潘理會，張 平，李春輝

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

綜述講座

PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路在胃癌中的研究進(jìn)展*

潘理會1，張 平1，李春輝2△

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000;2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

PI3K/AKT/mTOR信號通路;胃癌;研究進(jìn)展

胃癌的形成是一個(gè)十分復(fù)雜的過程，不但涉及到基因的突變，還涉及到細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的改變。PI3K/ AKT/mTOR通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)通路之一，該通路活化可以抑制多種刺激誘發(fā)的胃癌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展，促進(jìn)血管形成，參與胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[1-2]?，F(xiàn)就PI3K/AKT/mTOR通路的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及在胃癌發(fā)生、發(fā)展中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

細(xì)胞信號傳導(dǎo)是外源性信息傳入細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的過程，它是通過細(xì)胞外信號分子作用于靶細(xì)胞表面，或內(nèi)部的受體傳入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子作用，使細(xì)胞功能發(fā)生變化[3]。PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路存在于細(xì)胞中，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖、遷移、凋亡及周期運(yùn)行。

1.1 磷脂酰肌醇-3羥基激酶(Phosphatidylinositol-3-Kinase，PI3K） PI3K是一種酯酶，包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3個(gè)亞型，目前發(fā)現(xiàn)僅Ⅰ型與腫瘤發(fā)生有關(guān)。該型是由催化亞基(P110）和調(diào)節(jié)亞基(P85）組成的異源二聚體，具有脂類激酶活性和蛋白激酶雙重活性。PI3K激活有兩種方式，一是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用，引起P110/P85二聚體構(gòu)象改變而被激活;二是通過Ras和p110直接結(jié)合使PI3K的活化，活化后PI3K使質(zhì)膜上二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2）磷酸化為三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3），PIP3作為第二信使進(jìn)一步激活下游信號分子，共同參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、凋亡、遷移、周期變化。

1.2 絲氨酸/蘇氨酸激酶 AKT是一種蛋白激酶，因其蛋白質(zhì)產(chǎn)物與蛋白激酶A和蛋白激酶C高度同源又稱為蛋白激酶B(protein Kinase B, PKB)。目前，發(fā)現(xiàn)在哺乳動物中AKT有3個(gè)亞型:AKT1、AKT2、AKT3，它們雖由完全不同的基因編碼，但有相似的蛋白結(jié)構(gòu)，分為三部分，從氨基端到羧基端依次為PH結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域、調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。PH結(jié)構(gòu)域含有特異性的血小板-白細(xì)胞C激酶底物同源結(jié)構(gòu)區(qū)域，在AKT激活的過程中介導(dǎo)AKT膜轉(zhuǎn)位。在催化結(jié)構(gòu)域和調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域分別有308位蘇氨酸（Thr308）及473位絲氨酸(Ser473）兩個(gè)識別位點(diǎn)，故AKT同時(shí)具有蘇-絲氨酸激酶的活性。PI3K激活產(chǎn)物PIP3與AKT的PH結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，將AKT從胞質(zhì)易位到胞膜，發(fā)生構(gòu)象的改變，并接近PIP3依賴性蛋白激酶(PDK1、PDK2)，在PDK1、PDK2的催化作用下，AKT的Thr308和Ser473位點(diǎn)分別被磷酸化而激活，活化的AKT從細(xì)胞膜上釋放到細(xì)胞漿，將生物學(xué)信息傳遞給下游靶蛋白分子，繼續(xù)傳遞生物學(xué)信息。

1.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamyci mTOR） mTOR是一種脯氨酸調(diào)控的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由于它的羧基末端與PI3K的催化區(qū)有高度同源性，故其屬于PI3K蛋白激酶家族成員。mTOR在細(xì)胞內(nèi)存在兩種復(fù)合形式:mTORC1和mTORC2，這兩種蛋白復(fù)合物在結(jié)構(gòu)和功能上完全不同，mTORC1主要由Raptor亞基構(gòu)成，對雷帕霉素靶敏感;mTORC2主要由Rictor亞基構(gòu)成，對雷帕霉素靶不敏感。mTORC1可被活化的AKT直接激活，mTORC2可在活化的AKT的Ser473位點(diǎn)上完全被活化?；罨膍TOR作用于下游底物分子P70S6K和4EBP1，參與細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，引起細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一系列級聯(lián)反應(yīng)。

2 PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路與胃癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

PI3K/AKT/mTOR通路的過度激活，導(dǎo)致多種細(xì)胞的生理功能調(diào)節(jié)失調(diào)，可加快細(xì)胞周期進(jìn)程，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤血管形成，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[4]。

2.1 PI3K/AKT/mTOR在胃癌中的表達(dá) 有研究顯示[4]，PI3K/AKT/mTOR在胃癌腫瘤組織中存在著過表達(dá)。Murakami[5]和Tian等[6]研究發(fā)現(xiàn)，癌瘤組織中PI3K和AKT的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織。Yu等[7]研究顯示，胃癌組織中總mTOR和p-mTOR的過表達(dá)總比率分別為50.8%和46.5%，因此，推測胃癌組織中PI3K/AKT/ mTOR表達(dá)的強(qiáng)弱可作為惡性程度判斷的參考指標(biāo)，對胃癌的早期診斷、預(yù)后評估具有指導(dǎo)意義。

2.2 PI3K/AKT/mTOR對胃癌細(xì)胞周期的調(diào)節(jié) 細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動的基本過程，DNA合成和細(xì)胞分裂是細(xì)胞周期的兩個(gè)主要事件，信號通路是多種生長因子、細(xì)胞因子調(diào)控細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的重要途徑。PI3K/AKT/mTOR通路可促進(jìn)細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成和有絲分裂，加速細(xì)胞周期進(jìn)程，在細(xì)胞周期的調(diào)控中起著重要作用。安俊平[8]和費(fèi)洪榮[9]等的研究證明，PI3K在胃癌細(xì)胞的分化周期中，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向DNA合成期和有絲分裂期轉(zhuǎn)化，加快細(xì)胞周期運(yùn)行。

mTOR控制著一些蛋白的翻譯，而這些蛋白是編碼細(xì)胞周期所必需的，抑制mTOR信號通路會引起細(xì)胞周期G1期的延緩或阻滯，許多腫瘤(包括胃癌）的特點(diǎn)就是G1期調(diào)節(jié)紊亂。因此，mTOR可能成為抑制胃癌細(xì)胞增殖的潛在靶點(diǎn)[10]。

2.3 PI3K/AKT/mTOR對胃癌細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) PI3K/ AKT/mTOR通路可調(diào)控多個(gè)與細(xì)胞凋亡有關(guān)的家族,是一條經(jīng)典的促存活、抗凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Fas是腫瘤壞死因子/神經(jīng)生長因子受體家族成員之一，是細(xì)胞凋亡的重要信號分子，其與相應(yīng)配體FasL結(jié)合，將死亡信號向細(xì)胞內(nèi)傳遞，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Osaki等[11]對胃癌細(xì)胞系MKN-45的研究中發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT途徑在抵抗Fas介導(dǎo)的凋亡中起重要作用。

2.4 PI3K/AKT/mTOR促進(jìn)胃癌血管生成 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前所知的作用最強(qiáng)的促血管內(nèi)皮生長的細(xì)胞因子，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor1, HIF-1α)是 誘 導(dǎo) 新 生血管生成的一個(gè)主要調(diào)控因子，而VEGF的啟動子中含有HIF-1α結(jié)合位點(diǎn)，被認(rèn)為是HIF-1α的下游基因，二者結(jié)合，共同促進(jìn)腫瘤血管新生。Kobayashi等[13]研究顯示，PI3K/AKT在胃癌的血管新生中起著一定作用。周曉東等[14]檢測了胃癌組織中P-AKT、VEGF的表達(dá)情況，結(jié)果顯示P-AKT、VEGF表達(dá)的陽性率明顯增高，且表達(dá)水平與胃癌組織中微血管密度(MVD）顯著正相關(guān)。馮麗娟等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中P-mTOR和HIF-1α呈陽性表達(dá)，且二者的表達(dá)高度相關(guān)，同時(shí)，胃癌組織的微血管密度MVD顯著高于癌旁組織。Cejka等[16]采用mTOR的抑制劑everolimus作用于小鼠胃癌模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織的MVD明顯降低，說明在胃癌組織中，mTOR能促進(jìn)胃癌新生血管的生長，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展。

2.5 PI3K/AKT/mTOR促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移 PI3K/ AKT/mTOR信號通路的異常表達(dá)與胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。周詩瓊[17]和Xu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，PI3K蛋白的陽性表達(dá)率與胃癌Lauren分型無關(guān)，但與癌細(xì)胞分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，表明PI3K蛋白的表達(dá)與胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程以及侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。Li等[19]研究發(fā)現(xiàn)，P-mTOR的過表達(dá)與淋巴轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)，可作為判斷胃癌的預(yù)后分子。袁火忠等[20]發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中mTOR的表達(dá)與浸潤深度、淋巴轉(zhuǎn)移及臨床分期呈正相關(guān)關(guān)系，提示mTOR參與了胃癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過程。

3 PI3K/AKT/mTOR信號傳導(dǎo)通路靶向藥物在胃癌中的應(yīng)用

分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點(diǎn)，選擇特異性阻斷劑，有效干預(yù)分子調(diào)控，達(dá)到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的目的。目前，已有許多特異性強(qiáng)、毒性低的靶向藥物應(yīng)用于臨床。近年來，針對PI3K/ AKT/mTOR組成的信號通路在腫瘤中過量表達(dá)，對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，一些阻斷PI3K/AKT/ mTOR通路的靶向藥物在胃癌的臨床研究試驗(yàn)中取得了可喜成果。

Xing等[21]研究 認(rèn) 為，PI3K是PI3K/AKT/mTOR通路的始動因子，其抑制劑具有重要作用，代表藥物主要為LY294002和MLN1117。LY294002可抑制腫瘤血管增生，抗腫瘤作用較為顯著，有較好的應(yīng)用前景。

AKT處于PI3K/AKT/mTOR通路的中心環(huán)節(jié)，其抑制劑具有明顯的優(yōu)勢。研究證實(shí)，影響AKT/mTOR信號通路抗腫瘤藥物Perifosine(哌立福辛）既可抑制胃癌細(xì)胞SGC-709增殖，又可誘導(dǎo)SGC-709細(xì)胞發(fā)生凋亡[22]。

mTOR是PI3K/AKT/mTOR通路下游重要的底物之一的靶分子， 其抑制劑是該通路中研究最為深入的靶向藥物。目前，依維莫司(everolimus,RAD001)和西羅莫司脂化物(CCL-779）已被確定為抗腫瘤藥物，該藥物有較強(qiáng)的水溶性和穩(wěn)定性，可降低胃癌細(xì)胞中mTOR的活化，進(jìn)而改變下游P70S6K和4EBP1蛋白的磷酸化水平，從而抑制胃癌的發(fā)展[23]。

4 展望

綜上所述，PI3K/AKT/mTOR通路在胃癌組織中異?；罨?，導(dǎo)致細(xì)胞惡性增殖、凋亡受阻、周期運(yùn)轉(zhuǎn)加快、促進(jìn)腫瘤的血管新生和侵襲轉(zhuǎn)移等，有利于胃癌的發(fā)生、發(fā)展。因此，深入研究和揭示PI3K/AKT/mTOR信號通路在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機(jī)制，研發(fā)特異性強(qiáng)、毒性低的靶向治療藥物具有重要意義。相信在不久的將來，以PI3K/AKT/mTOR信號通路為靶點(diǎn)的小分子藥物將有望在胃癌的生物治療中取得突破性進(jìn)展。

[1]Yoshida M.Discovery of HTLV-1, the f rst human retrovirus,its unique regulatory mechanisms, and insights into pathogenesis[J]. Oncogene,2005,24(39): 5931-5937.

[2]Van Dooren S,Salemi M,Vandlamme ΑM.Dating the origin of the Αfrican human T-cell lymphotropic virus type-i(HTLV-I) subtypes[J].Mol Βiol Evol,2001,18(4):661-671.

[3]李鵬,王靜怡,李曉燕,等.PI3K/AKT/mTOR細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路在細(xì)胞調(diào)控中的作用[J].河北醫(yī)藥,2014,36(9):1389-1392.

[4]Sun SY,Zhou Z,Wang R,et al.The famesyltransferase inhibitor Lonafamib induces growth arrest or apoptosis of human lung cancer cells without downregulation of Αkt[J].Cancer Βiol Ther, 2004,3(11):1092-1028.

[5]Murakami D,Tsujitani S,Osaki T,et al.Expression of phosphorylated ΑKT(pΑKT) in gastric carcinoma predictsprognosis and eff cacy of chemotherapy[J].Gastric Cancer,2007, 10(1):45- 51.

[6]Tian WY,Chen WC,Li R,et al.Markers CD40,VEGF,ΑKT,PI3K,and S100 correlate with tumor stage in gastric cancer[J]. Onkologie,2013,36(1-2):26-31.

[7]Yu G,Wang J,Chen Y,et al.Overexpression of phosphorylated mammalian target of rapamycin predicts lymph node metastasis and prognosis of Chinese patients with gastric cancer[J]. Clin Cancer Res,2009,15(5):1821-1829.

[8]安俊平,朱正秋.PI3K/AKT信號傳導(dǎo)通路調(diào)控胃癌細(xì)胞SGC-7901生長的研究[J].遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2010,31(6): 487-489.

[9]費(fèi)洪榮,趙瑩,王桂玲,等.PI3K/mTOR雙重抑制劑PF-04691502誘導(dǎo)人胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡[J].中國病理生理雜志,2013,29(11):1962-1965.

[10]常亮,劉巍.mTOR通路與胃癌的研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床,2012,39(2):18-20.

[11]Osaki M,Kase S,ΑdachiK,et al.Inhibition of the PI3K-ΑKT signaling pathway enhances the sensitivity of Fas-mediated apoptosis in human gastric carcinoma cell line,MKN-45[J].J Cancer Res Clin Oncol,2004,130(1):8-14.

[12]苑林宏,夏薇,趙秀娟,等.芹菜素通過抑制PKB/AKT激酶活性誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞凋亡[J].科學(xué)通報(bào),2007,52(13): 1523-1528.

[13]Kobayashi I,Semba S,Matsuda Y,et al.Significance of ΑKT phosphorylation on tumor growth and vascular endothelial growth factor expression in human gastric carcinoma[J]. Pathobiology,2006,73(1):8-17.

[14]周曉東,陳紅霞,關(guān)潤年,等.AKT的活化對胃癌血管新生的促進(jìn)作用[J].世界華人消化雜志,2011,19(7):744-748.

[15]馮麗娟,盧雪峰,何慶泗,等.胃癌組織中mTOR和HIF-1的表達(dá)及血管生成[J].中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展,2009,12 (12):1036-1039.

[16]Cejka D,Preusser M,Woehrer Α,et al.Everolimus (RΑD001) and anti-angiogenic cyclophosphamide show long-term control of gastric cancer growth in vivo[J].Cancer Βiol Ther,2008,7(9):1377-1385.

[17]周詩瓊,陳洪雷,姚峰,等.PIEN、PI3K和AKT蛋白在胃癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2006,27(4):433-434.

[18]Xu DZ,Geng QR,Tian Y,et al.Αctivated mammalian target of rapamycin is a potential therapeutic target in gastric cancer[J]. ΒMC Cancer,2010,10:536.

[19]Li Β,Wang L,Chi Β.Upregulation of periostin prevents p53-mediated apoptosis in SGC-7901 gastric cancer cells[J].Mol Βiol Rep,2013,40(2):1677-1683.

[20]袁火忠,黃興偉,謝敏明,等.Grb2和mTOR在胃癌中的表達(dá)[J].廣東醫(yī)學(xué),2011,32(19):2544-2545.

[21]Xing CG,Zhu ΒS,Fan XQ,et al.Effects of LY294002 on the invasiveness of human gastric cancer in vivo in nude mice[J]. World J Gastroenterol,2009,15(40):5044-5052.

[22]費(fèi)洪榮,陳洪蕾,辛?xí)悦?等.AKT抑制劑抑制胃癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國病理生理雜志,2011, 27(6):1084-1089.

[23]Doi T,Muro K,Βoku N,et al.Multicenter phase, study of everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer[J].J Clin Oncol,2010,28(11):1904-1910.

R735.2

B

1004-6879(2016）04-0324-04

2015-11-18)

* 承德市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(20142030）

△ 通訊作者