周　甜　胡泰然　胡家才鄧巧莉　吳　昊

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加味四妙勇安湯治療糖尿病足下肢潰瘍療效觀察

周甜胡泰然胡家才*鄧巧莉吳昊

目的：觀察加味四妙勇安湯治療糖尿病足下肢潰瘍的療效及其對紅細胞沉降率(ESR)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的影響。方法：將86例糖尿病足患者隨機分為觀察組和對照組，每組43例，兩組均給予控制血糖、控制感染、改善下肢循環(huán)及常規(guī)傷口換藥治療；在此基礎上，觀察組加服加味四妙勇安湯，對照組加服西洛他唑片。比較兩組療效及治療前后ESR、hs-CRP、MMP-9水平差異。結果：觀察組總顯效率(81.40%)明顯高于對照組(60.47%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但觀察組有效率(93.02%)與對照組(86.05%)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療4周后和治療8周后ESR、hs-CRP水平均下降，治療8周后下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療前和治療4周后，觀察組與對照組ESR、hs-CRP水平的組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療8周，觀察組與對照組ESR水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但觀察組hs-CRP水平下降較對照組更明顯(P<0.01)。與治療前比較，對照組治療4周后MMP-9水平無明顯下降(P>0.05),治療8周后顯著下降(P<0.01)；觀察組治療4周后和治療8周后MMP-9水平均下降(P均<0.01)，治療8周后較治療4周后下降更明顯(P<0.05)。治療前，觀察組與對照組MMP-9水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療4周后和治療8周后，觀察組較對照組明顯下降(P<0.05)。治療期間兩組均未出現嚴重不良反應。結論：加味四妙勇安湯治療糖尿病足臨床療效優(yōu)于西醫(yī)治療。

糖尿病足；加味四妙勇安湯；超敏C反應蛋白；基質金屬蛋白酶9

糖尿病足多發(fā)生于病程大于10年的糖尿病患者，由于同時合并血管病變、神經病變、感染、局部組織病變，治療效果常不理想；處理不當可導致患者截肢，甚至死亡。加味四妙勇安湯具有清熱利濕解毒、軟堅通脈止痛之功，本院多年來采用該方治療外周血管疾病取得了較好效果[1，2]。本文報道其與常規(guī)方法聯合治療糖尿病足的臨床療效及部分炎性指標水平的變化。

1　資料與方法

1.1對象和分組

2011-06—2015-06本院中醫(yī)科住院糖尿病足患者86例，均符合1999年WHO糖尿病足診斷標準[3]，排除：(1)非糖尿病引起的下肢潰瘍；(2)Wagner分級[4]0級、5級者；(3)合并嚴重心、肝、腎、肺等疾病或病情危重可能影響觀察結果者；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)依從性差者。按隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組43例。首診時詢問并記錄患者性別、年齡、病程，同時測量空腹血糖(FBG)，并評估Wagner分級。所有患者均簽署知情同意書。兩組性別、年齡、病程、FBG、Wagner分級差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　兩組基本資料比較

1.2治療方法

1.2.1常規(guī)治療：(1)控制血糖，糾正水、電解質紊亂；(2)根據潰瘍處分泌物細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結果選擇敏感抗生素控制感染；(3)采用物理方法和藥物改善下肢血液循環(huán)；(4)潰瘍局部外科換藥，1次/天。

1.2.2對照組：在常規(guī)治療基礎上，給予西洛他唑片(浙江大冢制藥有限公司，50mg×12片，批號：H10960014)口服，每次100mg，2次/天。

1.2.3觀察組：在常規(guī)治療基礎上，給予加味四妙勇安湯(處方為茵陳15g、垂盆草30g、蒲黃10g、生牡蠣30g、當歸10g、玄參15g、金銀花30g、生甘草6g、丹參15g、赤芍10g、川牛膝15g、土茯苓30g、薏苡仁30g、豨薟草30g、黃連9g、肉桂4.5g)口服，每日一劑，每劑草藥由本院中藥房煎制成藥液400ml，早、晚各服200ml。

以上兩組均以4周為1療程，2個療程后評價療效。

1.3臨床療效判斷標準

治愈：潰瘍創(chuàng)面結痂或已形成瘢痕；顯效：潰瘍創(chuàng)面縮小2/3以上，分泌物明顯減少，有肉芽新生；好轉：潰瘍創(chuàng)面縮小1/3-2/3，分泌物減少，見少量肉芽生長；無效：潰瘍創(chuàng)面縮小少于1/3，分泌物無明顯減少，無明顯肉芽新生?？傦@效率=(治愈例數+顯效例數)/總例數×100%；有效率=(治愈例數+顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。

1.4實驗室觀察指標和測定方法

兩組患者均于治療前一天清晨，治療4周后及治療8周后次日清晨空腹抽取肘靜脈血9ml，分置于3支試管，每支3ml。一管枸櫞酸鈉抗凝，魏氏法檢測紅細胞沉降率(ESR，美國BD公司SEDI型全自動ESR檢測儀)；一管不抗凝，離心后分離血清，采用免疫比濁法檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP，日本Olimpus公司AU2700型全自動生化儀及原裝配套試劑)；一管肝素抗凝，離心后分離血漿，采用ELISA測定基質金屬蛋白酶-9(MMP-9，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，按照說明書操作)。

1.5不良反應觀察

觀察治療過程中患者胃腸不適、惡心的發(fā)生情況及大便次數，并于治療前、治療2周、4周、6周、8周時抽靜脈血，常規(guī)方法檢測肝、腎功能和電解質水平。

1.6統(tǒng)計學處理

2　結　果

2.1臨床療效比較

觀察組總顯效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.57，P<0.05)，但兩組有效率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.12，P>0.05)，見表2。

表2　兩組臨床療效比較(n，%)

注：與對照組比較，1)P<0.05

2.2實驗室指標水平變化(表3)

2.2.1ESR水平：對照組治療前、治療4周后、8周后ESR水平差異有統(tǒng)計學意義(F=41.19，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后和8周后ESR水平均降低(t=5.16、8.44，P<0.01)，治療8周后較治療4周后降低更明顯(t=6.26，P<0.01)。觀察組治療前、治療4周后、8周后ESR水平差異亦有統(tǒng)計學意義(F=70.31，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后和8周后ESR水平均降低(t=5.08、11.25，P<0.01)，治療8周后較治療4周后降低更明顯(t=7.73，P<0.01)。觀察組與對照組在治療前、治療4周后和治療8周后ESR水平差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.37、1.39、0.24，P>0.05)。

2.2.2hs-CRP水平：對照組治療前、治療4周后、8周后hs-CRP水平差異有統(tǒng)計學意義(F=67.68，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后和8周后hs-CRP水平均降低(t=7.47、8.74，P<0.01)，治療8周后較治療4周后下降更明顯(t=5.30，P<0.01)。觀察組治療前、治療4周后和8周后hs-CRP水平差異亦有統(tǒng)計學意義(F=91.72，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后和8周后hs-CRP水平均降低(t=5.95、10.78，P<0.01)，治療8周后較治療4周后降低更明顯(t=8.79，P<0.01)。但觀察組與對照組治療前及治療4周后hs-CRP水平無統(tǒng)計學差異(t=0.24、1.99，P>0.05)，治療8周后觀察組hs-CRP水平較對照組降低更明顯(t=5.37，P<0.01)。

2.2.3MMP-9水平：對照組治療前、治療4周后、8周后MMP-9水平差異有統(tǒng)計學意義(F=6.10，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后MMP-9水平無明顯變化(t=1.44，P>0.05),治療8周后MMP-9水平降低(t=3.35，P<0.01)，且低于治療4周后水平(t=3.11，P<0.05)。觀察組治療前、治療4周后、8周后MMP-9水平差異亦有統(tǒng)計學意義(F=12.89，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后和8周后MMP-9水平均降低(t=4.75、6.68，P<0.01)，治療8周后較治療4周后降低更明顯(t=2.46，P<0.05)。但觀察組與對照組治療前MMP-9水平無統(tǒng)計學差異(t=0.23，P>0.05)，治療4周后和治療8周后觀察組MMP-9水平較對照組降低更明顯(t=2.39、2.72，P<0.05)。

表3　兩組治療前后ESR、hs-CRP、MMP-9水平比較均=43)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與同組治療4周后比較，2)P<0.05，3)P<0.01；與對照組治療4周后比較，4)P<0.05；與對照組治療8周后比較，5)P<0.05，6)P<0.01

2.3不良反應

治療期間，觀察組有4例、對照組有6例發(fā)生胃腸道不適、惡心和大便次數增多，但均無肝、腎功能損害及電解質紊亂，兩組不良反應發(fā)生率差異(9.30% vs 13.95%)無統(tǒng)計學意義(χ2=0.45，P>0.05)，且均在1天內自行緩解，未影響治療進程。

3　討　論

糖尿病足發(fā)病機制十分復雜，涉及血管病變、神經病變、皮膚病變及感染等多個方面[5]，其中血管內皮功能失常及動脈粥樣硬化是糖尿病足血管病變的特征，而且越來越多的證據表明炎癥在動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中占據重要地位，成為研究糖尿病足的主要靶標。ESR、CRP和MMPs均為炎性因子，尤以CRP和MMPs的作用被廣泛關注。CRP為機體受到炎癥刺激時由肝臟產生的一種急性相蛋白，是炎癥反應的敏感指標。研究表明，血清hs-CRP水平隨糖尿病血管病變程度的增加而升高[6]。本文糖尿病足患者治療前hs-CRP均明顯高于正常參考值(0-3mg/L)，與以上研究結果相一致。MMPs主要來源于免疫細胞、成纖維細胞、血管平滑肌細胞、泡沫細胞和腫瘤細胞等，廣泛參與炎癥反應、缺血缺氧損傷、心血管和癌癥的生理和病理過程。MMP-9作為其中的一員，與炎癥反應和動脈粥樣硬化有密切關系[7]。炎癥可引起MMP-9水平升高，而控制炎癥后MMP-9水平隨之降低[8]，本文結果驗證了這一變化趨勢。

糖尿病足的內科治療常以中醫(yī)中藥為主，祖國醫(yī)學認為糖尿病足與濕、熱、火毒、氣血凝滯、陰虛或氣虛等有關，為本虛標實之證。以正氣不足、氣陰兩虛為本，氣血瘀滯、脈絡痹阻、濕熱火毒熾盛為標，脈絡痹阻、血行不暢為病機關鍵[9-12]。治則當以標本兼治，化瘀通脈，去腐生肌。驗方四妙勇安湯(金銀花、玄參、當歸、甘草)本有清熱解毒、活血止痛之功，作者在此基礎上加用茵陳、垂盆草、土茯苓、薏苡仁、豨薟草利濕解毒，蒲黃、丹參、赤芍化瘀止痛，佐以生牡蠣軟堅散結，川牛膝引藥下行直達病所，黃連合肉桂解毒助陽，溫經止痛，共湊清熱利濕解毒、軟堅通脈止痛之功。現代藥理研究表明，本方具有抗炎、調節(jié)血凝和免疫、降糖抑菌、加強紅細胞變形和改善微循環(huán)、清除自由基等作用，如玄參、蒲黃可抗炎降脂[13，14]、當歸抗凝促凝雙向調節(jié)，改善外周循環(huán)[15]；薏苡仁、川牛膝降血糖、調節(jié)免疫、提高紅細胞變形能力[16，17]；肉桂廣譜抑菌和清除氧自由基[18]；金銀花抑制血小板聚集，提高白細胞吞噬功能[19]等。

本文結果顯示，在常規(guī)治療基礎上，采用加味四妙勇安湯治療糖尿病足下肢潰瘍，其總顯效率相較于常規(guī)治療加口服西藥西洛他唑明顯升高，與此同時，患者ESR、hs-CRP和MMP-9水平顯著降低，尤其治療8周后，hs-CRP和MMP-9水平較對照組降低更顯著。提示加味四妙勇安湯可能通過抑制炎癥等作用改善糖尿病足動脈硬化和微血管病變，使糖尿病足病情得以緩解。對于該方作用的分子機制尚待進一步研究。

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本文第一作者簡介：

周甜(1991-)，女，漢族，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結合腎病及周圍血管病

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Clinical Observation of Jiawei Si Miao Yong An Decoction in the Treatment of Diabetic Foot Ulcer of Lower Limb

ZHOU Tian,HU Tai-ran,HU Jia-cai*,DENG Qiao-li,WU Hao

Department of Traditional Chinese Medicine,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China；*Corresponding author

Objective:To observe the clinical curative effect of Jiawei Si Miao Yong An decoction in the treatment of diabetic foot ulcer of lower limb and the influence on Erythrocyte Sedimentation Rate(ESR),high sensitive C reactive protein (hs-CRP) and matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) of peripheral blood in patients.Method:86 patients with diabetic foot ulcer of lower limb were randomly divided into observation group and control group,each group had 43 cases．On the basis of routine treatment which including control blood glucose,control infection,improve lower extremity circulation and conventional wound dressing treatment,the observation group was given the treatment of Jiawei Si Miao Yong An decoction and the control group was given cilostazol tablets.The curative effect of the two group and serum levels of ESR,hs-CRP,MMP-9 before and after treatment were analyzed.Results:The total effective rate in the observation group(81.40%) was significantly higher than that in the control group(60.47%),the difference was statistically significant(P<0.05),but the effective rate in the observation group(93.02%) and the control group(86.05%) was not statistically significant(P>0.05).Compared with before treatment,the levels of ESR and hs-CRP of two groups decreased both after treatment for 4 weeks and 8 weeks,and decreased more obviously after treatment for 8 weeks,the difference was statistically significant(P<0.01); the levels of ESR,hs-CRP of two groups were not statistically significant before treatment and after 4 weeks treatment(P>0.05),the levels of ESR of two groups were no significant difference after 8 weeks treatment(P>0.05),but the levels of hs-CRP in the observation group was significantly lower than that in the control group(P<0.01).Compared with before treatment,the levels of MMP-9 of the control group had no significant decrease after 4 weeks treatment(P>0.05),but decreased after 8 weeks treatment(P<0.01); the levels of MMP-9 of the observation group decreased after treatment for 4 weeks and 8 weeks(P<0.01),and decreased more obviously after treatment for 8 weeks compared with treatment for 4 weeks(P<0.05); the levels of MMP-9 of two groups were not statistically significant before treatment(P>0.05); but the levels of MMP-9 in the observation group was significantly lower than that in the control group after treatment for 4 weeks and 8 weeks(P<0.05).No serious adverse reactions were found in the two groups during the treatment.Conclusion:Jiawei Si Miao Yong An decoction is effective than western medicine treatment in the treatment of diabetic foot of lower limb.

Diabetic foot; Jiawei Si Miao Yong An decoction; High sensitive C reactive protein; Matrix metalloproteinase 9

單位]武漢大學人民醫(yī)院，武漢 430060；#

，E-mail:hujiacai@sohu.com

本文2016-04-11收到，2016-07-08修回

R587.2，R364.1+6[文獻標識碼]A

1005-1740(2016)03-0049-05