徐志清　張代富　杜建青　夏小鳳

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肢體缺血后處理預防對比劑腎病*

徐志清張代富杜建青夏小鳳

目的：前瞻性對照觀測肢體缺血后處理(LI-postC)對預防對比劑腎病(CIN)的作用。方法：隨機選取行冠脈造影和經(jīng)皮冠脈介入(PCI)且存在輕-中度慢性腎功能不全[血肌酐(Scr)：123-442μmol/L或腎小球濾過率(eGFR)：15-60ml/min/1.73m2]的患者100例，隨機分為LI-postC組(n=50，造影后立即進行間歇性前臂LI-postC，4個循環(huán))和對照組(n=50，不行LI-postC)。平行檢測兩組術前及術后24h、48h的Scr、eGFR、胱抑素C(CysC)、尿中性粒細胞明膠酶酯質(zhì)運載蛋白(NGAL)水平，分析兩組主要終點事件及復合心血管終點事件發(fā)生率。結(jié)果：LI-postC組術后24h及48h Scr、CysC、NGAL低于對照組，eGFR高于對照組(術后24h Scr和eGFR除外)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組發(fā)生CIN患者共27例，LI-postC組8例(16.00%)，對照組19例(38.00%)，LI-postC組明顯低于對照組(P<0.05)。兩組發(fā)生復合心血管終點事件20例，LI-postC組4例(8.00%)、對照組16例(32.00%)，LI-postC組明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論：LI-postC可能減少輕-中度慢性腎功能不全患者CIN的發(fā)生。

肢體缺血后處理；對比劑腎?。宦阅I功能不全

隨著影像學和介入治療的進一步發(fā)展，對比劑的使用越來越廣泛，對比劑腎病(Contrast-Induced Nephropathy，CIN)的發(fā)病率也逐年上升，已成為院內(nèi)急性腎衰竭的主要病因[1]，嚴重阻礙診斷醫(yī)學及介入醫(yī)學的發(fā)展。目前除水化治療是一種公認有效

預防CIN的措施外，尚無其它明確有效的預防措施，因此有必要進一步探索新的方法。缺血預處理指一次致死性持續(xù)心肌損傷前，引發(fā)心肌非致死性短暫缺血和再灌注，使心肌耐受急性缺血再灌注引起的損傷，從而減輕傷害的方法。針對四肢大血管的缺血處理使得靶器官獲得保護者被稱為肢體遠端缺血處理。Er等[2]于2012年在《Circulation》雜志首次報道了肢體缺血預處理對腎功能不全患者有預防CIN作用。目前，有充分論據(jù)顯示肢體缺血預處理對心肌缺血再灌注有較好治療效果，但關于肢體缺血后處理(LI-postC)預防CIN的研究尚處于探索階段。本文觀察LI-postC是否也具有預防CIN的作用。

1　資料與方法

1.1對象與分組

選擇2012-01-2014-12在本院心內(nèi)科住院擬行冠脈造影患者100例。入選標準：有胸悶、胸痛癥狀及心電圖缺血改變的疑似冠心病患者及冠脈造影明確冠心病和PCI術后復查冠脈造影患者；年齡18-80歲者；存在輕-中度慢性腎功能不全，即血肌酐(Scr)：123-442μmol/L或腎小球濾過率(eGFR)15-60ml/min/1.73m2者；預計術后住院時間3天以上者。排除：碘制劑過敏者；年齡>80歲或<18歲者；2周內(nèi)靜脈使用過對比劑者；不能控制的嚴重心力衰竭、嚴重肝功能損害及維持性透析腎衰竭患者；Scr>442μmol/L或eGFR<15ml/min/1.73m2腎衰竭患者；腎移植患者；使用N乙酰半胱氨酸者；圍手術期使用非甾體抗炎藥、二甲雙胍、氨基糖苷類或其它有明確腎毒性藥物者；發(fā)熱及感染性疾病患者。本次觀測經(jīng)醫(yī)院臨床倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。以上100例患者按隨機數(shù)字表法平分為LI-postC組和對照組，每組均50例，兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、臨床疾病、入院時腎功能指標、造影劑使用劑量、藥物使用等的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2LI-postC方法

兩組各50例患者均按2006年國際CIN專家共識建議[3]進行標準化預防性治療：從冠脈造影前6h至造影結(jié)束12h連續(xù)靜脈滴注0.9%生理鹽水(1ml/kg/h)進行標準水化治療，均使用等滲非離子造影劑碘克沙醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。采用標準JudKins方法行冠脈造影術，按臨床常規(guī)方法行PCI術，單次手術植入支架不超過3枚，急診PCI時僅干預罪犯血管，造影劑使用控制在300ml以內(nèi)[3]。LI-postC組患者于冠脈造影后30min行LI-postC，患者左前臂束以血壓帶，加壓至200mmHg或高于收縮壓50mmHg，持續(xù)5min，隨后放松束帶5min，如此重復缺血/再灌注4次。對照組左前臂束以血壓帶，加壓至本人舒張壓水平持續(xù)5min后放松束帶5min，重復4次，不形成缺血/再灌注。

1.3終點事件

包括主要終點事件和復合心血管終點事件。

(1)主要終點事件為CIN，即造影劑誘發(fā)的急性腎損傷，其主要判斷指標是造影后48h內(nèi)Scr絕對值上升超過44.2μmol/L或較基礎值升高大于25%，次要判斷指標為術后48h內(nèi)Scr、CysC、尿中性粒細胞明膠酶(NGAL)及eGFR值的動態(tài)變化。

(2)復合心血管終點事件包括發(fā)生死亡、再入院治療或需要腎臟替代治療的患者人數(shù)，觀察時間為6周。

1.4觀察指標

所有入選患者PCI術前一天晚上及術后24h和48h各抽靜脈血4ml，采用肌氨酸氧化酶法測定Scr濃度，試劑由南京建成提供(批號：GR201504)，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定CysC濃度，試劑由THERMO公司分裝(批號：DL20150211)，同時采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測尿液NGAL水平，試劑由Abcam公司提供(批號：GR34176)。所有檢測均嚴格按照試劑及設備提供商的說明書進行操作。通過腎臟病膳食改良試驗(aMDRD)方程估算eGFR。

1.5術后隨訪方法

患者出院后，在術后第2、4、6周分別門診隨訪患者，記錄復合心血管終點事件的發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計學處理

2　結(jié)　果

2.1兩組主要終點事件比較

兩組共27例患者發(fā)生CIN，LI-postC組8例(16.00%)，對照組19例(38.00%)，LI-postC組明顯少于對照組(χ2=6.39，P<0.01)。兩組eGFR 15-30ml/min/1.73m2患者共37例，LI-postC組19例，其中5例發(fā)生CIN，發(fā)生率(26.32%)明顯低于對照組(61.11%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.04，P<0.01)。兩組eGFR 31-60ml/min/1.73m2患者63例，LI-postC組31例，其中2例發(fā)生CIN者，發(fā)生率(6.45%)也顯著低于對照組(28.13%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.13，P<0.01)。

表1　兩組患者臨床基本情況

2.2兩組腎功能指標的動態(tài)變化

兩組間術前及術后24h Scr水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但術后48h LI-postC組較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。術前和術后24h兩組eGFR差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，術后48h LI-postC組eGFR較對照組高(P<0.01)。兩組CysC和NGAL水平術前無明顯差異(P>0.05)，術后24h和48h LI-postC組較對照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

組內(nèi)比較，術后24h，兩組Scr雖較術前升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術后48h兩組Scr均較術前明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(t=9.61、7.82，P<0.01)。兩組eGFR術后24h較術前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術后48h兩組eGFR均較術前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(t=7.42、5.96，P<0.01)。CysC 水平只有對照組在術后24h和48h較術前明顯升高(t=5.88、5.23，P<0.01)；LI-postC組術后與術前比較未見明顯差異(P>0.05)。兩組NGAL術后24h較術前顯著升高，差異均有統(tǒng)計學意義(t=6.14、5.57，P<0.01)，術后48h較術后24h明顯降低(t=5.63、6.76，P<0.01)。見表2。

表2　兩組患者腎功能指標比較均=50)

注:與對照組相同時點比較，1)P<0.01；與同組術前比較，2)P<0.01；與同組術后24h比較，3)P<0.01

2.3兩組復合心血管終點事件比較

兩組共有20例發(fā)生復合心血管終點事件，對照組16例(32.00%)，LI-postC組4例(8.00%)，后者發(fā)生率顯著低于前者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。對照組死亡3例，LI-postC組死亡0例，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組再入院率高于LI-postC組(P<0.05)。對照組腎臟替代治療3例，LI-postC組1例，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3　兩組患者復合心血管終點事件比較(n，%)

注:與對照組比較，1)P<0.05，2)P<0.01

2.4不良反應

LI-postC組中有3例患者出現(xiàn)上臂缺血不適，5例患者由于血壓袖帶壓迫致遠端皮膚出現(xiàn)瘀斑及瘀點，但均未影響治療進程。

3　討　論

CIN是指注射對比劑后48-72h出現(xiàn)的無其它原因可解釋的急性腎功能減退，Scr絕對值上升44.2mmol/L(排除其它導致腎功能惡化的原因)[4]。CIN發(fā)病機制主要是腎缺血損傷，以及造影劑對腎小管上皮細胞的直接毒性。預處理是在機體預期的病理性損傷前，人為地對機體預先實施非致病性損傷性刺激，激活機體固有防御機制，使其它目標臟器獲得保護。肢體缺血預處理已被證明是一種對抗缺血/再灌注損傷最為有效的內(nèi)源性保護機制之一。Er等[2]報道肢體缺血預處理對腎功能不全患者CIN有預防作用，但國內(nèi)外尚無LI-postC預防CIN的研究報道。本文結(jié)果表明，對于患有慢性腎臟疾病患者及CIN高危人群，在行冠脈造影后立即進行間歇性左前臂缺血，可以顯著降低CIN發(fā)病率，且獨立于其它所有因素。本研究兩組發(fā)生CIN共27例(27.00%)，LI-postC組8例(16.00%)，對照組19例(38.00%)，表明LI-postC可使大多數(shù)高危患者幸免懼患CIN。同時，LI-postC還能顯著降低復合心血管終點事件發(fā)生率，其死亡、再住院及需行腎臟替代治療的患者明顯少于對照組。

有研究[1]表明，基線Scr異常、eGFR降低或慢性腎功能不全是對比劑應用后急性腎損傷的獨立危險因素。目前判斷CIN的最常用指標仍然主要是Scr濃度，但敏感性和特異性不高。eGFR雖然較之更準確、更合理地反映腎功能實際狀態(tài)，但敏感性仍較低。本研究100例患者接受PCI，其24h Scr及eGFR與術前比較均無顯著差異，至術后48h才顯示與術前存在明顯統(tǒng)計學差異，提示Scr和eGFR水平不能及早發(fā)現(xiàn)急性腎損傷和CIN。CysC及NGAL對腎臟損傷的敏感性高，特異性和準確性亦明顯優(yōu)于Scr，是早期診斷和預測CIN的可靠生物標志物[5]。本研究發(fā)現(xiàn)接受PCI術24h后，患者CysC及NGAL水平已顯著高于術前(P<0.01)，表明CysC和NGAL比Scr、eGFR能更早期發(fā)現(xiàn)CIN。已有研究顯示，CysC 結(jié)合Scr 可作為急性腎損傷的早期評估手段[6]，本文聯(lián)合檢測Scr、CysC、NGAL、eGFR，得到早期、敏感判斷CIN的臨床效果。

對于LI-postC可能有腎臟保護作用的臨床報道已見諸期刊。Murry等[7]給予犬類心臟的缺血/再灌注4個循環(huán)預處理，顯著減少了心肌梗死面積，從而引發(fā)缺血預處理的研究熱潮；但由于預處理必須在缺血前實施，而臨床上缺血事件很難預測，使其應用受到一定限制。Zhao等[8]、Halko等[9]發(fā)現(xiàn)缺血后處理具有與缺血預處理相似的作用，甚至比預處理作用更強，更具有臨床可操作性。但針對內(nèi)臟器官實施缺血處理，會引起靶器官損害，研究者嘗試對四肢大血管床的缺血預處理(包括LI-postC)取得成功[2]。Van den Munckhof等[10]在一個納入924例復合心臟或血管手術的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)缺血預處理對手術損傷所致急性腎損害有保護作用；蔡寧利等[11]研究發(fā)現(xiàn)缺血預處理是挽救缺血/再灌注所致細胞凋亡的一種有效方法。Er等[2]在《Circulation》首次報道了遠距離缺血預處理對腎功能不全患者CIN有預防作用，隨后Igarashi等[12]也在《Circulation》報道了肢體遠距離缺血預處理降低中度腎功能不全患者CIN的觀察結(jié)果。因此認為LI-postC作為一種細胞保護新方法，可用于冠脈造影-PCI患者，以防治CIN。其作用機制可能是將被缺血處理肢體作為一個遠端器官，通過其釋放腺苷、緩激肽等體液因子進入體循環(huán)，作用于其它重要內(nèi)臟器官，以及激活KATP通道，促紅細胞生成素、一氧化氮、δ1-阿片樣物質(zhì)、自由基等釋放[13]。

綜上所述，LI-postC這種簡單且耐受性良好的方法，不僅可以減少CIN高危患者發(fā)病率，還可明顯改善術后患者6周內(nèi)臨床預后，是一種極具吸引力的防治CIN方法，值得臨床繼續(xù)研究和應用。

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本文第一作者簡介：

徐志清(1970-)，男，漢族，副主任醫(yī)師，主要從事心內(nèi)科臨床工作

1Li WH,Li DY,Han F,et al.Impact of anemia on contrast-indtients undergoing percutaneous coronary interventions[J].Int Urol Nephrol,2013,45(4):1 065-1 070.

2Er F,Nia AM,Dopp H，et al.Ischemic preconditioning for prevention of contrast-medium-induced nephropathy:randomized pilot RenPro-trial (renal protection trial)[J].Circulation,2012,126(3):296-303.

3PA Mcculough,F Stacul,CR Becker,A Adam,et al.Contrast-Induced Nephropathy(CIN) Consensus Working panel:executive summary[J].Cardiovascular Medicine,2006,7(4):177-194.

4Stacul F,van der Molen AJ,Reimer P,et al.Contrast induced nephropathy:updated ESUR Contrast Media Safety Committee guidelines[J].Eur Radiol，2013,23(2):307-318.

5Briguori C,Visconti G,Rivera NV,et al.Cystain C and contrast-induced acute kidney injury[J].Circulation,2010,121(19):2 117-2 122.

6Lagos -Arevalo P，Palijan A，Vertullo L，et al.Cystatin C in acute kidney injury diagnosis:early biomarker or alternative to serum creatinine? [J]Pediatr Nephrol，2015，30(4)：665-676.

7Murry CE，Jennings RB,Reimer RA，et al．Precomtitioning with ischemia：A delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J]．Circulation,1986,74(5)：1 124-1 136．

8Zhao ZQ,Carvers JS,Halkos ME,et al.Inhibition of myocardial injury By ischemic Postconditioning during reperfusion:comparision with ischemic preconditioning[J].Am J Physiol,Heart Circ Physiol，2003,285(2):579-588．

9Halkos ME,Kerendi F,Corvera JS,et al.Myocardial protection with postconditioning is not enhanced by ischemic preconditioning[J].Am Thorac Surg,2004,78(3) :961-969．

10Van den Munckhof I,Riksen N,Seeger JPH,et al.Aging attenuates the protective effect of ischemic preconditioning against endothelial ischemia-reperfusion injury in humans[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2013,304(12):H1 727-H1 732．

11蔡寧利，胡成俊，鄭漢巧，等．大鼠心肌缺血預處理細胞凋亡的變化及機制探討[J]．微循環(huán)學雜志，2002，12(1)：14-15．

12Igarashi G,Iino K,Watanabe H,et al.Remote ischemic pre-conditioning alleviates contrastInduced acute kidney injury in patients with moderate chronic kidney disease[J].Circ J,2013,77(12):3 037-3 044．

13Kin H,Zhao ZQ,Sun HY，et al． Postconditioning attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion[J].Cardiovasc Res,2004,62(1):74-85.

Limb Ischemic Postconditioning for Prevention of Contrast Medium-induced Nephropathy

XU Zhi-qing,ZHANG Dai-fu,DU Jian-qing ,XA Xiao-feng

The ShangHai PuDongXinQv People Hospital,Department of Cardiology,Shanghai 201200,China

Objective:To observe the effect of limb ischemic postconditioning (LI-postC) on the prevention of contrast induced nephropathy (CIN) in a prospective controlled clinical trial.Method:Randomly selected 100 patients for coronary angiography and percutaneous coronary interventions(PCI)who existed in mild to moderate chronic renal insufficiency [creatinine (Scr) 123-442μmol/L or estimate glomerular filtration rate(eGFR)15-60ml/min/1.73m2],they were randomly divided into LI-postC group ( immediately with forearm LI-postC for 4 cycles after surgery,n=50) and control group (no LI-postC,n=50).Scr and eGFR,Cystatin C (Cys C),urinary neutral particle gelatinase ester matter carrier protein (NGAL) level at preoperative and postoperative 24h and 48h were deteded,and the incidence of primary end point events and composite cardiovascular end events in two groups were analyzed.Results:A total of 27 patients with CIN were occurred in two groups,8 cases (16.00%) in LI-postC group,19 cases in control group (38.00%),LI-postC group was significantly lower than control group (P<0.05).A total of 20 patients with compound cardiovascular end events were occurred in two groups,with which 4 cases (8.00%) in LI-postC group and 16 cases in control group (32.00%).The compound cardiovascular events of LI-postC group was significantly lower than the control group (P<0.05).Conclusion:LI-postC may reduce the incidence of CIN in patients with mild to moderate chronic renal insufficiency.

Limb ischemic postconditioning; Contrast-induced nephropathy; Chronic kidney disease

上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生局科技項目(PW2013A-11)

單位]上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，浦東新區(qū) 201200

本文2016-01-20收到，2016-05-27修回

R692.9[文獻標識碼]A

1005-1740(2016)03-0016-05