范娜　殷艷玲　黎麗　宋新靈　郭新榮#

吉林大學第二醫(yī)院1護理部，2心血管內(nèi)科，3放療科，長春　130000

癌痛患者藥源性便秘的治療研究進展

范娜1殷艷玲1黎麗2宋新靈3郭新榮1#

吉林大學第二醫(yī)院1護理部，2心血管內(nèi)科，3放療科，長春130000

癌痛作為影響公共健康的全球性問題，嚴重干擾了癌癥患者的正常生活。WHO三階梯止痛原則主張將阿片類藥物應用于臨床癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療中并取得了很好的療效，在止痛的同時其不良反應引起了人們的廣泛關(guān)注。藥源性便秘作為其最突出的不良反應給癌癥患者帶來了極大的困擾。本文將阿片類藥物引起的藥源性便秘的治療進行綜述，為臨床治療藥源性便秘提供參考。

癌痛；便秘；治療進展

阿片類藥物引起的胃腸道功能紊亂可引起藥源性便秘，70%～100%患者需接受治療［1］。藥源性便秘貫穿于阿片類藥物使用的全程，不僅增加了癌癥患者的額外痛苦更成為阿片類止痛藥物使用的瓶頸，嚴重影響了癌癥患者的生活質(zhì)量，成為制約阿片類藥物在臨床中應用的最大障礙［2］。因此，藥源性便秘成為癌痛治療急需解決的問題之一。本研究就癌痛患者藥源性便秘的治療新進展綜述如下，以期為臨床治療藥源性便秘提供參考。

1　癌痛患者藥源性便秘的發(fā)病機制

阿片類藥物通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體而緩解疼痛。μ阿片受體是阿片類鎮(zhèn)痛藥的主要作用目標，通過六跨膜螺旋阿片受體μ進行靶信號識別并抑制第二信使傳導通路和調(diào)節(jié)離子通道來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［3］。μ阿片受體被證實分布于胃腸道內(nèi)，隨著物種、部位和腸道的組織層變化［4］。Matsumoto等［5］研究表明，在藥源性便秘早期階段，中樞和外周阿片受體共同參與調(diào)節(jié)腸道蠕動，隨著癌痛患者長期服用阿片類藥物，外圍阿片受體在藥源性便秘中起主導作用。腸道蠕動受肌間叢神經(jīng)遞質(zhì)釋放到平滑肌細胞控制。阿片類藥物的應用，直接抑制了這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，導致胃腸道異常運動如胃腸道張力增加、胃腸內(nèi)容物的推進活動減少［6］；同時抑制了胃腸道氯離子的活動，阻斷了氯離子由內(nèi)皮細胞向腸道的轉(zhuǎn)運，出現(xiàn)腸道滲透壓下降導致的水分缺乏，腸內(nèi)容物停留時間較長加重了水分的重吸收。腸道內(nèi)水分減少使腸道內(nèi)容物體積下降，不能有效地激活機體胃腸道機械感受器，不利于胃腸道的蠕動［7］。胃腸道蠕動減少、水分重吸收增加、括約肌痙攣三者惡性循環(huán)，加劇了癌痛患者藥源性便秘的臨床癥狀。

2　癌痛患者藥源性便秘的治療現(xiàn)狀

2.1飲食、運動干預

2.1.1飲食干預飲食療法是藥源性便秘的一線治療方法之一［8-9］，結(jié)腸糞性穿孔是藥源性便秘威脅生命的并發(fā)癥，尤其是對糞便嵌塞或腸道腫瘤患者，良好的飲食干預，有助于進一步降低這種疾病的風險［10］。Cabré［11］認為膳食輔導是藥源性便秘患者治療管理的一個重要組成部分，3個方面值得特別關(guān)注：食品的不良反應、營養(yǎng)的結(jié)局、藥源性便秘患者的日常飲食管理。Karagiozoglou-Lampoudi等［12］主張由注冊營養(yǎng)師根據(jù)便秘患者的自身情況制定高水及高纖維素飲食，并保證能量和營養(yǎng)素的攝入。馬蘭［13］鼓勵患者每日進食粗糧及易產(chǎn)氣和粗纖維較多的新鮮水果及蔬菜，必要時改變食物的加工方法，使食物纖維在腸道內(nèi)充分吸收進而刺激腸蠕動，激發(fā)排便意識和排便反射，養(yǎng)成定時排便的習慣。

2.1.2運動療法采用強阿片類藥物鎮(zhèn)痛的癌痛患者絕大多數(shù)處于腫瘤中晚期，年齡較高，體質(zhì)虛弱且久臥于床，在一定程度上加重了患者的便秘癥狀［14］。根據(jù)病情選擇合適的全身性運動療法，如體操、太極鍛煉、散步，進行腹式呼吸運動加強呼吸肌、盆底肌功能鍛煉，順時針腹部按摩等，有助于藥源性便秘癥狀的緩解。藥源性便秘的治療需醫(yī)、護、患、藥劑師多方合作，正確的運動干預配合規(guī)范化的腹部按摩方案，有利于鼓勵患者積極參與藥源性便秘的防治。

2.2中醫(yī)藥治療

2.2.1內(nèi)治法阿片類藥物具有苦、酸、澀等特點，能夠從人體肌肉、血脈進入體內(nèi)，阻遏或擾亂體內(nèi)陽氣的運行，尤其是能夠引起腸腑氣機不暢，出現(xiàn)氣虛氣滯、腑氣不通，導致臨床常見的由服用阿片類藥物引發(fā)的便秘［15］。胡紹育等［16］收集3年內(nèi)因服用嗎啡類藥而導致便秘的患者，按照就診先后隨機分組，分別予以口服枸櫞酸莫沙必利片和麻仁丸，比較分析得出麻仁丸在治療重度癌痛患者藥源性便秘過程中，具有療效好、不良反應少的優(yōu)點，極大改善了癌痛患者的生活質(zhì)量，值得在臨床廣泛應用，鼓勵在此基礎上加減藥物治療其他病癥。Feudtner等［17］進行的兒科住院腫瘤患兒的回顧性隊列研究表明，番瀉葉可有效降低癌痛患兒藥源性便秘的后續(xù)風險。

2.2.2外治法近年來我國外治法如針灸、穴位貼敷、推拿等逐漸被引入治療癌痛患者藥源性便秘，有效減輕了癌痛患者的痛苦［18］。張婷等［19］對各種耳穴貼壓療法預防和治療惡性腫瘤患者藥源性便秘進行綜述，得出耳穴貼壓會引起一定程度的耳廓溫度升高，且耳溫升高的程度和患者便秘改善的情況呈正比，對于其可能的作用機制有待于在今后的研究中進一步探討。嚴妍等［20］通過艾灸天樞、神闕、關(guān)元穴并配合常規(guī)護理干預對癌痛患者藥源性便秘進行治療，在扶助患者正氣的同時取得了明顯的療效。中藥療法以其安全簡便、攻邪且不傷正、不良反應少、經(jīng)濟負擔輕等優(yōu)點被癌痛患者所接受，值得在臨床中進一步研究并推廣使用。

2.3西藥治療

傳統(tǒng)瀉藥用于治療藥源性便秘臨床效果評價較差，因此必須開發(fā)新的藥物治療以改善胃腸道蠕動進而提高癌癥患者的生活質(zhì)量［21］?？茖W的瀉藥管理和阿片類藥物適當結(jié)合阿片受體拮抗劑的使用是治療藥源性便秘未來主要的措施［22］。Mercadante等［23］將癌痛患者隨機分為羥考酮聯(lián)合納洛酮鎮(zhèn)痛組以及羥考酮鎮(zhèn)痛組，通過對患者定期隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組患者疼痛評分顯著降低，羥考酮聯(lián)合納洛酮鎮(zhèn)痛組腸功能指數(shù)（BFI）明顯低于羥考酮組，95%的癌痛患者生活質(zhì)量評分（EQ-5D）顯著提高，患者的耐受性較好。羥考酮聯(lián)合納洛酮鎮(zhèn)痛治療在有效鎮(zhèn)痛的同時明顯改善了患者的腸道功能，提高了患者的生活質(zhì)量。Cil等［24］用便秘模型小鼠進行測試，通過研究囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)因子（CFTR）活化氯離子通道的主要途徑，發(fā)現(xiàn)CFTR可以激活增加腸液分泌，潤滑腸腔內(nèi)容物促進糞便輸出，得出CFTRact-J027或其他小分子靶向激活CFTR可有效治療藥源性便秘。Hess等［25］對慢性特發(fā)性便秘的治療進行大樣本Meta分析，經(jīng)過3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)魯比前列酮安全性好、不良反應較少能有效改善腸道功能，故而推薦使用其治療慢性便秘。Poelaert等［26］主張使用6-三碘苯甲酸鹽治療藥源性便秘，該藥經(jīng)濟、方便使用且不良反應較少使其成為治療晚期癌癥患者藥源性便秘的突破性藥物。Ford等［27］對藥物療法治療阿片類藥物致便秘的療效進行Meta分析，得出μ阿片受體拮抗劑是治療藥源性便秘最為安全和有效的藥物，關(guān)于不同阿片受體拮抗劑的效果比較及具體的作用機制還需要深入研究。目前治療藥源性便秘的新型藥物不斷出現(xiàn)，但其具體活性成分仍屬未知［21］，關(guān)于藥源性便秘的治療尚需進一步研究。

2.4聯(lián)合用藥

陳州華等［28］將60例應用阿片類藥物后出現(xiàn)便秘的癌痛患者，隨機分為治療組和對照組各30例，治療組給予多庫酯鈉片200 mg口服（每日2次）加服癌痛通腑湯，每日1劑，水煎，取200 ml口服，每日1次；對照組則給予多庫酯鈉片200 mg（每日2次）；連續(xù)觀察4周發(fā)現(xiàn)治療組患者便秘改善的總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。夏超［29］將提肛運動結(jié)合中藥穴位貼敷用于治療中重度癌痛患者阿片類藥物所致便秘，取得了較好的療效。林海飛等［30］使用提壺揭蓋法聯(lián)合增水行舟法自擬方治療癌痛患者藥源性便秘，有效改善了患者便秘癥狀。欒燕芬等［31］以辨證論治和辨證施護為基礎，配合直流電大黃藥酒離子導入治療雙足三里、天樞穴，每日1次，電刺激強度以患者耐受為宜，14 d后癌痛患者藥源性便秘癥狀得到明顯改善。聯(lián)合用藥治療藥源性便秘對胃腸蠕動有促進作用，使腸道分泌增加，利于患者排便，有效改善了大便干結(jié)癥狀，而且安全性較好，利于癌痛患者藥源性便秘的治療。

3　小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)、西醫(yī)、聯(lián)合治療及飲食運動干預等療法均可用于治療藥源性便秘且都獲得了一定的療效。但目前關(guān)于藥源性便秘治療方法的研究基本上都是一些近期療效觀察的經(jīng)驗報道，缺乏系統(tǒng)的、科學的、大量的基礎研究和臨床研究對其治療機制與遠期療效進行詳細闡明，需要研究者進一步更加嚴謹?shù)难芯拷沂酒渥饔脵C制，并研制或引進國外藥源性便秘專用結(jié)局評估量表來科學、合理地評價不同藥源性便秘治療方法的療效，找到一種更加方便、高效、價格低廉的治療方法。

［1］高寅麗，李利亞，李佩文.癌癥患者便秘原因分析與治療進展［J］.中國中醫(yī)急癥，2009，18（1）:115-117.

［2］Christensen HN.Opioid-induced constipation，use of laxatives，and health-related quality of life［J］.Scand J Pain，2016，11:104-110.

［3］Convertino M，Samoshkin A，Gauthier J，et al.μ-Opioid receptor 6-transmembrane isoform:A potential therapeutic target for new effective opioids［J］.Prog Neruopsychopharmacol Biol Psychiatry，2015，62:61-67.

［4］Holzer P.Pharmacology of opioids and their effects on gastrointestinal function［J］.Am J Gastroenterol Suppl，2014，2（1）:9-16.

［5］Matsumoto K，Umemoto H，Mori T，et al.Differences in the morphine-induced inhibition of small and large intesti-nal transit:Involvement of central and peripheralμ-opioid receptors in mice［J］.Eur J Pharmacol，2016，771:220-228.

［6］Drewes AM.Definition，diagnosis and treatment strategies for opioid-induced bowel dysfunction—Recommendations of the Nordic Working Group［J］.Scand J Pain，2016，11: 111-122.

［7］Michna E，Blonsky ER，Schulman S，et al.Subcutaneous methylnaltrexone for treatment of opioid-induced constipation in patients with chronic，nonmalignant pain:a randomized controlled study［J］.J Pain，2011，12（5）:554-562.

［8］Stubhaug A.Advances in understanding and treatment of opioid-induced-bowel-dysfunction，opioid-induced-constipation in particular:nordic recommendations based on multi-specialist input［J］.Scand J Pain，2016，11:163-164.

［9］Schumacher KL，Plano CVL，West CM，et al.Pain medication management processes used by oncology outpatients and family caregivers part II:home and lifestyle contexts［J］.J Pain Symptom Manage，2014，48（5）:784-796.

［10］Davies A，Webber K.Stercoral perforation of the colon:a potentially fatal complication of opioid-induced constipation［J］.J Pain Symptom Manage，2015，50（2）:260-262.

［11］Cabré E.Clinical nutrition university:nutrition in the prevention and management of irritable bowel syndrome，constipation and diverticulosis.e-SPEN［J］.Eur J Clin Nut Meta，2011，6（2）:e85-e95.

［12］Karagiozoglou-Lampoudi T，Daskalou E，Agakidis C，et al.Personalized diet management can optimize compliance to a high-fiber，high-water diet in children with refractory functional constipation［J］.J Acad Nutr Diet，2012，112（5）:725-729.

［13］馬蘭.護理干預對晚期癌痛患者藥源性便秘的影響［J］.中國實用醫(yī)藥，2011，6（34）:205-206.

［14］楊麗華，段培蓓，侯慶梅，等.癌痛患者強阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療繼發(fā)便秘現(xiàn)況調(diào)查分析［J］.護理學報，2013，（15）: 1-4.

［15］周麗鳳，施少艷，姚梅梅.中醫(yī)外治法治療阿片類藥物致便秘的應用進展［J］.臨床合理用藥雜志，2015，（15）:177-179.

［16］胡紹育，傅向平，潘連生，等.麻仁丸治療重度癌痛由嗎啡所致便秘25例［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2013，11（23）:28-29.

［17］Feudtner C，F(xiàn)reedman J，Kang T，et al.Comparative effectiveness of senna to prevent problematic constipation in pediatric oncology patients receiving opioids:a multicenter study of clinically detailed administrative data［J］.J Pain Symptom Manage，2014，48（2）:272-280.

［18］楊麗華，段培蓓.外治法在阿片類藥物所致便秘中應用現(xiàn)狀［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2013，15（4）:246-248.

［19］張婷，顧健芳，徐娟.耳穴治療阿片類藥物所致便秘的研究進展［J］.當代護士（下旬刊），2016，（4）:18-19.

［20］嚴妍，程園園，任曉琴.艾灸對癌痛患者阿片類藥物鎮(zhèn)痛致便秘的療效觀察［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2014，（8）:785-786.

［21］Jiang C，Xu Q，Wen X，et al.Current developments in pharmacological therapeutics for chronic constipation［J］. Acta Pharm Sin B，2015，5（4）:300-309.

［22］Li F，F(xiàn)u T，Tong WD，et al.Lubiprostone is effective in the treatment of chronic idiopathic constipation and irritable bowel syndrome:A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Mayo Clin Proc，2016，91（4）:456-468.

［23］Mercadante S，F(xiàn)errera P，Casuccio A.Effectiveness and tolerability of amidotrizoate for the treatment of constipation resistant to laxatives in advanced cancer patients［J］.J Pain Symptom Manage，2011，41（2）:421-425.

［24］Cil O，Phuan PW，Lee S，et al.CFTR activator increases intestinal fluid secretion and normalizes stool output in a mouse model of constipation［J］.Cell Mol Gastroenterol Hepatol，2016，2（3）:317-327.

［25］Hess B，Bernardi M，Klotz HP.Attitude of Swiss physicians towards opioid-induced constipation:a national survey［J］.Eur J Intern Med，2011，22（5）:527-531.

［26］Poelaert J，Koopmans-Klein G，Dioh A，et al.Treatment with prolonged-release oxycodone/naloxone improves pain relief and opioid-induced constipation compared with prolonged-release oxycodone in patients with chronic severe pain and laxative-refractory constipation［J］.Clin Ther，2015，37（4）:784-792.

［27］Ford AC，Brenner DM，Schoenfeld PS.Efficacy of pharmacological therapies for the treatment of opioid-induced constipation:systematic review and meta-analysis［J］.Am J Gastroenterol，2013，108（10）:1566-1574.

［28］陳州華，周勝漣，龔輝.癌痛通腑湯聯(lián)合多庫酯鈉片治療阿片類藥物所致便秘30例臨床觀察［J］.江蘇中醫(yī)藥，2013，（10）:45-46.

［29］夏超.提肛運動配合中藥穴位貼敷治療阿片類藥物所致便秘的療效觀察［J］.全科護理，2015，（35）:3598-3599.

［30］林海飛，鄭鄲鄯，黃麗娜.提壺揭蓋法合增水行舟法治療癌痛用阿片藥致陰虧燥熱型便秘的臨床觀察［J］.中華中醫(yī)藥學刊，2015，33（3）:705-707.

［31］欒燕芬，趙秀華，王紅艷，等.離子導入治療癌痛患者藥源性便秘30例［J］.云南中醫(yī)中藥雜志，2015，36（9）:92-93.

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.05

2016-06-07）

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