李　棟綜述　張平安審校

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尿酸與癌癥的關(guān)系

李棟綜述張平安審校

癌癥(Cancer)是威脅人類健康的第一殺手，其發(fā)生機(jī)制包括機(jī)體處于氧化應(yīng)激態(tài)，DNA、蛋白質(zhì)等結(jié)構(gòu)和功能受損，最終誘發(fā)細(xì)胞凋亡和基因組損傷而發(fā)病。尿酸作為人體天然抗氧化劑，能清除體內(nèi)氧化物，保護(hù)生物大分子，抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展，可能為未來(lái)抗癌治療提供新的方向。

尿酸；癌癥；氧化應(yīng)激

癌癥(Cancer)也稱惡性腫瘤(Tumor)，是機(jī)體在生物、物理、遺傳等多種致癌因素作用下，失去對(duì)組織細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的正常調(diào)控，導(dǎo)致細(xì)胞單克隆性異常增殖或分化而成。惡性增殖的各種細(xì)胞統(tǒng)稱為癌細(xì)胞，癌細(xì)胞的病理特征在于其具有侵襲性，常可直接種植于周圍組織，或可經(jīng)淋巴系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等轉(zhuǎn)移到其它組織器官。癌癥分為許多類型，其嚴(yán)重程度由癌細(xì)胞所在部位、是否發(fā)生轉(zhuǎn)移及分化程度所決定。氧化損傷參與癌癥的病理生理過(guò)程已成共識(shí)，而尿酸作為人體天然的強(qiáng)大抗氧化劑，能有效清除自由基，有潛在的抗癌能力而成為近來(lái)研究的熱點(diǎn)[1]。本文簡(jiǎn)述尿酸抗氧化作用及與癌癥發(fā)生發(fā)展和臨床監(jiān)測(cè)的研究進(jìn)展。

1　氧化損傷與癌癥

人體新陳代謝包含大量氧化還原過(guò)程，氧化作用在給機(jī)體供能、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育的同時(shí)，也損傷DNA、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)。生理情況下，機(jī)體抗氧化作用與氧化作用保持動(dòng)態(tài)平衡，不會(huì)發(fā)生氧化損傷。而當(dāng)機(jī)體處于氧化應(yīng)激(Oxidative Stress,OS)狀態(tài)，即氧化作用大于抗氧化作用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷。因?yàn)镺S狀態(tài)下，氧化劑奪取氧分子電子并逐步傳遞，使體內(nèi)高活性分子，如活性氧簇(Reactive Oxygen Species,ROS)增加，ROS即氧自由基，包括過(guò)氧化氫(H2O2)、羥自由基(-OH)、超氧陰離子(O2-)等，生理水平的ROS作為信號(hào)分子，在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，但高水平的ROS可引起DNA、蛋白質(zhì)和不飽脂肪酸等多種分子的氧化損傷[2]。盡管機(jī)體通過(guò)抗氧化劑，如超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、過(guò)氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-PX)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、過(guò)氧化氫酶(Cata-lase,CAT)等，促進(jìn)各種氧化物還原，消除體內(nèi)超氧離子，阻斷并防止因氧化反應(yīng)引發(fā)的自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，保護(hù)各種生物活性物質(zhì)、細(xì)胞膜和組織免受損傷，但當(dāng)機(jī)體遭受炎癥反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)、藥物毒理作用等有害刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)活性氧生成過(guò)多，超出抗氧化物的清除能力，使氧化作用大于抗氧化作用，機(jī)體出現(xiàn)OS狀態(tài)，最終會(huì)使機(jī)體內(nèi)生物大分子結(jié)構(gòu)和功能受損，誘導(dǎo)細(xì)胞突變和惡性轉(zhuǎn)化以及基因組損傷[3]。

Ziech等[4]認(rèn)為氧化應(yīng)激引起的DNA甲基化和遺傳改變，在癌癥發(fā)生的起始階段和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中起重要作用；異常增加的ROS不但直接攻擊細(xì)胞內(nèi)的DNA堿基，導(dǎo)致多種多樣的堿基修飾誘發(fā)基因突變，還可作用于其它細(xì)胞成分如DNA脫氧核苷酸骨架，觸發(fā)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)生成大量活性基團(tuán)再次攻擊DNA，造成DNA鏈斷裂、DNA-DNA交聯(lián)、DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)和堿基修飾等，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。

2　尿酸對(duì)機(jī)體的作用

2.1抗氧化作用

尿酸屬嘌呤代謝終產(chǎn)物，是天然的主要抗氧化劑，人體大部分抗氧化能力來(lái)自尿酸[5]。而尿酸發(fā)揮作用有賴于尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子SLC2A9，SLC2A9也被稱

為果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9(Glucose Transporter 9，GLUT9)。大量研究顯示，SLC2A9對(duì)糖的轉(zhuǎn)運(yùn)并不明顯，卻與尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系密切[6]。p53是一種抗氧化功能蛋白[7,8]，可通過(guò)促進(jìn)SLC2A9表達(dá)，將尿酸導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)，抑制ROS產(chǎn)生[9]。同時(shí)Itahana等[9]采用實(shí)時(shí)定量PCR測(cè)量多種癌組織SLC2A9 mRNA的表達(dá)水平，結(jié)果顯示腎癌、腎上腺癌、前列腺癌和睪丸癌組織中SLC2A9 mRNA表達(dá)水平較正常組織明顯降低。提示低水平SLC2A9 mRNA轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸減少，抗氧化作用降低，有利于癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

2.2增強(qiáng)機(jī)體免疫力

尿酸鹽結(jié)晶可通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞，最終引發(fā)特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞活化而增強(qiáng)機(jī)體免疫能力[10]。最近，Behrens等[11]在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)尿酸可以激活CD4+T細(xì)胞(即輔助性T細(xì)胞)，增強(qiáng)抗體IgG1反應(yīng)，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)尿酸雖在增強(qiáng)機(jī)體免疫力，但最終會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，這種矛盾的現(xiàn)象是由于尿酸在機(jī)體內(nèi)能增加自身抗體的表達(dá)，識(shí)別交叉生長(zhǎng)因子，從而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖與分化，其作用大于IgG1抗癌作用。Wang等[12]最近報(bào)道，尿酸結(jié)晶可增加共刺激分子CD80和CD86的表達(dá)而刺激濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，繼而激活CD8+T細(xì)胞，促進(jìn)γ-干擾素釋放，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

3　尿酸與癌癥的關(guān)系

3.1血尿酸水平與癌癥的發(fā)生、發(fā)展

一般成人體內(nèi)血尿酸濃度高于其它非酶活性清除劑如抗壞血酸、維生素E、谷胱甘肽等，作為天然的抗氧化劑，尿酸與癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

Szkandera等[13]測(cè)定了357例軟組織肉瘤患者血尿酸及與術(shù)后患者生存率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血尿酸濃度<279.6μmol/L患者死亡率為24.7%，血尿酸濃度>279.6μmol/L患者死亡率為13.0%；相關(guān)性分析顯示，尿酸水平升高，患者生存率也高。Tudek等[14]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者血尿酸水平降低，且與患者DNA受到氧化攻擊后產(chǎn)生的具有潛在突變可能性的修飾堿基8-氧鳥(niǎo)嘌呤(8-oxoguanine,8-oxoG)呈負(fù)相關(guān)。Stotz等[15]測(cè)定70例正常志愿者、23例慢性胰腺炎患者、55例胰腺導(dǎo)管腺癌患者血尿酸水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，癌癥患者的血尿酸水平明顯降低。Dziaman等[16]報(bào)道89例結(jié)腸癌術(shù)后尿液及白細(xì)胞中8-oxoG含量減少，血尿酸水平增高患者的生存率較8-oxoG含量增加和血尿酸降低患者明顯提高。一篇納入4 350例男性受試者的Meta分析表明，高水平血尿酸能夠降低肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌死亡率[HR(95%CI)=0.85(0.73-0.97)]，血尿酸>345.1μmol/L患者死亡率較血尿酸<345.1μmol/L患者明顯降低[0.68(0.48-0.97)][17]。但也有相反的研究結(jié)果，Tanriverdi等[18]針對(duì)384例非小細(xì)胞癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血尿酸>445.66μmol/L患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，生存率明顯降低。Yamauchi等[19]在56例急性髓性白血病患者研究中發(fā)現(xiàn)，血尿酸≤297.5μmol/L與血尿酸>297.5μmol/L相比，前者預(yù)后更好。一篇納入456 053例高尿酸水平和632 472例低尿酸水平受試者的Meta分析顯示，高尿酸水平個(gè)體的癌癥總發(fā)病率比低尿酸水平者增加(RR=1.03,95%CI 1.01-1.05,P=0.007)[20]。此外，77 541例老年志愿者參加的健康體檢結(jié)果顯示，高血尿酸水平與全因死亡率和心血管死亡率相關(guān)，但與癌癥的死亡率無(wú)關(guān)[21]。上述不一致的研究結(jié)果可能由于不同的研究設(shè)計(jì)、樣本大小、暴露環(huán)境和遺傳背景等的差異所致。故需更多高質(zhì)量的研究以明確血尿酸與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

3.2血尿酸水平可監(jiān)測(cè)癌癥患者治療反應(yīng)

最近，Selcukbiricik 等[22]探討了血尿酸水平變化與貝伐單抗(一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，能抑制新生血管形成，使腫瘤組織缺血缺氧)治療的關(guān)系。該研究共納入158例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌接受貝伐單抗治療的患者，結(jié)果顯示血尿酸水平與患者生存期呈正相關(guān)，與癌胚抗原(Carcino Embryonic Antigen,CEA)水平呈負(fù)相關(guān)。提示血尿酸可用于監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受貝伐單抗的治療反應(yīng)。

4　小結(jié)

綜上所述，尿酸作為天然抗氧化劑，能清除氧自由基，激活機(jī)體固有免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，具有潛在抗癌能力。較多臨床試驗(yàn)觀察已證實(shí)高尿酸血癥能夠抑制癌癥發(fā)生、發(fā)展，提高患者生存率。但也存在相反結(jié)論。而且高水平尿酸對(duì)機(jī)體腎臟損害作用和抗氧化抗癌作用孰重孰輕，以及尿酸在何種水平能達(dá)到既不損傷腎臟，又能發(fā)揮抗氧化抗癌作用，以及尿酸能否作為癌癥發(fā)生和預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素等，均需進(jìn)一步大標(biāo)本研究、觀察和更充分證據(jù)來(lái)論證。

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本文作者簡(jiǎn)介：

李棟(1963—)，男，漢族，副主任技師，主要從事臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)

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單位]武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢 430060

本文2016-04-15收到，2016-05-30修回

R730.231[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

1005-1740(2016)03-0071-03