口服泡騰片的制備工藝研究進(jìn)展*

楊　丹，吳國(guó)泰，2△，牛亭惠，2，杜曉琴，謝建超，任　遠(yuǎn)，2

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中藥藥理與毒理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000）

口服泡騰片的制備工藝研究進(jìn)展*

楊丹1，吳國(guó)泰1，2△，牛亭惠1，2，杜曉琴1，謝建超1，任遠(yuǎn)1，2

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中藥藥理與毒理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000）

通過(guò)檢索近期國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，介紹了泡騰片的制備工藝，輔料優(yōu)選，處方設(shè)計(jì)，應(yīng)用優(yōu)勢(shì)以及研究概況。

泡騰片；制備工藝；處方設(shè)計(jì)；輔料優(yōu)選

泡騰片系指含有碳酸鹽和有機(jī)酸，遇水可產(chǎn)生氣體而成泡騰狀的片劑，按給藥途徑可分為口服泡騰片和外用泡騰片?？诜蒡v片咀嚼后立即吸收水分，產(chǎn)生大量的泡沫，使藥物泡沫與口腔黏膜充分接觸，迅速發(fā)揮藥效。除了主藥和泡騰賦形劑外，口服泡騰片還加入了黏合劑、矯味劑、甜味劑、潤(rùn)滑劑等，可滿(mǎn)足泡騰溶液澄清、透明、口感好的質(zhì)量要求；泡騰片的制粒方法可分為濕法制粒、干法制粒和直接粉末壓片等。

1　泡騰片的制備工藝

1.1濕法制粒壓片

由于泡騰片中酸源和二氧化碳源共存，混合制粒容易造成加熱產(chǎn)氣，壓制的片劑崩解不合格；經(jīng)過(guò)直接壓片工藝嘗試，壓片的性能合格，但是受到流動(dòng)性及設(shè)備因素限制，不能大批量生產(chǎn)，婁桂芹［1］在維生素泡騰片的制備中采用了傳統(tǒng)的酸、堿分別濕法制粒的工藝，控制壓片間的溫度（≤18℃）和空氣濕度（RH≤40%），按照正式處方工藝進(jìn)行中試，試制產(chǎn)品質(zhì)量合格。

常見(jiàn)制備泡騰片的濕法制粒方式為酸堿混合制粒或分別制粒再混合，侯春久［2］采取分別制粒的方式，混合后發(fā)現(xiàn)溶化性不好，故采取酸堿混合制粒，采用無(wú)水乙醇為潤(rùn)濕劑，羥丙甲基纖維素為粘合劑，制備軟材過(guò)程要迅速。干燥后，初步檢查符合要求。干燥后，初步檢查符合要求。

1.2干法制粒壓片

干法制?？蛇B續(xù)操作、耗能低、產(chǎn)量高，在制粒過(guò)程中不需要加入黏合劑，從而最大限度地避免了藥物中酸源和碳源與水的接觸，有利于提高泡騰片的穩(wěn)定性。顏玉蓮等［3］用該法制備的小兒止咳泡騰片，將處方中氯化銨、可待因與檸檬酸混合均勻后干法制粒，與原工藝的濕法制粒相比，大大增強(qiáng)了泡騰片的穩(wěn)定性。羅曉健等［4］在板藍(lán)根泡騰片的制備中也應(yīng)用了干法制粒的制劑工藝，并且對(duì)干法制粒中存在的各種因素進(jìn)行了透徹的分析，完善了干法制粒的過(guò)程，使其產(chǎn)品符合質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)。

1.3非水制粒壓片法

將處方中組分用非水液體 （如異丙醇、無(wú)水乙醇）制粒。操作方法較濕法制粒簡(jiǎn)單，非水粘合劑價(jià)格略高于濕法制粒，有些粘合劑還要測(cè)量殘留量。

1.4直接壓片法

選擇適當(dāng)?shù)乃幬锝M分和輔料，不經(jīng)過(guò)制粒直接進(jìn)行壓片，具有省時(shí)節(jié)能、工藝簡(jiǎn)便、可以避免與水接觸而增加泡騰片穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。由于直接壓片對(duì)輔料的要求太高，尤其是對(duì)物料的流動(dòng)性和壓縮成形性要求較高，且容易出現(xiàn)主藥含量不均和輔料容易吸濕，所以在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中受到一定限制。

1.5制劑工藝篩選

張立峰等［5］在維生素C泡騰片的制備過(guò)程中，采用酸堿分別制粒壓片、酸制粒后與堿顆粒混合壓片、酸堿混合后非水制粒壓片和粉末直接壓片這四種工藝方法，并比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別制粒壓片粘沖現(xiàn)象嚴(yán)重，制得的泡騰片硬度不合格，崩解不完全，故不可采用；酸制粒后與堿顆粒混合壓片制得的泡騰片不美觀(guān)，表面有白色斑點(diǎn)，且崩解不完全，不被采用；酸堿混合后非水制粒壓片制得的泡騰片硬度合格、崩解完全、外觀(guān)整潔，故可以采用；粉末直接壓片制得的泡騰片硬度合格、崩解迅速完全，缺點(diǎn)是表面不像酸堿混合后非水制粒壓片工藝制得片劑色澤一致，考慮到其工藝簡(jiǎn)單，故也可采用。

許宣林［6］在綠茶泡騰片的制備過(guò)程中用酸堿混合后制粒壓片，將所有物料分別干燥并粉碎過(guò)100目篩，取處方量以等量遞加的方法加入主藥及其他輔料，過(guò)篩混勻，用90%乙醇溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，過(guò)20目篩濕法制粒，50～55℃干燥2～3h得干顆粒，24目篩整粒后壓片，所得綠茶泡騰片穩(wěn)定性較好，硬度合格、崩解完全、外觀(guān)整潔。

2　輔料的選用

2.1崩解劑

泡騰崩解劑中的酸源有檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋(píng)果酸和水溶性氨基酸等，碳源有碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸鈣等；最常用的酸源為檸檬酸，最常用的碳源為碳酸氫鈉、碳酸鈉及碳酸氫鉀。但是實(shí)際的制備過(guò)程中因考慮到各方面因素，需要對(duì)碳源和酸源進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐浔纫詽M(mǎn)足制劑的質(zhì)量要求［7］。

2.1.1酸源

1）檸檬酸。檸檬酸在藥劑中主要用作矯味劑、緩沖劑、抗氧增效劑和酸性泡騰劑，是目前應(yīng)用最廣泛的泡騰劑酸源，適于各種泡騰片。檸檬酸易溶于水、口感好，但具有很強(qiáng)的吸濕性，在65%～75%的相對(duì)濕度下即可吸收大量水分，生產(chǎn)和貯藏過(guò)程中，常造成粘沖、顆粒難烘干、易漲片等問(wèn)題。因此，生產(chǎn)時(shí)應(yīng)控制車(chē)間溫度在（18～20）℃，濕度30%以下，儲(chǔ)藏時(shí)應(yīng)采用密閉性好的防潮容器。檸檬酸的用量沒(méi)有特殊的規(guī)定，一般泡騰時(shí)間在5min之內(nèi)即可。檸檬酸與碳酸氫鈉的最佳產(chǎn)氣摩爾比是0.76：1，溶解最快的摩爾比是0.6：1［8］。

2）酒石酸。酒石酸在藥劑中用作酸化劑、矯味劑、絡(luò)合劑、抗氧增效劑和泡騰劑。酒石酸的酸性較檸檬酸強(qiáng)，易溶于水，是一種優(yōu)良的泡騰酸化劑。以酒石酸為泡騰酸化劑，泡騰力度大，吸濕性較小，便于生產(chǎn)操作。酒石酸易與很多礦物質(zhì)產(chǎn)生沉淀，因此，以酒石酸制成的口服泡騰片在自來(lái)水或礦泉水中常發(fā)生混獨(dú)，雖不影響藥效但影響澄清度，一般需加入色素掩蓋。

3）富馬酸。富馬酸在藥劑中用作酸味劑、pH調(diào)節(jié)劑和泡騰劑。富馬酸沒(méi)有吸濕性并具有極好的潤(rùn)滑作用，可以徹底解決壓片過(guò)程中的粘沖和吸潮問(wèn)題。其不足之處是水溶性不是很好，酸性較弱，所以，泡騰過(guò)程較緩慢，最后總是在水表面留下一點(diǎn)殘?jiān)?/p>

4）己二酸。己二酸在藥劑中常用作片劑的水溶性潤(rùn)滑劑和泡騰劑。其性質(zhì)與富馬酸類(lèi)似，具有較好的潤(rùn)滑作用，不吸潮，但是泡騰過(guò)程較慢且有殘留。

5）蘋(píng)果酸。蘋(píng)果酸在藥劑中用作酸化劑、pH調(diào)節(jié)劑、泡騰劑、矯味劑和抗氧增效劑?？谖遁^好，在泡騰片中常代替檸檬酸，其不足之處是吸濕性較強(qiáng)，容易粘沖。

2.1.2堿源

堿源的作用機(jī)理是與酸反應(yīng)生成二氧化碳，以碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀最為常用，使用方法一般是將PVP乙醇溶液與酸分開(kāi)制粒，或取結(jié)晶狀態(tài)的堿直接壓片。

2.1.3崩解劑的配比

口服泡騰劑需要較好的口感、較小的吸濕性，并且需要適宜的pH值。為了達(dá)到滿(mǎn)意的泡騰效果，黃曉燕等［9］分別以檸檬酸、酒石酸、檸檬酸/蘋(píng)果酸/富馬酸（12∶1∶0.28）為酸源，以碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鈉/碳酸鈉（1∶1）、碳酸氫鈉/碳酸鈣（3：1）為碳源，且碳酸氫鈉/碳酸鈣（3∶1）除可提供碳源外，還是鈣源，且具有良好的口感，穩(wěn)定性也好，吸濕性小，pH值適宜，并且增加的鈣源有益于人身體的補(bǔ)益，很適合食品生產(chǎn)的理念。研究發(fā)現(xiàn)酸堿比例對(duì)泡騰片的制備及穩(wěn)定性影響顯著，一般認(rèn)為酸的用量超過(guò)理論用量，有利于泡騰片的穩(wěn)定及改善口感。李月聯(lián)等［10］以泡騰片的硬度和崩解時(shí)間為考察指標(biāo)，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)方法篩選出復(fù)方阿莫西林泡騰片中枸櫞酸與NaHCO3的最佳酸堿比例為2∶1。

2.2潤(rùn)滑劑

口服泡騰片的潤(rùn)滑劑分水溶性和水不溶性?xún)深?lèi)。常用水溶性潤(rùn)滑劑包括聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、L-亮氨酸、苯甲酸鈉、油酸鈉、氯化鈉、醋酸鈉、硼酸等，常用水不溶性潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉桂膠、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富馬酸鈉等。

2.3填充劑

口服泡騰片的填充劑主要有乳糖、葡萄糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素、糊精、蔗糖粉等?？诟凶詈玫氖侨樘?，其應(yīng)用相對(duì)廣泛，微晶纖維素也比較廣泛［11］。

2.4粘合劑

口服泡騰片的粘合劑有羥丙甲纖維素水溶液、聚維酮乙醇液、稀酸樹(shù)脂水溶液、淀粉漿、乙醇、糖漿等。

3　處方設(shè)計(jì)

3.1處方分析

口服泡騰片需要具備適宜的口感，漂亮的外觀(guān)，所以在矯味劑、賦形劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等方面要進(jìn)行嚴(yán)格的處方設(shè)計(jì)，采用正交試驗(yàn)優(yōu)選適宜的處方。于琛等［12］在綠茶維生素C的處方研究中，用正交試驗(yàn)優(yōu)選了綠茶和維生素以及輔料配比，符合了食用要求。鄭平［13］等在正交設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，增加其旋轉(zhuǎn)性 （旋轉(zhuǎn)性即試驗(yàn)因素空間中與試驗(yàn)中心距離相等的球面上各處理組合的預(yù)測(cè)值y的方差具有幾乎相等的特性），并通過(guò)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的回歸分析建立定量的數(shù)學(xué)模型，即可以根據(jù)預(yù)測(cè)值直接尋求最優(yōu)區(qū)域。雖然理論上使酸堿完全中和配比是首選，然而，在實(shí)際應(yīng)用中，由于藥粉成分及其藥粉用量的不同，酸堿的配比應(yīng)作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。

3.2處方檢測(cè)

3.2.1口感評(píng)分

趙曉娟等［14］將壓制成的泡騰片投入250mL蒸餾水中，采用“雙盲法”進(jìn)行口感評(píng)分，取平均值，所得分值占綜合評(píng)分的40%，成為口服泡騰片關(guān)鍵的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。

3.2.2崩解時(shí)限

參照中國(guó)藥典崩解時(shí)限檢查法［15］測(cè)定各泡騰片崩解時(shí)限，取1片置250mL燒杯中，燒杯內(nèi)盛有200mL，水溫為15～25℃，有許多氣泡放出，當(dāng)片劑或碎片周?chē)臍怏w停止逸出時(shí)，片劑應(yīng)溶解或分散在水中，無(wú)聚集的顆粒剩留。計(jì)算從加入泡騰片到溶液不再有氣為止。

4　泡騰片的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

4.1非甾類(lèi)抗炎藥

臨床常用的非甾類(lèi)抗炎藥如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸鈉等，溶解度小、有異味、刺激性大，宜以泡騰片劑給藥。制備布洛芬泡騰片，加入精氨酸與賴(lài)氨酸，用環(huán)糊精包合布洛芬，不僅掩蓋了布洛芬的異臭，而且將布洛芬的溶解度提高30倍［16］。

4.2H2-受體拮抗劑

H2-受體拮抗劑多具異味。Tarral將西咪替丁制成泡騰片，不僅適于咀嚼和吞咽，掩蓋了西咪替丁的異味，而且給藥后達(dá)峰時(shí)間及血藥濃度優(yōu)于普通片劑［17］。Ahmed將甘氨酸加入雷尼替丁泡騰片，使片劑崩解時(shí)間由4～6min降為100～150s，泡騰作用掩蓋了雷尼替丁的異味。該方法還解決了雷尼替丁遇濕熱不穩(wěn)定的間題［18］。

4.3抗菌藥

紅霉素及β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。如頭孢菌素類(lèi)、阿莫西林、氨芐西林等已制成泡騰片，提高了紅霉素的生物利用度，掩蓋了其他抗生素的不良?xì)馕叮?9］。甲硝哇、雙唑泰、替硝哇、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等均試制成泡騰片，供局部消炎、殺菌使用［20］。

4.4維生素及微量元素

將維生素與礦物質(zhì)制成小兒用泡騰片，掩蓋了藥物異味。Gergely將碳酸鈣、枸櫞酸、可壓性輔料直接壓制成泡騰片，適合于老年及兒童；并且越來(lái)越多的食用泡騰產(chǎn)品已經(jīng)流入市場(chǎng)并且深受廣大消費(fèi)者的喜愛(ài)［21］；另外，口服氯化鉀片有不適感，氯化鉀泡騰片應(yīng)用方便［22］。

4.5中草藥

以中草藥浸膏和揮發(fā)油為原料制備泡騰片，將藥物、酸、堿混合壓片，用時(shí)置熱水中，緩慢釋放藥物，以熱水浴和吸入方式產(chǎn)生作用［23］。溫文清研制了大山楂泡騰片，采用聚乙二醇微囊包裹法等步驟，降低了泡騰片吸濕性和粘沖現(xiàn)象［24］，徐海霖將鎮(zhèn)咳藥魚(yú)腥草也制成了泡騰片［25］。

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R97

隴原青年創(chuàng)新人才扶持計(jì)劃項(xiàng)目（甘組電明字［2015］34號(hào)），甘肅省中藥現(xiàn)代制藥工程研究院基金項(xiàng)目（YWW-2015048，YWW-2015050）

△吳國(guó)泰，副教授，博士，研究方向：中藥研究與保健食品的研發(fā)，電話(huà)：13919102724，E-mail：wgt@gszy.edu.cn