉素1#qd口服治療后，雙下肢出血點逐漸消失，牙齦紅腫、出血好轉(zhuǎn)，8天前出現(xiàn)胃部不適，發(fā)熱，在杭州市某三甲醫(yī)院查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)1.7×109/L中性粒細(xì)胞55.3（%）淋巴細(xì)胞44.1（%），紅細(xì)胞計數(shù)4.5×1012/L，血小板計數(shù)51×109/L。髂后骨髓報告：有核細(xì)胞增生低下，粒系增生極度低下占0.5%，各階段粒細(xì)胞極少見，紅系增生極度低下，分類未見有核紅細(xì)胞，淋巴細(xì)胞占93.5%，環(huán)片一周見巨核細(xì)胞，血小板少見；骨髓小粒中造血細(xì)胞明顯減少。胸骨骨髓報告：有核細(xì)胞增生極度低下，粒系增生極度低下，占1.5%，各階段粒細(xì)胞極少見。紅系增生極度低下占2.0%，淋巴細(xì)胞占95.5%，形態(tài)正常，環(huán)片一周未見巨核細(xì)胞，數(shù)量明顯減少。骨髓活檢報告有核細(xì)胞增生極度低下，脂肪細(xì)胞多見。診斷：重型再障。給予抗感染、泮立蘇及適當(dāng)補液、輸注血小板治療。熱退后因考慮骨髓移植風(fēng)險并拒絕強化免疫抑制治療出院?，F(xiàn)癥見面色無華，咽干顴紅，口腔黏膜散在潰瘍，牙齦有滲血，皮下有散在出血點，盜汗，手心熱，舌質(zhì)紅。脈弦細(xì)數(shù)。飲食一般，二便可，結(jié)婚半年，多年前曾患帶狀皰疹，已治愈。查血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)1.1×109/L，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)97.2(%)，中性粒細(xì)胞絕對值0.0(109/L)，紅細(xì)胞計數(shù)2.5×1012/L，血紅蛋白115g/ L，血小板計數(shù)13×109/L。病毒類：巨細(xì)胞病毒抗體IgG：陽性(AU/mL)，單純皰疹病毒抗體1型IgG：陽性，腺病毒抗體IgG：陽性。西醫(yī)診斷：重型再障，中醫(yī)診斷:髓勞（腎陰虛火旺）。治法：西醫(yī)針對血小板過低預(yù)防出血予輸注血小板，靜脈點滴卡絡(luò)磺鈉、巴曲亭治療；中醫(yī)予清熱解毒滋陰涼血。方藥：水牛角30g玄參12g羚羊角3g生地黃30g丹皮12g阿膠15g赤芍9g金銀花15g連翹15g板藍根15g桅子12g三七粉3g蒲黃12g山藥20g生薏苡仁30g麥芽15g每日一劑，水煎服，一日三次。經(jīng)治療6個月期間曾出現(xiàn)反復(fù)感染，T最高38.9℃，未用西藥，予白虎解毒湯（生石膏50g麻黃5g青蒿12g板藍根15g粳米15g炙甘草6g）多1天內(nèi)退熱。偶有消化道出血時給予四味止血散(蒲黃炭、白及、棕櫚炭、田三七)。期間共輸血8次，計1750ml，上方偶有加減，病情逐漸穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，不需再輸血。至到2014年12月血象明顯回升，白細(xì)胞計數(shù)3.0×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)4.2×1012/L，血紅蛋白115g/L，血小板計數(shù)125×109/L,網(wǎng)織紅細(xì)胞1.0%。病情基本痊愈，初診方減量改為丸散藥服用合左、右歸湯加減培補精血、寒溫并用善后，隨訪至今血象均正常。

按語：

患者因飲食不潔，導(dǎo)致溫?zé)嵝岸救肜?，直接傷及骨髓，耗損陰液，傷營動血是出現(xiàn)重型再障的重要病理環(huán)節(jié)。所以早期應(yīng)用清熱解毒中藥可減少感染機會或減輕感染程度，同時減輕炎癥介質(zhì)對骨髓組織的損傷，有利于造血功能的恢復(fù)；治療原則宜急則治其標(biāo)，以清除溫?zé)釋嵭盀橹骷嬉宰甜B(yǎng)腎陰，其大法為清熱解毒，滋陰涼血；大法已定可兼有止血之藥，觀其脈證，隨證加減；第二階段待熱平，出血不重，脈靜身涼，給予培補精血、滋陰清熱，寒溫并用，隨癥施治，從而獲得臨床治愈的滿意效果。

[1]邵英起，李星鑫，葛美麗，等.抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白治療345例重型再生障礙性貧血患者的長期隨訪研究[J].中華血液學(xué)雜志，2013，34（1）：30-35.

[2]劉寶文,石偉,張紹蕊.慢性再生障礙性貧血的中醫(yī)辨證分型與外周血T淋巴細(xì)胞亞群、紅細(xì)胞C3b受體的關(guān)系[J]中國中西醫(yī)結(jié)合志,1992,(4)：221.

[3]張華梅，竺曉凡，茹永新，等.再生障礙性貧血的骨髓和細(xì)胞病理[J].臨床血液學(xué)雜志，2009，22（1）:33—34.

[4]梁冰.中醫(yī)治療急性再生障礙性貧血的思路與方法[J].中醫(yī)雜志，1986，7（35）：62.

[5]沈自尹.清熱解毒藥物對感染性炎癥作用原理的新認(rèn)識[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997，17（10）:628—629.

[6]楊淑蓮，張文藝，王東俠，等.涼血解毒湯治療急性再生障礙性貧血的機制探討[J].中醫(yī)雜志，2007，48（3）：231.

[7]劉素平，梁勇，孫曉靜，等.清開靈注射液治療急性再生障礙性貧血療效觀察[J].中國中醫(yī)急癥，2009，18（9）：1147.

（2015-11-25收稿）

國家中醫(yī)藥管理局國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(JDZX2012173)；浙江省自然基金（LY12H08004）

** 通訊作者:浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院·310053

*** 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院·310053