趙林珊

吉蘭-巴雷綜合征的研究新進(jìn)展

趙林珊

吉蘭-巴雷（格林-巴利）綜合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）的提出至今已近100年。對吉蘭-巴雷綜合征的認(rèn)識和理解已經(jīng)大大改善，從開始的神經(jīng)脫髓鞘的病理改變，到現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的很多不同亞型，認(rèn)識到了GBS是由于某種誘因引起的機(jī)體免疫反應(yīng)造成的神經(jīng)損害，現(xiàn)在普遍被認(rèn)為是一種急性炎性神經(jīng)病變。其治療主要為血漿置換和免疫球蛋白的應(yīng)用，可以縮短病程，由于疾病的自然恢復(fù)良好，所以重視對癥支持治療，減少并發(fā)癥，減低死亡率和致殘率是治療的重點(diǎn)，新型補(bǔ)體抑制劑的應(yīng)用也許會對疾病的治療有效，但目前尚無臨床試驗(yàn)證實(shí)。

吉蘭-巴雷綜合征；研究；進(jìn)展

吉蘭-巴雷綜合征1916被第一次明確提出[1]，是一種進(jìn)展迅速而大多數(shù)可以恢復(fù)的外周神經(jīng)病變，自從脊髓灰質(zhì)炎幾乎被消滅以后，吉蘭-巴雷綜合征成為當(dāng)前全球急性松弛性癱瘓的最常見原因，并且是神經(jīng)疾病的嚴(yán)重急癥之一。主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)廣泛的炎癥性階段性脫髓鞘，部分病例伴有遠(yuǎn)端軸索變性。臨床主要可分為：急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病（acute inflammatory demyelinating polyneurithy，AIDP)是最常見的GBS亞型；其次為急性運(yùn)動軸索性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)病變只累及運(yùn)動神經(jīng)根；急性運(yùn)動感覺軸索性神經(jīng)病(acute motor sensory axonal neuropathy，AMSAN)；Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)和尚不能分型的。多年來，吉蘭-巴雷綜合征一直是神經(jīng)科醫(yī)生和神經(jīng)生理、神經(jīng)免疫等專業(yè)學(xué)者的研究熱點(diǎn)，在疾病演變過程，特別是神經(jīng)免疫學(xué)方面取得了較大進(jìn)展。以下將對吉蘭-巴雷綜合征分幾方面進(jìn)行綜述。

1 臨床特點(diǎn)

GBS的發(fā)病率大約是1/100 000，多項(xiàng)研究提示在許多國家它的發(fā)病率隨著年齡的增長,男性的發(fā)病率有所增高[2]。

大約有3/4的患者起病前有呼吸道或消化道癥狀，通常臨床表現(xiàn)溫和,或完全無癥狀。神經(jīng)病變通常開始于感染后7～10天，也有一些患者發(fā)病前有手術(shù)和免疫接種史。最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示免疫接種引發(fā)GBS的風(fēng)險非常低。據(jù)估計(jì),GBS由于流感疫苗引發(fā)的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于從流感本身獲得GBS的風(fēng)險。血清學(xué)研究表明,彎曲桿菌、空腸愛潑斯坦酒吧病毒和巨細(xì)胞病毒是最頻繁的前期感染。持續(xù)巨細(xì)胞病毒或EBV感染是非常罕見。有些報告認(rèn)為GBS與支原體肺炎、流感、水痘有關(guān)。

下肢感覺障礙通常是首發(fā)癥狀，隨后出現(xiàn)快速的由遠(yuǎn)端向近端發(fā)展的四肢無力或相反，或遠(yuǎn)近端同時受累，可波及腦干，嚴(yán)重病例累及呼吸機(jī)及膈肌導(dǎo)致呼吸麻痹。癱瘓為遲緩性，腱反射減低或消失，病理反射陰性。感覺障礙通常比運(yùn)動障礙輕，有的病例疼痛明顯，不少病例可無感覺障礙。顱神經(jīng)損害以雙側(cè)面癱常見，其次為延髓麻痹，以兒童多見，也可有動眼神經(jīng)、舌下神經(jīng)、三叉神經(jīng)的麻痹。括約肌功能一般不受影響。腰椎疼痛是常見的癥狀，其可能代表神經(jīng)根炎癥的發(fā)生，可能是腦脊液屏障的破壞，蛋白質(zhì)的分解物進(jìn)入腦脊液所致。

一般發(fā)病后臨床癥狀迅速進(jìn)展，約半數(shù)患者1周內(nèi)可達(dá)高峰，最長可達(dá)8周。通常癥狀穩(wěn)定后1～4周后病情開始恢復(fù)。約85%患者可完全或接近完全恢復(fù)，死亡率3%～4%，多數(shù)死于呼吸麻痹，肺部感染和心衰等并發(fā)癥。

實(shí)驗(yàn)室檢查：主要通過腰穿進(jìn)行腦脊液檢查，出現(xiàn)蛋白質(zhì)含量增高，細(xì)胞數(shù)正常，稱為“蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象”，是本病的特征改變，但需特別注意在發(fā)病后的第1周內(nèi)，有約50%的格林巴利-綜合征患者蛋白濃度是正常的，第3周，該百分比升高到75%。神經(jīng)電生理檢查有一定作用，但疾病的不同時期表現(xiàn)各有特點(diǎn)，總體以神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變?yōu)橹?，故并不作為確診手段。

診斷與鑒別診斷：詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查和評估，可以將疾病定位于周圍神經(jīng)，而不是腦干、脊髓、馬尾、神經(jīng)肌肉接頭或者肌肉，存在遠(yuǎn)端感覺異常更增加正確診斷吉蘭-巴雷綜合征的可能性。對沒有感覺神經(jīng)受累的病例，則應(yīng)該考慮脊髓灰質(zhì)炎、重癥肌無力、電解質(zhì)紊亂、肉毒中毒或急性肌病等疾病的可能性。對于急性肌病患者，腱反射存在，血清肌酸激酶水平升高，突發(fā)麻痹伴有尿儲留，則需要進(jìn)行脊髓磁共振成像檢查，以除外椎管內(nèi)及脊髓內(nèi)的占位病變。低血鉀癥也是一種與吉蘭-巴雷綜合征具有某些相似癥狀，但容易被忽視的疾病。

2 病理學(xué)

電子顯微鏡下GBS患者的神經(jīng)活檢檢查發(fā)現(xiàn)了巨噬細(xì)胞造成的神經(jīng)髓鞘脫失。巨噬細(xì)胞侵入雪旺細(xì)胞基底膜并吞噬髓鞘。病理研究表明巨噬細(xì)胞是神經(jīng)損傷的工具，但很可能是針對髓鞘和軸突的抗體。在AMSAN病理變化類似，但同時涉感覺和運(yùn)動神經(jīng)根[3]。

3 免疫學(xué)

免疫學(xué)研究是目前研究熱點(diǎn)，其研究結(jié)果對認(rèn)識GBS的發(fā)生和發(fā)展過程均有重要作用。GBS和各種感染之間存在一系列機(jī)體免疫系統(tǒng)的變化，這在AIP病程中發(fā)現(xiàn)的抗體介導(dǎo)的病癥和巨噬細(xì)胞造成的脫髓鞘病理改變得到證實(shí)[4]。血漿置換可以縮短恢復(fù)所時間的療效同樣支持GBS與血清因子介導(dǎo)有關(guān)。

1960年Melnick最早發(fā)表了GBS急性期的補(bǔ)體結(jié)合抗體學(xué)說。在兔子模型免疫實(shí)驗(yàn)中g(shù)alactocerebroside可導(dǎo)致脫髓鞘神經(jīng)病變，這表明脫髓鞘抗原抗體結(jié)合能夠引起神經(jīng)病變[5]，人類GBS的病理過程與實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?shí)驗(yàn)中的變態(tài)反應(yīng)性神經(jīng)炎非常類似。

抗體識別脂質(zhì)的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對GBS的免疫學(xué)深入研究，其中抗神經(jīng)節(jié)甘脂抗體被認(rèn)為與吉蘭-巴雷綜合征的聯(lián)系最為重要。神經(jīng)節(jié)苷脂由附著于一個或多個糖類（己糖類）的一個神經(jīng)酰胺組成，并含有與寡糖核心相連的唾液酸（N-乙酰神經(jīng)氨酸），是周圍神經(jīng)的重要組成部分。GM1、GD1a、GT1a和GQ1b是四種神經(jīng)節(jié)苷脂，它們在唾液酸數(shù)量和位置方面有所不同。抗GM1和GD1a抗體與急性運(yùn)動軸索性神經(jīng)病相關(guān)；抗GQ1b抗體在95%的Miller-Fisher綜合征的患者中被檢出，相似的抗體在眼肌麻痹和Bickerstaff’s腦炎患者中檢出[6]。類似的抗體也發(fā)現(xiàn)在眼肌麻痹和Bickerstaff腦炎中檢出。另外，接受神經(jīng)節(jié)苷脂免疫的患者在特定環(huán)境下可以發(fā)展為神經(jīng)病變，這些都支持GBS與人類神經(jīng)節(jié)苷脂補(bǔ)體抗體有關(guān)[7]。在鼠模型試驗(yàn)中，在存在人類補(bǔ)體的情況下，抗GM1和抗GD1a抗體的被動轉(zhuǎn)移可以復(fù)制出軸索性吉蘭-巴雷綜合征，這為抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體和補(bǔ)體在軸索性吉蘭-巴雷綜合征發(fā)生中具有致病作用提供了支持證據(jù)。

吉蘭-巴雷綜合征的臨床特征還與神經(jīng)節(jié)甘脂在不同神經(jīng)的分布多少有關(guān)[8]。例如視神經(jīng)有較多的GQ1b，這解釋了為什么Miller-Fisher綜合征更多的表現(xiàn)為眼肌麻痹。也有研究結(jié)果認(rèn)為神經(jīng)節(jié)甘脂抗體多少的不同可能更加重要。

抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體是在GBS最常報道的抗體，還有其他報告了其它抗體可能使少數(shù)患者發(fā)病，其中neurofascin抗體是最近最受關(guān)注的，最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)大約在4%的AIDP患者血清neurofascin抗體呈陽性[9]。

4 神經(jīng)生理學(xué)

神經(jīng)生理學(xué)在GBS的亞型的診斷和定義中有著重要作用。GBS的早期神經(jīng)電生理檢查常可見小的動作電位，遠(yuǎn)端的運(yùn)動潛伏期延長，延遲的F波及傳導(dǎo)阻滯，有時第一檢查結(jié)果是正常的，常需要一次重復(fù)檢查，來發(fā)現(xiàn)末梢神經(jīng)障礙。

5 治療

目前對確診病例的治療方法已較規(guī)范[10]。一般治療：主要是各種支持治療，其作用在GBS的治療中非常重要，GBS的真正治療效果很大程度體現(xiàn)在降低死亡率和致殘率。所以控制感染、心衰、防治血栓等并發(fā)癥及氣管切開、機(jī)械通氣的及時、正確使用尤其重要。

免疫治療：靜脈免疫球蛋白或血漿置換是主要治療方法。靜脈免疫球蛋白為臨床首選，絕大多數(shù)情況下是安全性，血漿置換在患者血壓不穩(wěn)定的情況下是不能進(jìn)行的。免疫球蛋白的使用劑量為0.4 g/kg靜脈注射，連續(xù)5天。

如果患者未能改善或出現(xiàn)進(jìn)一步惡化的情況，可以應(yīng)用靜脈免疫球蛋白聯(lián)合類固醇或血漿置換治療的方法，但是這些患者的臨床治療效果仍然欠佳。中醫(yī)治療在我國一些中醫(yī)院取得一定診療效果[11]。

補(bǔ)體抑制劑如Humphreys[12]已在Miller-Fisher動物模型實(shí)驗(yàn)中被證明是有效的，而且對人類也是安全的，但目前尚無臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。同時，由于大部分神經(jīng)損害發(fā)生在疾病的早期，所以這類藥物只有在疾病早期應(yīng)用才有價值。

6 小結(jié)

吉蘭-巴雷綜合征是一種急性免疫介導(dǎo)的炎性神經(jīng)病變，該綜合征臨床表現(xiàn)為一組有多種臨床變異亞型的周圍神經(jīng)疾病，其主要臨床特征是四肢或顱神經(jīng)支配肌肉無力癥狀。臨床診斷多不困難，但治療仍以免疫球蛋白為主，血漿置換可以縮短病程，但有些病例仍然預(yù)后不佳，新型藥物的臨床應(yīng)用仍需時間。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.30.004

天津 300140 天津市第四中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（趙林珊）