祁玉娟,韓靜綺,才保加,駱玉霜,冀保妍,袁青玲,宋曉燕,張文彥,白麗艷,劉五甲(.青海省人民醫(yī)院,青海西寧80007;.青海大學(xué)附屬醫(yī)院,青海西寧8000;.青海大學(xué),青海西寧8006)
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高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1 mRNA及蛋白表達(dá)與化療療效的相關(guān)性研究*
祁玉娟1,韓靜綺2,才保加2,駱玉霜2,冀保妍1,袁青玲1,宋曉燕1,張文彥1,白麗艷3,劉五甲3
(1.青海省人民醫(yī)院,青海西寧810007;2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院,青海西寧810001;3.青海大學(xué),青海西寧810016)
摘要:目的研究高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)mRNA和蛋白表達(dá),及其與化療療效的相關(guān)性。方法逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)檢測(cè)60例進(jìn)展期胃癌患者ERCC1 mRNA的表達(dá),免疫組織化學(xué)法檢測(cè)ERCC1蛋白的表達(dá)并予以FOLFOX4方案化療,分析ERCC1 mRNA及蛋白表達(dá)與化療客觀反應(yīng)率(ORR)和無進(jìn)展生存期(PFS)的相關(guān)性。結(jié)果進(jìn)展期胃癌ERCC1 mRNA的表達(dá)與化療療效(ORR)、PFS呈負(fù)相關(guān)(P=0.038和0.032);ERCC1蛋白表達(dá)與FOLFOX4化療療效(ORR)無關(guān)(P= 0.089),與PFS呈負(fù)相關(guān)(P=0.039)。結(jié)論高海拔地區(qū),進(jìn)展期胃癌ERCC1 mRNA與化療療效呈負(fù)相關(guān),ERCC1蛋白表達(dá)與化療療效無關(guān);ERCC1 mRNA及蛋白表達(dá)與PFS呈負(fù)相關(guān)。
關(guān)鍵詞:進(jìn)展期胃癌;切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1;化療;高海拔地區(qū)
胃癌在中國屬高發(fā)腫瘤,其死亡率占所有惡性腫瘤的23.02%,青海、寧夏、甘肅3省的胃癌死亡率超過35/10萬。青海省西寧市海拔2295m,地處西北地區(qū),胃癌具有發(fā)病率高、手術(shù)切除率低、生存期短、死亡率高等特點(diǎn)。大部分患者就診時(shí)已屬進(jìn)展期,無手術(shù)機(jī)會(huì);化療是胃癌治療的重要手段之一,是胃癌綜合治療的重要組成部分[1]。目前為止,鉑類及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)為治療胃癌的基本用藥。本研究探討高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross-complementation group 1,ERCC1)mRNA和蛋白表達(dá)水平,及其與化療療效的相關(guān)性。
1.1研究對(duì)象
選取2010年12月-2013年12月本院經(jīng)病理學(xué)檢查確診的進(jìn)展期胃癌70例進(jìn)行研究。入選標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)證實(shí)具有可測(cè)量腫瘤病灶;②距離最后一次放化療≥3個(gè)月;③化療前血常規(guī)、肝、腎功能在正常范圍內(nèi);④心電圖正常;⑤美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn):①ECOG評(píng)分≥3分;②腫瘤病灶不可測(cè)量;③風(fēng)濕瓣膜性心臟病及器質(zhì)性心臟病。入選患者手術(shù)切除的腫瘤組織置于-196℃液氮中保存,部分組織經(jīng)過梯度酒精及二甲苯脫水后包埋于石蠟中,制備組織的石蠟標(biāo)本。
所有患者有CT、B超及MRI證實(shí)的可測(cè)量腫瘤病灶。其中4例失訪,3例不能按規(guī)定評(píng)估療效,3例因不良反應(yīng)未完成規(guī)定的治療方案。最終60例患者符合標(biāo)準(zhǔn),進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。60例患者中,男性39例(65%),女性21例(35%);年齡<55歲22例(36.7%),≥55歲38例(63.3%);體力評(píng)價(jià):0分40例(66.7%),1、2分20例(33.3%)。病理類型:腺癌46例(76.7%),黏液癌5例(8.3%),印戒細(xì)胞癌7例(11.7%),其他2例(3.3%);分化程度:中、高分化23例(38.3%),低分化34例(56.7%),其他3例(5.0%);民族:漢族49例(81.7%),回族6例(10%),藏族3例(5%),蒙古族2例(3.3%)。所有患者系長期居住高海拔地區(qū)(海拔2 200 m左右)。
1.2方法
1.2.1化療方案和療效評(píng)價(jià)所有患者采用FOLFOX4方案治療。奧沙利鉑(連云港江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,商品名:艾恒)85 mg/m2,第1天靜脈滴注2 h;亞葉酸鈣200 mg/m2,第1、2天化療前靜脈滴注2 h;5-氟尿嘧啶400 mg/m2,第1、2天靜脈沖入;5-氟尿嘧啶600 mg/m2,第1、2天靜脈持續(xù)泵入,14 d為1個(gè)周期。治療前l(fā)周完成各項(xiàng)基線檢查。近期療效的評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST),分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(complete response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。以CR+PR為客觀緩解率(objective response rate,ORR)。腫瘤無進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS)從治療開始計(jì)算,終止日期為局部區(qū)域復(fù)發(fā)/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或末次隨訪日。每?jī)蓚€(gè)周期評(píng)價(jià)療效1次,若出現(xiàn)可能為病情進(jìn)展的臨床表現(xiàn)可提前評(píng)價(jià)療效。所有患者進(jìn)行隨訪。
1.2.2ERCC1蛋白檢測(cè)采用免疫組織化學(xué)鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連接法(streptavidinperosidase,SP)檢測(cè)胃癌石蠟切片組織中ERCC1的表達(dá)。ERCC1鼠抗人多克隆抗體為ab43(美國Abcam公司)。組織切片經(jīng)高壓處理,修復(fù)暴露抗原。每批染色設(shè)陽性和陰性對(duì)照,以已知陽性切片作陽性對(duì)照組,以磷酸鹽緩沖溶液(phosphate buffer saline,PBS)代替一抗作空白對(duì)照組,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作,二氨基聯(lián)苯胺(Diaminobenzidine,DAB)顯色。免疫組織化學(xué)結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[2],采用二級(jí)評(píng)分法進(jìn)行,由2位病理醫(yī)師判定。每張切片隨機(jī)觀察5個(gè)高倍鏡視野,每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)癌細(xì)胞。按顯色強(qiáng)度分為4級(jí):陰性(不著色)、弱陽性(著淡黃色)、陽性(著棕黃色)及強(qiáng)陽性(著棕褐色或者出現(xiàn)粗大的棕褐色顆粒),0~3分分別代表不同顯色強(qiáng)度。同時(shí)計(jì)算陽性腫瘤細(xì)胞百分?jǐn)?shù),對(duì)陽性腫瘤細(xì)胞比例評(píng)分(陽性細(xì)胞0%為0.0分,1%~9%為0.1分,10%~49%為0.5分,>50%為1.0分),用陽性強(qiáng)度評(píng)分乘以陽性腫瘤細(xì)胞比例評(píng)分得到最后的半定量H值來衡量最終的蛋白表達(dá)強(qiáng)度。按照每個(gè)指標(biāo)各自中位H值來確定胃癌組織中指標(biāo)表達(dá)的高低。
1.2.3ERCC1 mRNA檢測(cè)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)檢測(cè)ERCC1 mRNA的表達(dá)。Trizol試劑一步法提取胃癌組織總RNA,檢測(cè)組織總RNA濃度及完整度,cDNA第一鏈合成,PCR擴(kuò)增ERCC1和內(nèi)參基因β-actin。ERCC1正向引物:5'-GCCTCC GCTACCACAACCT-3',反向引物:5'-TCTTCTCTTGA TGCGGCGA-3',產(chǎn)物長度313bp;β-actin正向引物:5'-CGGGACCTGACTGACTACCTC-3',反向引物:5'-TCGTCATACTCCTGCTTGCTG-3',產(chǎn)物長度545 bp。引物由上海英駿生物工程公司合成。反應(yīng)體系為25μl,其中2μl cDNA模板,正、反向引物各1μl,2×PCR Master Mix 12.5μl,加雙蒸水至25μl。反應(yīng)條件:95℃預(yù)變性2 min,96℃變性20 s,60℃退火30 s,72℃延伸30 s,共35個(gè)循環(huán),72℃繼續(xù)延伸10 min。反應(yīng)結(jié)束后,取5μl PCR反應(yīng)產(chǎn)物加1μl加樣緩沖液在1.5%瓊脂糖凝膠上電泳。紫外光下觀察電泳結(jié)果,使用凝膠成像系統(tǒng)拍照記錄。
1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn),生存分析用Kaplan-Meier法,各因素水平的比較用Log-rank法,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白及mRNA的表達(dá)
ERCC1蛋白陽性表達(dá)定位于腫瘤細(xì)胞核內(nèi),呈棕黃色或棕紅色顆粒,偶見于胞漿內(nèi)。60例標(biāo)本中,ERCC1蛋白陽性表達(dá)率為35%。見圖1。
圖1 進(jìn)展期胃癌組織中ERCC1陽性表達(dá)(免疫組織化學(xué)法×400)
以一個(gè)內(nèi)體間標(biāo)記60例進(jìn)展期胃癌ERCC1 mRNA的表達(dá)變量,ERCC1/β-actin比率為0.160~0.821,中位比率為0.290。60例患者以中位值為界,分為ERCC1 mRNA高、低表達(dá)兩組。進(jìn)展期胃癌組織ERCC1 mRNA與β-actin表達(dá)見圖2。
圖2 部分胃癌組織ERCC1 RT-PCR檢測(cè)結(jié)果
2.2ERCC1蛋白及mRNA表達(dá)與進(jìn)展期胃癌臨床特征的相關(guān)性
60例胃癌檢測(cè)標(biāo)本中,ERCC1蛋白及mRNA的表達(dá)與進(jìn)展期胃癌患者臨床病理參數(shù),如不同年齡、性別、組織學(xué)類型及分級(jí)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、2。
表1 進(jìn)展期胃癌臨床病理參數(shù)與ERCC1蛋白表達(dá)的相關(guān)性 例(%)
2.3進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白與mRNA表達(dá)
青海地區(qū)60例進(jìn)展期胃癌患者中,ERCC1蛋白陽性患者ERCC1 mRNA高表達(dá)為40%,ERCC1mRNA低表達(dá)為30%;ERCC1蛋白與mRNA的陽性表達(dá)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
續(xù)表1
表2 進(jìn)展期胃癌臨床病理參數(shù)與ERCC1 mRNA表達(dá)的相關(guān)性 例(%)
表3 進(jìn)展期胃癌中ERCC1 mRNA與蛋白表達(dá)的相關(guān)性例
2.4ERCC1蛋白及mRNA表達(dá)與FOLFOX4化療療效的相關(guān)性
所有60例患者完成≥4個(gè)周期的化療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)并4周后確認(rèn)。進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白表達(dá)與化療療效無關(guān)(P=0.089)(見表4);ERCC1蛋白陽性表達(dá)者ORR為19.0%,陰性者為43.6%。ERCC1 mRNA高表達(dá)ORR為20.0%,低表達(dá)為50.0%,ERCC1 mRNA的表達(dá)與化療療效呈負(fù)相關(guān)(P=0.038)(見表5)。
2.5進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白及mRNA表達(dá)與FOLFOX4治療無進(jìn)展生存期的療效分析
對(duì)完成化療方案的患者進(jìn)行隨訪。ERCC1蛋白陽性表達(dá)者無進(jìn)展生存期(6.24個(gè)月)較陰性者(7.23個(gè)月)短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)。以ERCC1 mRNA表達(dá)水平中位值為界,將患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組。ERCC1 mRNA低表達(dá)組的中位PFS為7.32個(gè)月,與高表達(dá)組的6.3個(gè)月比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)(見圖3)。Cox比例回歸模型將年齡、性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、ECOG評(píng)分等可能影響的因素進(jìn)行多步驟校正后發(fā)現(xiàn),ERCC1蛋白及mRNA表達(dá)仍然與PFS有關(guān)(P<0.05)。
表4 高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌化療療效與ERCC1蛋白表達(dá)的相關(guān)性 例(%)
表5 高海拔地區(qū)進(jìn)展期胃癌化療療效與ERCC1 mRNA表達(dá)的相關(guān)性 例(%)
圖3 進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白及mRNA表達(dá)與FOLFOX4化療后PFS
ERCC1是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類DNA損傷修復(fù)基因,是一種高度保守的單鏈DNA核酸內(nèi)切酶。定位于染色體19q13.2~13.3,包含10個(gè)外顯子,基因全長15×10 bp,編碼含297個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)[3]?;瘜W(xué)藥物造成的DNA損傷主要通過核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair,NER)途徑修復(fù),目前已明確ERCC1基因是核苷酸切除修復(fù)的關(guān)鍵基因[4]。
奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥物,其形成的鉑-DNA復(fù)合物體積更大,能有更效地抑制DNA合成。然而腫瘤患者個(gè)體對(duì)草酸鉑的敏感性迥然不同,耐藥者與敏感者比較,生存期減少幾倍甚至十幾倍[5]。鉑類耐藥是因DNA的修復(fù)能力造成,其包含減少細(xì)胞毒的鉑-DNA復(fù)合物形成,以及與鉑-DNA復(fù)合物形成后防止細(xì)胞死亡[6]。其通過NER去除鉑類藥物導(dǎo)致DNA鏈內(nèi)加合物被認(rèn)為是鉑類藥物耐藥的主要機(jī)制[7],NER增強(qiáng)是導(dǎo)致順鉑耐藥的一個(gè)重要機(jī)制。腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力不同會(huì)導(dǎo)致其對(duì)草酸鉑的敏感性差異。
Kwon等[8]對(duì)韓國進(jìn)展期胃癌患者接受奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶化療的研究顯示,ERCC1蛋白陽性率為70.3%,ERCC1蛋白陰性表達(dá)者有更好的化療反應(yīng)率及長的無進(jìn)展總生存期(P=0.045和0.040)。Yun等[9]的一項(xiàng)對(duì)韓國進(jìn)展期胃癌患者行一線鉑類為基礎(chǔ)的療效及生存研究提示,ERCC1陽性表達(dá)率為66%,ERCC1陰性較ERCC1陽性患者有更高的治療反應(yīng)率(44% vs 28%),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.420),ERCC1的表達(dá)與總生存期無關(guān)(P= 0.570)。但是也有不一致的研究,Baek等[10]對(duì)韓國>Ⅱ期胃癌患者行鉑類術(shù)后輔助化療的研究表明,ERCC1蛋白陽性組的無病生存期和總生存期明顯較陰性組長。本研究結(jié)果顯示,ERCC1蛋白表達(dá)陽性率為35%;進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白表達(dá)與化療客觀有效率無關(guān),與無進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān);青海地區(qū)ERCC1蛋白陽性率表達(dá)較低,其治療反應(yīng)差可能與本實(shí)驗(yàn)入組患者分期晚及低分化腺癌比例較高有關(guān),以及與不同地區(qū)胃癌的發(fā)病因素、發(fā)病機(jī)制及腫瘤的異質(zhì)性相關(guān),需要在以后的研究中擴(kuò)大病例、分層分析。
黃朝暉等[11]在蘇州地區(qū)用半定量RT-PCR檢測(cè)62例胃癌組織ERCC1 mRNA表達(dá)水平的中位值為0.672;ERCC1 mRNA高表達(dá)組的無復(fù)發(fā)生存率和總生存率顯著低于低表達(dá)組(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示,ERCC1 mRNA水平是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),與本研究結(jié)果相似,沒有顯示區(qū)域的差異。
Matsubara等[12]報(bào)道,140例進(jìn)展期胃癌患者中43例接受鉑類為基礎(chǔ)的一線化療,結(jié)果表明,ERCC1 mRNA低表達(dá)化療反應(yīng)率為55.6%,高表達(dá)化療反應(yīng)率為18.8%(P=0.008),所有患者多變量生存分析顯示,ERCC1 mRNA高表達(dá)可預(yù)測(cè)不良預(yù)后。本研究顯示,在高海拔地區(qū),進(jìn)展期胃癌ERCC1 mRNA表達(dá)與化療客觀有效率、PFS呈負(fù)相關(guān)。但是也有不同的報(bào)道,Huang等[13]研究長沙地區(qū)實(shí)施DCF方案化療的48例進(jìn)展期胃癌患者,TUBB3、TS和ERCC1 mRNA采用多通路Branched-DNA液態(tài)芯片技術(shù)測(cè)定,ERCC1 mRNA的表達(dá)高低與化療反應(yīng)率、中位疾病進(jìn)展時(shí)間及中位總生存期無關(guān)。
總之,本研究探討青海地區(qū)進(jìn)展期胃癌ERCC1蛋白及mRNA的表達(dá),分析其與化療的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)其與國內(nèi)外研究的不同之處,所以在以后的研究中,既要擴(kuò)大樣本研究,又要將不同民族、不同分期進(jìn)行分析,從而指導(dǎo)本地區(qū)進(jìn)展期胃癌的個(gè)體化治療。
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(童穎丹編輯)
Correlation of ERCC1 mRNA and protein expression in advanced gastric cancer with chemotherapy effect in high-altitude areas*
Yu-juan Qi1, Jing-qi Han2, Bao-jia Cai2, Yu-shuang Luo2, Bao-yan Ji1, Qing-ling Yuan1, Xiao-yan Song1, Wen-yan Zhang1, Li-yan Bai3, Wu-jia Liu3
(1.Qinghai Provincial Peoples' Hospital, Xining, Qinghai 810007, China; 2.The Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining, Qinghai 810001, China; 3.Qinghai University, Xining, Qinghai 810016, China)
Abstract:Objective To investigate the values of mRNA and protein of excision repair cross-complementation group 1 (ERCC1) in predicting the prognosis of advanced gastric cancer patients treated with FOLFOX4 regime in high-altitude areas.Methods Seventy patients with advanced gastric cancer were enrolled in this study, 60 patients were eligible for analysis.All patients received FOLFOX4 regime repeated every two cycles.RT-PCR was used for analysis of ERCC1 mRNA; immunohistochemistry was used for analysis of ERCC1 protein expression.The relationships of mRNA and protein of ERCC1 with objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) time were analyzed.Results ERCC1 mRNA expression was negatively associated with objective response rate (P= 0.038) and progression-free survival (P= 0.032).ERCC1 protein expression was not correlated with ORR of FOLFOX4 treatment (P= 0.089), but was negatively correlated with PFS (P= 0.039).Conclusions In high-altitude areas, the expression of ERCC1 mRNA in advanced gastric cancer patients is negatively correlated with PFS and ORR of FOLFOX4 treatment; the expression of ERCC1 proteinbook=1,ebook=82is not associated with ORR, but has correlation with PFS in advanced gastric cancer patients.
Keywords:advanced gastric cancer; excision repair cross-complementation group 1; chemotherapy; highaltitude area
*基金項(xiàng)目:青海省人力資源和社會(huì)保障廳2014年度留學(xué)人員科技活動(dòng)擇優(yōu)資助項(xiàng)目(No:青人社廳函2014-414)
收稿日期:2015-09-14
文章編號(hào):1005-8982(2016)01-0076-06
中圖分類號(hào):R735.2
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A