劉金林,孔麗娜

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽蕪湖 241000）

炎癥因子在子癇前期發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

劉金林,孔麗娜△

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽蕪湖 241000）

子癇前期;炎癥因子;腫瘤壞死因子;C反應(yīng)蛋白;干擾素;核轉(zhuǎn)錄因子κB

子癇前期(Preeclampsia,PE）又稱為先兆子癇，是一類較嚴(yán)重的妊娠期高血壓疾病，主要的臨床表現(xiàn)為妊娠20周后出現(xiàn)進(jìn)行性加重的高血壓和蛋白尿，并伴有多器官功能損害。該病臨床癥狀危急，且嚴(yán)重影響母嬰健康，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因。近年來，子癇前期發(fā)病率有增高趨勢。流行病學(xué)調(diào)查顯示，子癇前期在中國的發(fā)病率約為9%，國外報道為5%-12%[1]。對子癇前期的病因及發(fā)病機制的研究，一直是產(chǎn)科領(lǐng)域的熱點和難點。關(guān)于子癇前期病因有如下學(xué)說:胎盤缺血缺氧學(xué)說、炎癥免疫過度激活學(xué)說、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損學(xué)說、遺傳因素、營養(yǎng)缺乏及胰島素抵抗等。目前，炎癥反應(yīng)在子癇前期發(fā)生、發(fā)展過程中的作用已受到廣泛關(guān)注。成功的妊娠需要母體免疫系統(tǒng)對胎兒充分耐受，而子癇前期的患者，無論是局部的母胎界面還是全身，都存在著炎癥和免疫反應(yīng)過度激活現(xiàn)象。

輔助T細(xì)胞，根據(jù)其分泌細(xì)胞因子功能不同而分為Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞，多數(shù)學(xué)者將它們介導(dǎo)的免疫反應(yīng)分別稱為Th1免疫反應(yīng)和Th2免疫反應(yīng)，正常妊娠時，Th2免疫反應(yīng)占優(yōu)勢。炎性因子或炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白、干擾素、核轉(zhuǎn)錄因子κB等，因參與炎癥或免疫反應(yīng)導(dǎo)致母體血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、痙攣及局部缺血，從而引起血管功能障礙，進(jìn)而出現(xiàn)子癇前期的各種病理改變。本文就子癇前期發(fā)病中的相關(guān)炎癥因子研究進(jìn)展作如下綜述。

1 TNF-α

腫瘤壞死因子(TNF）是一種有效的腫瘤殺傷因子，也是一類參與機體免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，分為TNF-α和TNF-β。TNF-α主要是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種多肽類促炎性細(xì)胞因子，由Th1細(xì)胞產(chǎn)生，具有較為廣泛的生物學(xué)功能，不僅有抗腫瘤作用，而且常作為炎癥啟動因子在免疫系統(tǒng)及炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用。TNF-α是一種可以促進(jìn)局部新血管形成的血管生長因子，在正常妊娠時，TNF-α常維持在較低水平，這對于維持子宮內(nèi)膜組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及調(diào)節(jié)胎盤組織的正常生長尤為重要。TNF-α通過旁分泌和自分泌的方式釋放在局部產(chǎn)生作用，可能是妊娠期高血壓疾病發(fā)病的一個重要中間環(huán)節(jié)[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)[3-4]，子癇前期患者血清中的TNF-α含量明顯高于正常孕婦，且隨病情加重而增加，TNF-α在胎盤組織中的表達(dá)也呈現(xiàn)出相同趨勢，說明TNF-α在子癇前期的病理過程中發(fā)揮了一定作用。1989年，Roberts等[5]首次提出妊娠期高血壓疾病核心的病理生理改變?yōu)檠軆?nèi)皮細(xì)胞的功能紊亂與障礙，目前,這一結(jié)論已被眾多國內(nèi)外學(xué)者證實和接受。Hung等[6]研究表明，子癇前期患者的血液中有大量白細(xì)胞和炎癥介質(zhì)被激活，而炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)與子癇前期存在明顯的相關(guān)性。王小梅等[4]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在子癇前期患者胎盤中的表達(dá)明顯高于正常妊娠孕婦，由此認(rèn)為子癇前期患者胎盤組織中作為炎癥啟動因子的TNF-α大量表達(dá)會刺激更多的炎性因子釋放，從而進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷。而楊菁等[7]研究發(fā)現(xiàn)，具有高度生物活性的TNF-α不僅對血管內(nèi)皮有直接損傷作用，而且還可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，導(dǎo)致血管收縮因子（如內(nèi)皮素）生成和釋放增加，血管舒張因子(如一氧化氮）生成和釋放減少，使血管調(diào)節(jié)因子失衡，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、痙攣及局部缺血，繼而出現(xiàn)高血壓、蛋白尿及全身水腫等子癇前期的臨床表現(xiàn)。以上研究說明，TNF-α可能參與了子癇前期炎癥的形成過程。

2 CRP和hs-CRP

C反應(yīng)蛋白(CRP）是一種主要由肝細(xì)胞合成的非特異性急性時相蛋白。正常狀態(tài)下，人血清含有的CRP極少，只有在感染、類風(fēng)濕等疾病中才會成倍增加。CRP可作為機體炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，其水平的升高與炎性損傷、血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)[8]，子癇前期患者血清CRP的水平顯著增高，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性。李霞[9]、Kucukgoz等[10]研究也得出相同結(jié)論，提示CRP可能參與了子癇前期的發(fā)生、發(fā)展，與妊娠期高血壓疾病有關(guān)。CRP參與子癇前期形成的可能機制為:升高的CRP直接參與機體局部及全身炎癥反應(yīng)，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放舒血管物質(zhì)(如一氧化氮）減少，降低了血管的舒張功能，導(dǎo)致血壓升高;同時，可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生、遷移，引起血管重構(gòu)阻力增加。

hs-CRP(high sensitivity C reaction protein)是超敏C反應(yīng)蛋白，但不是一種新的CRP，而是可通過超敏感的方法檢測到極微量CRP，是區(qū)分低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標(biāo)，目前主要用于感染、心血管、糖尿病等疾病的監(jiān)測與評估，但近年來發(fā)現(xiàn)hs-CRP與妊娠的關(guān)系也非常密切。有研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠的孕婦血清CRP也會輕度增高，只是程度較低，可認(rèn)為是一種適度的炎癥反應(yīng)。鄧仙桃[11]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期組患者血清hs-CRP顯著高于正常妊娠組，說明在子癇前期患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)明顯加強。趙霞等[12]研究表明，hs-CRP與妊娠期高血壓疾病關(guān)系密切，隨著后者的加重，患者血清hs-CRP水平逐漸上升。子癇前期患者較正常妊娠者升高的hs-CRP，可通過多種途徑導(dǎo)致炎癥反應(yīng)過度激活，引起炎癥介質(zhì)、炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激產(chǎn)物明顯增多，說明炎癥反應(yīng)在子癇前期形成過程中有重要作用。進(jìn)一步推測妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機理可能是高濃度的hs-CRP參與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，血管調(diào)節(jié)因子分泌失衡，引起血管內(nèi)膜增厚及阻力增加，從而引起血壓升高。不管是CRP還是hs-CRP，參與子癇前期的病理過程可能都是啟動了過度的炎癥反應(yīng)。

3 IFN-γ

干擾素γ(IFN-γ）又稱為免疫干擾素,是由Th1細(xì)胞分泌的炎性因子，主要生物學(xué)功能是參與免疫調(diào)節(jié),促進(jìn)Th1細(xì)胞擴(kuò)增及活性增強，是誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化的主要細(xì)胞因子。在研究IFN-γ在妊娠中的作用時發(fā)現(xiàn)，在正常孕婦血清中可檢測出少量IFN-γ存在，提示IFN-γ對正常妊娠的維持可能是必要的，但也有可能是IFN-γ介導(dǎo)的免疫反應(yīng)被抑制。裴桂華[13]研究結(jié)論為子癇前期組血清IFN-γ明顯高于正常對照組，并呈現(xiàn)出隨病情加重的遞增趨勢，且輕、重度子癇及正常妊娠組各組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但梁慧麗等[14]研究發(fā)現(xiàn)，輕度子癇前期與正常妊娠比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。鐘凌等[15]研究IFN-γmRNA在胎盤組織中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，子癇前期組較正常妊娠組胎盤組織中IFN-γmRNA明顯增高，且輕、重度子癇及正常妊娠組各組之間比較差異顯著，有統(tǒng)計學(xué)意義。IFN-γ在子癇前期發(fā)病中的可能機制有:IFN-γ可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的生長，加速滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡，影響胎盤著床;IFN-γ可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)細(xì)胞及上皮細(xì)胞表面的特定黏附分子表達(dá)，促使白細(xì)胞黏附和激活，從而釋放溶酶體等，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起血管通透性增加及血管平滑肌痙攣;IFN-γ還可通過調(diào)控Th1/Th2，使Th1細(xì)胞分化增加，則Th1占優(yōu)勢，導(dǎo)致母體對胚胎免疫耐受降以及影響滋養(yǎng)層細(xì)胞分化及胚胎著床。通過以上多種途徑，IFN-γ可造成母體血管內(nèi)皮功能障礙、對胚胎免疫耐受降低以及胎盤淺著床，引發(fā)子癇前期。

4 NF-κB

核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB）是一種核轉(zhuǎn)錄因子，廣泛存在于人體各種細(xì)胞中，能與多種基因啟動子中含有的κB 序列結(jié)合，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子作用。NF-κB在炎癥因子基因表達(dá)中處于樞紐地位，是多種重要前炎性因子的轉(zhuǎn)錄激活因子，因此稱為前炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB主要生物學(xué)功能有啟動和調(diào)控機體免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞增值分化、凋亡等，NF-κB被激活后，主要是通過基因表達(dá)過程中最重要環(huán)節(jié)-轉(zhuǎn)錄水平對其下游因子基因進(jìn)行啟動和調(diào)節(jié)來發(fā)揮功能[16]。NF-κB常以p50-p65組成的異源二聚體形式存在于細(xì)胞胞漿中，靜息狀態(tài)下，NF-κB主要與其抑制性蛋白I-κB組成NF-κB/I-κB三聚體，并以無活性的形式存在于細(xì)胞胞質(zhì)中。蘇雪梅等[17]研究結(jié)果顯示，子癇前期組及正常妊娠組孕婦胎盤組織中均有NF-κB表達(dá)，但子癇前期組NF-κB的陽性表達(dá)率顯著高于正常對照組，且在正常妊娠、輕及重度子癇前期組呈遞增趨勢。王艷麗等[18]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在重度子癇前期患者的胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于正常胎盤組織。表明NF-κB與子癇前期的發(fā)生有密切聯(lián)系。

NF-κB可能通過以下機制參與子癇前期的形成:一是在胎盤組織局部發(fā)生缺血缺氧時，機體產(chǎn)生的細(xì)胞因子、氧自由基等在蛋白激酶和蛋白磷酸酶的參與下，使I-κB發(fā)生磷酸化，并從NF-κB/I-κB三聚體中解離，暴露p50蛋白核定位信號，NF-κB得以激活，通過啟動細(xì)胞周期素Cyclin D1的轉(zhuǎn)錄、抑制p53的作用，促進(jìn)血小板生長因子、表皮生長因子等表達(dá)，影響新生血管及血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，并導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及激活，從而引起炎癥介質(zhì)的釋放，使血管發(fā)生狹窄、重塑異常及新生血管生成障礙，進(jìn)一步促進(jìn)胎盤缺血缺氧發(fā)生[19-20]。二是過度的細(xì)胞凋亡可使滋養(yǎng)細(xì)胞向內(nèi)膜和肌層的浸潤能力下降，并使血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程發(fā)生異常。在子癇前期組胎盤組織中，細(xì)胞凋亡明顯高于正常妊娠組，由此推測NF-κB可能通過調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，使胎盤組織中的滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡發(fā)生異常，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲力下降，從而引起胎盤淺著床、子宮螺型動脈重鑄障礙[21]。NF-κB可能是通過以上過程參與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展。

5 結(jié)語

綜上所述，子癇前期不僅是一種高血壓性疾病，還是一種炎癥性疾病。子癇前期的基本病理變化是全身小血管痙攣、內(nèi)皮損傷及局部缺血。免疫系統(tǒng)激活產(chǎn)生的各種炎性因子，如TNF-α、CRP、IFN-γ、NF-ΚB均能引起血管內(nèi)皮損傷的發(fā)生。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展及各國學(xué)者對子癇前期的研究進(jìn)一步深入，會有更多與子癇前期發(fā)生的相關(guān)因素被發(fā)現(xiàn)，對早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防子癇前期提供更多理論依據(jù)，減少母嬰并發(fā)癥及妊娠期高血壓疾病的發(fā)生。

[1]Siddiqui IΑ,Jaleel Α,Tamimi W,et al.Role of oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia[J].Αrch Gynecol Obstet,2010,282(5):469-474.

[2]Sunderland NS,Thomson SE,Heffernan SJ,et al.Tumor necrosis factor α induces a model of preeclampsia in pregnant baboons(Papio hamadryas)[J].Cytokine,2011,56(2):192-199.

[3]徐美春,呂玲,于曉妮.血漿TNF-α、IL-15、IL-10在子癇前期中的作用[J].吉林醫(yī)學(xué),2014,35(34）:7580-7582.

[4]王小梅,張維倩,任梅江,等.子癇前期患者胎盤組織中TNF-α、Caspase-3表達(dá)的研究[J].中國實用醫(yī)藥,2014, 9(19):75-77.

[5]Roberts JM,Tayler RN,Musci TJ,et al.Preeclampsia:an endothelial cell disorder[J].Αm J Obstet Gynecol,1989,161(5):1200-1204.

[6]Hung TH,Charnock-Jones DS,Skepper JN,et al.Secretion of tumor necrosis factor-alpha from human placental tissues induced by hypoxia-reoxygenation causes endothelial cell activation in vitro:a potential mediator of the inflammatory response in preeclampsia[J].Αm J Pathol,2004, 164(4):1049-1061.

[7]楊菁,徐望明,謝青貞.妊娠期高血壓綜合征患者胎盤和臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與腫瘤壞死因子的關(guān)系[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2000,35(5):279.

[8]侯常,熊振玲.子癇前期患者血清CRP、IL-10、IL-18的變化及臨床意義[J].新醫(yī)學(xué)，2012，4(2):104-106.

[9]李霞.子癇前期患者血清CRP的變化及臨床意義[J].醫(yī)學(xué)綜述,2014,20(14):2620-2621.

[10]Kucukgoz Gulec U,Tuncay Ozgunen F,Βaris Guzel Α,et al.Αn analysis of C-reactive protein, procalcitonin,and D-dimer in preeclamptic patients[J].Αm J Reprod Immunol,2012,68(4):331-337.

[11]鄧仙桃.孕婦血清妊娠相關(guān)蛋白-A及超敏C反應(yīng)蛋白在子癇前期臨床檢測意義分析[J].中國實驗診斷學(xué),2014, 18(3):408-409.

[12]趙霞,朱曉華,林曉冰.血清超敏C反應(yīng)蛋白、血漿活化蛋白C抵抗與妊娠期高血壓疾病的相關(guān)性[J].中國婦幼保健,2014,29(26):4228-4230.

[13]裴桂華.子癇前期患者血清炎性因子水平變化和鐵蛋白的臨床意義[J].河北醫(yī)藥,2014,20(4):560-562.

[14]梁慧麗,楊海瀾,索明莉.IFN-γ、IL-4在子癇前期患者血清中的表達(dá)水平及平衡變化[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2012,20(6):48-50.

[15]鐘凌,袁立明,簡曉紅.IL-4和IFN-γmRNA在子癇前期患者胎盤組織中的表達(dá)及意義[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2012,12(22):4304-4306.

[16]Kusunoki T,Sugai M,Gonda H,et al.CpG inhibits IgE class switch recombination through suppression of NF kappa Β activity,but not through Id2 or Βcl6[J].Βiochem Βiophys Res Commun, 2005,328(2):499-506.

[17]蘇雪梅,付勇,張莉,等.子癇前期患者胎盤組織中核轉(zhuǎn)錄因子-κB和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)及其臨床意義[J].中國全科醫(yī)學(xué),2011,14(5B):1562-1564.

[18]王艷麗,盧國榮.Nogo-B與核轉(zhuǎn)錄因子κB在胎盤組織中的表達(dá)及其與子癇前期的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2014,24(32):30-34.

[19]陳碧霞,何明會.HIF-1α與NF-κB在妊娠期高血壓疾病患者胎盤組織中的表達(dá)及意義[J].臨床軍醫(yī)雜志,2010, 38(1):74-75.

[20]Chandrasekar Β,Mummidi S,Perla RP,et al.Fractalkine (CX3CL1) stimulated by nuclear factor kappa Β(NF-kappa Β)-dependent inflammatory signals induces aortic smooth muscle cell proliferation through an aotocrin pathway[J].Βiochem,2003, 373(Pt2):547-558.

[21]Jiang R,Teng Y,Huang Y,et al.Protein ki nase C-alpha activation NF-κΒ-dependent VCΑM-1 expression in cultured human umbilical vein endothelial cells treated with sera from preeclampsia patients[J].Gynecol Obstet Invest,2010,69(2):101-108.

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