黃盛松，劉 博（綜述），吳登龍（審校）同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海 200065

·綜 述·

光聲成像在泌尿系疾病的研究進(jìn)展

黃盛松，劉 博（綜述），吳登龍（審校）
同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海 200065

光聲技術(shù)能對(duì)組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行非電離、實(shí)時(shí)分子成像，這個(gè)特性使得光聲成像在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用存在巨大潛力。由于光聲成像能與現(xiàn)存的超聲等成像技術(shù)很好地融合，因此其在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用具有較高的可操作性，目前包括泌尿外科等眾多學(xué)科已開(kāi)展了相關(guān)疾病的光聲成像研究。本文就光聲成像在泌尿系疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

泌尿系疾?。还饴暢上?；非電離

醫(yī)用光聲成像是近年來(lái)快速發(fā)展起來(lái)的一種基于光聲效應(yīng)的混合模式生物醫(yī)學(xué)成像方法[1]。其基本原理是：不同波長(zhǎng)的脈沖激光照射生物組織并被吸收，產(chǎn)生瞬態(tài)的微小溫升，由于熱彈效應(yīng)，生物組織將釋放超聲信號(hào)，即光聲信號(hào)；這些信號(hào)攜帶了組織的光學(xué)、彈性、熱力學(xué)和結(jié)構(gòu)等豐富的信息，并且可以通過(guò)靈敏度很高的超聲換能器檢測(cè)；接收到的光聲信號(hào)可以用于重建生物組織的圖像，以用于疾病診斷和組織評(píng)估。光聲成像兼具傳統(tǒng)超聲成像（如B超）和光譜成像的優(yōu)勢(shì)。相比超聲成像，可以在結(jié)構(gòu)信息基礎(chǔ)上表現(xiàn)生物組織的分子、化學(xué)和功能信息，如含氧血紅蛋白、脫氧血紅蛋白、脂、膠原、水、黑色素等化學(xué)成分的含量和所處位置，以及血流量和血氧飽和度等血流動(dòng)力學(xué)信息。光聲的分辨率和超聲成像近似，主要取決于超聲接收系統(tǒng)的頻率和帶寬，圖像質(zhì)量大大優(yōu)于傳統(tǒng)光散射成像[2]。因此，利用生物組織的光聲效應(yīng)，光聲成像將光學(xué)成像的高靈敏度優(yōu)勢(shì)和超聲成像的高分辨率優(yōu)勢(shì)完美地結(jié)合在一起。

1 光聲成像在臨床醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展

Wang等[3]在2003年首先開(kāi)展了光聲在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究，課題組對(duì)活體大鼠腦部血管在外部刺激前后的血流灌注特性分別成像，并將計(jì)算機(jī)斷層重建技術(shù)首次用于光聲成像，實(shí)現(xiàn)了光聲斷層成像術(shù)，分辨率優(yōu)于100 μm，從而在圖像質(zhì)量上取得了重大突破。此后，光聲成像在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究有了長(zhǎng)足發(fā)展。在眼科疾病研究中，有多個(gè)課題組利用光聲成像技術(shù)在眼底腫瘤、黃斑退行性變、糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病中開(kāi)展了研究[4-6]；甲狀腺成像中，光聲被應(yīng)用于甲狀腺濾泡癌的鑒別[7]；胃腸道疾病中，光聲技術(shù)結(jié)合內(nèi)鏡成像，在病灶的檢測(cè)中發(fā)揮了重要作用[8-9]；乳腺癌研究領(lǐng)域，光聲成像可用于乳腺癌的檢測(cè)，并對(duì)前哨淋巴結(jié)的顯示具有良好的效果[10-11]；心血管系統(tǒng)中，光聲成像被應(yīng)用于粥樣動(dòng)脈硬化、血管內(nèi)手術(shù)操作和循環(huán)腫瘤細(xì)胞的研究[12-14]；卵巢癌中，光聲成像被用于腫瘤的檢測(cè)及內(nèi)鏡治療中的輔助[15]；骨關(guān)節(jié)病中，課題組利用光聲開(kāi)展了關(guān)節(jié)炎、骨腫瘤的研究[16-17]；皮膚疾病中，光聲成像可對(duì)黑色素瘤的診斷及分期、燒傷的評(píng)估做出有效判斷[18-19]；在手術(shù)中，光聲還能指引切除方向，并能有效評(píng)估腫瘤切緣的陰性可能性[20-21]；在放療中，光聲成像能對(duì)放射性粒子進(jìn)行定位，并能引導(dǎo)穿刺針走向[22-23]。在美國(guó)和歐洲，光聲在乳腺癌和關(guān)節(jié)炎等疾病上的應(yīng)用已經(jīng)進(jìn)入到預(yù)臨床試驗(yàn)階段；在國(guó)內(nèi)，光聲技術(shù)在包括血管內(nèi)窺鏡等方面的發(fā)展和應(yīng)用也取得了突破性進(jìn)展。隨著光聲成像在各系統(tǒng)中研究的開(kāi)展，其在泌尿系疾病中的研究也取得了一定實(shí)質(zhì)性成果。

2 光聲成像在泌尿系統(tǒng)疾病中的研究現(xiàn)狀

光聲成像在前列腺癌中的研究最多。目前常用的前列腺癌診斷技術(shù)，如前列腺特異性抗原、直腸指檢和經(jīng)直腸超聲檢查等，在癌癥早期診斷的靈敏度及特異度上均存在一定局限。而且，目前的檢測(cè)技術(shù)對(duì)前列腺癌的侵襲性及預(yù)后也無(wú)法做出有效判斷。光聲成像能同時(shí)結(jié)合前列腺解剖、功能及分子成像，對(duì)前列腺癌的診斷有重要意義。在鼠類前列腺癌動(dòng)物模型中，光聲能很好地區(qū)分前列腺癌與正常前列腺組織[24]，靈敏度高；Dogra等[25]利用光聲檢測(cè)以區(qū)分人前列腺癌組織、良性前列腺增生組織及正常前列腺組織。研究者檢測(cè)了30例標(biāo)本中的脫氧血紅蛋白、氧合血紅蛋白、脂質(zhì)及水的檢測(cè)值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脫氧血紅蛋白及脂質(zhì)的檢測(cè)值在前列腺癌組織及正常前列腺組織中有明顯差異；脫氧血紅蛋白檢測(cè)值在前列腺癌組織與良性前列腺增生組織中的表達(dá)有明顯差異。試驗(yàn)靈敏度為81.3%，特異度為96.2%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為92.9%，陰性預(yù)測(cè)值為89.3%。證實(shí)光聲成像在區(qū)分不同前列腺組織中有重要作用。Bauer等[26]用光聲及超聲脈沖回波法觀察前列腺癌的侵襲發(fā)展情況，研究者以攜帶熒光標(biāo)記的前列腺癌PC3細(xì)胞系在小鼠體內(nèi)成瘤，3周后觀察。用超聲顯示腫瘤的大小、結(jié)構(gòu)，并以光聲顯示新生血管及代謝，實(shí)驗(yàn)構(gòu)建的3D模型可以用于評(píng)估腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，判斷腫瘤的侵襲。此外，應(yīng)用納米金作為造影劑能進(jìn)一步增加光聲成像的對(duì)比度，獲得更好的效果[27]。Levi等[28]研究利用光聲敏感性遞質(zhì)AA3G-740對(duì)前列腺癌進(jìn)行檢測(cè)，AA3G-740能高效地結(jié)合前列腺癌組織中高表達(dá)的胃泌素釋放肽受體，研究者通過(guò)觀察前列腺癌PC3及LNCaP細(xì)胞系的鈣離子代謝率以評(píng)估AA3G-740結(jié)合胃泌素釋放肽受體的結(jié)合特異性；并通過(guò)PC3前列腺癌小鼠模型觀察AA3G-740結(jié)合胃泌素釋放肽受體的體內(nèi)穩(wěn)定性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AA3G-740能非常特異性地與胃泌素釋放肽受體結(jié)合，并在小鼠體內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)，即使在新生血管較少的腫瘤組織中也能被光聲很好地檢測(cè)到。

前列腺癌根治術(shù)是早期前列腺癌主要的治療方式，在根治術(shù)中，血管神經(jīng)束的保護(hù)是保留患者術(shù)后性功能至關(guān)重要的因素。Horiguchi等[29]設(shè)計(jì)了適用于前列腺癌根治術(shù)的經(jīng)直腸光聲成像檢測(cè)系統(tǒng)，用于前列腺癌根治術(shù)中的血管神經(jīng)束的檢測(cè)。在體外實(shí)驗(yàn)中，此系統(tǒng)能分辨直徑300 μm的血管，且探測(cè)深度可以達(dá)到10 mm。臨床應(yīng)用中，課題組對(duì)7例不保留血管神經(jīng)束的前列腺癌根治患者進(jìn)行了術(shù)中監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)光聲在顯示前列腺周圍組織的成像上較超聲有明顯優(yōu)勢(shì)，能較清晰地對(duì)血管神經(jīng)束成像，術(shù)后與CD31，S-100抗體的免疫組化切片進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，組織位置與術(shù)中光聲圖像顯示的血管神經(jīng)位置一致。在前列腺癌的治療中，放射性粒子植入是另一種重要的治療方式。Lediju等[30]設(shè)計(jì)了經(jīng)尿道的光聲發(fā)射裝置，利用經(jīng)直腸探頭接收信號(hào)，在無(wú)創(chuàng)的前提下克服了光聲成像技術(shù)在前列腺檢查中有效探查距離短的缺陷，在對(duì)光聲信息進(jìn)行分析后，能較好地評(píng)估光聲探測(cè)的面積及精度，在對(duì)體外及體內(nèi)模型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，在1 064 nm的波長(zhǎng)，2～8 mJ脈沖能量的條件下，能清晰顯示距離尿道5～30 mm的放射性粒子。Su等[31]分別在凝膠及組織內(nèi)植入放射性粒子，然后用光聲技術(shù)以750 nm及1 090 nm的光源觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)光聲成像顯示放射性粒子的對(duì)比度優(yōu)于超聲，實(shí)驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，750 nm的光源對(duì)粒子的光聲圖像最佳，但當(dāng)粒子被植入組織內(nèi)時(shí)，1 064 nm的光源成像結(jié)果最為理想。

在膀胱疾病中，常規(guī)膀胱鏡檢查往往不能很好地辨認(rèn)膀胱腫瘤的范圍，也不能特異性區(qū)分膀胱原位癌與炎性反應(yīng)。Xie等[32]通過(guò)對(duì)狗膀胱的光聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，光聲3D成像在膀胱癌血管生成及膀胱腫瘤微環(huán)境的觀察中有重要意義；進(jìn)一步對(duì)人膀胱癌組織與正常膀胱組織進(jìn)行光聲檢測(cè)，證實(shí)光聲成像結(jié)果與病理結(jié)果高度一致，且通過(guò)光聲檢測(cè)新生血管的生成判斷腫瘤的侵襲程度特異度高，在膀胱癌的診斷及監(jiān)測(cè)中有重要意義。膀胱輸尿管反流是常見(jiàn)的小兒泌尿系統(tǒng)畸形，能引起腎臟感染，瘢痕形成，最后導(dǎo)致腎功能不全，目前主要靠排泄性尿路造影診斷及監(jiān)測(cè)，但檢查時(shí)電離輻射對(duì)患者影響較大。Kim等[33]建立了光聲成像觀察膀胱輸尿管反流的模型。研究者將亞甲基藍(lán)注入小鼠膀胱，在1 mJ/cm2的激光能量下，能清晰觀察到膀胱內(nèi)亞甲基藍(lán)的動(dòng)向，為非電離膀胱造影開(kāi)拓了一個(gè)新思路。Koo等[34]利用單壁碳納米管作為造影劑對(duì)膀胱成像，能清晰顯示膀胱的形態(tài)，在單壁碳納米管上結(jié)合吲哚青綠后，可使成像效果能增強(qiáng)4倍。此外，光聲成像應(yīng)用于泌尿外科其余器官也出現(xiàn)了前期研究，如Song等[35]用光聲對(duì)離體及活體內(nèi)的兔腎臟檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，光聲能對(duì)12 mm的組織血管清晰成像，對(duì)腎功能的觀察有重要幫助。

3 展望

雖然光聲成像在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究，尤其在前列腺癌的診斷、治療中的研究已取得了一定突破，但光聲成像的結(jié)果仍不穩(wěn)定，光聲圖像中信息提取仍不充分。后繼研究中，需要精確表達(dá)和量化生物樣本中包括分子、化學(xué)，以及微結(jié)構(gòu)在內(nèi)的多重信息，充分地發(fā)揮光、聲結(jié)合的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，只有這樣，光聲技術(shù)才能夠?qū)崿F(xiàn)在醫(yī)用影像領(lǐng)域革命性的突破。

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Research advances of photoacoustic imaging in urologic diseases

HUANG Shengsong，LIU Bo，WU Denglong
Department of Urology，Tongji Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200065，China

Photoacoustic imaging has the potential for real-time molecular imaging deep inside the tissues，using nonionizing radiation，making this technique very promising for a range of clinical applications.The fact that photoacoustic imaging systems can be made compatible with existing imaging technologies like ultrasound favors clinical translation even more.The breadth of clinical applications in which photoacoustic could play a valuable role include urological diseases.In this review，the research advances of photoacoustic imaging in urological diseases are described.

Urologic diseases；Photoacoustic imaging；Nonionizing

R445.9

A

2095-378X（2016）01-0049-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2016.01.016

2016-01-05）

黃盛松（1981—），男，主治醫(yī)師，研究泌尿男科疾病

吳登龍，電子信箱：wudenglong@163.com