酒石酸美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片制備及其體外釋藥行為研究

張丹霞

（廣東省深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院，廣東 深圳 518101）

酒石酸美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片制備及其體外釋藥行為研究

張丹霞

（廣東省深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院，廣東 深圳 518101）

目的 制備用于時(shí)辰治療心絞痛的酒石酸美托洛爾漂浮型脈沖釋藥片，并探討其體外釋藥機(jī)制。方法 采用混合粉末直接壓片法制備雙層片，以崩解時(shí)間和溶出度為指標(biāo)，篩選酒石酸美托洛爾速釋片芯的崩解劑，優(yōu)選最佳漂浮層處方。以體外釋藥試驗(yàn)考察對(duì)時(shí)滯的影響。結(jié)果 優(yōu)選的處方和工藝條件：交聯(lián)聚維酮作為片芯崩解劑，用量為8%；包衣層處方中羥丙甲基纖維素作為凝膠材料，乳糖作為致孔劑，用量比為4∶1，漂浮層以聚羧乙烯30%，羥丙甲基纖維素36．3%，碳酸氫鈉33．7%組合最優(yōu)。體外釋放試驗(yàn)表明，酒石酸美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片經(jīng)6 h滯后期藥物脈沖釋放。結(jié)論 酒石酸美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片可達(dá)到瞬時(shí)起漂并持續(xù)到預(yù)定時(shí)滯期后脈沖釋藥，能滿足時(shí)辰治療學(xué)、治療心絞痛的需求。

酒石酸美托洛爾；雙層漂浮；脈沖釋藥；時(shí)滯

漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)（floating pulsatile drug delivery system，F(xiàn)PDDS）是集漂浮脈沖與脈沖于一體[1]，旨在延長(zhǎng)制劑的胃滯留，使其在一定時(shí)滯期后于胃或小腸遠(yuǎn)端完全釋放的釋藥系統(tǒng)，特別適用于心血腦管病等具有晝夜節(jié)律性疾病的時(shí)辰藥理學(xué)的臨床用藥要求[2－4]。美托洛爾（metoprolol）是目前臨床最常使用的β腎上腺素受體阻滯劑（β blockers）[5]，具有獨(dú)特的維持Cx43去磷酸化狀態(tài)而發(fā)揮抗心肌細(xì)胞凋亡作用[6－7]，臨床常用于原發(fā)性高血壓、心絞痛治療。本研究中把美托洛爾當(dāng)作模型藥物，采用壓制包衣法制備美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥系統(tǒng)[8]，通過(guò)體外溶出試驗(yàn)優(yōu)選處方，并探討其釋藥機(jī)制。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

DU640型紫外分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限公司）；TDP型單沖式壓片機(jī)（北京國(guó)藥龍立科技有限公司）；ZRS－8G型智能溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；SE3001 F型電子天平（奧豪斯儀器＜上海＞有限公司）；標(biāo)準(zhǔn)篩（浙江省上虞市紗篩廠）等。

1．2 試藥

酒石酸美托洛爾（湖北遠(yuǎn)成藥業(yè)有限公司，批號(hào)20131205，純度99．2%）；羥丙甲基纖維素（HPMC，型號(hào)K4M）、交聯(lián)聚維酮（PVPP）等均為上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司產(chǎn)品；交聯(lián)羥甲基纖維素鈉（CCNa，武漢金諾化工有限公司)；乳糖（德國(guó)美劑樂(lè)公司）；聚羧乙烯(Carbopol，美國(guó)諾參化工有限公司)；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2．1 美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥法的制備[8]

2．1．1 處方

含藥速釋片芯：25 mg美托洛爾與崩解劑、微粉、硅膠、微晶纖維素，適量混合均勻，采用6 mm沖模粉末連接壓片（每片0．1 g，硬度40 N）。包衣層：將HPMC K4M輔料與乳糖充分混合，備用，用量為0．1 g(1片)。漂浮層將Carbopol HPMC與NaHCO3按一定比例混合均勻備用，每片0．1 g。

2．1．2 工藝[9]

將制備用原輔料分別粉碎過(guò)篩，按2．1．1項(xiàng)下處方配料，將漂浮層物料混勻填充于10 mm沖模中輕壓使平整，將拌勻包衣層物料取一半置沖模中，再把已壓好的速釋片芯置物料中央，再將剩余的半量包衣層的物料加入沖模中，鋪平，調(diào)整壓力壓片（每片 0．3 g，硬度40～50 N）。

2．2 樣品體外釋放度測(cè)定

2．2．1 含量測(cè)定方法[9]

采用紫外光光度法測(cè)定美托洛爾含量。

輔料干擾試驗(yàn)：稱取處方量的各輔料置100 mL容量瓶中，加一定量的水超聲溶解定容。同法稱取處方量美托洛爾25 mg與輔料稀釋同樣倍數(shù)，用0．45 μm的微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液于200～400 nm波長(zhǎng)范圍進(jìn)行紫外掃描。結(jié)果美托洛爾在224．274 nm波長(zhǎng)處均有最大吸收。由于輔料在224 nm波長(zhǎng)處有干擾，在274 nm波長(zhǎng)處無(wú)干擾，故將274 nm定為美托洛爾的檢測(cè)波長(zhǎng)。

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制：稱取干燥恒重的美托洛爾50 mg，精密稱定，置50 mL容量瓶中，加適量水超聲溶解，稀釋至刻度，搖勻，精密吸取0．1，0．5，2．0，5．0，8．5，10．0 mL分別置50 mL容量瓶中，用水定容，搖勻，作為標(biāo)準(zhǔn)溶液測(cè)定。以水為空白，在274 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(A)，以 A對(duì)質(zhì)量濃度(C)進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A＝3．836 C＋0．032，r＝0．999 3(n＝6)。結(jié)果表明，美托洛爾檢測(cè)質(zhì)量濃度在2．0～200 μg／mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

2．2．2 體外釋放度測(cè)定[10－11]

按2010年版《中國(guó)藥典（二部）》附錄ⅩC釋放度測(cè)定法節(jié)三法[9]操作，釋放介質(zhì)為 0．1 mol／L的 HCl 900 mL，溫度為（37±0．5）℃，轉(zhuǎn)速為100 r／min，于規(guī)定時(shí)間取樣5 mL，0．45 μm微孔濾膜濾過(guò)，同時(shí)補(bǔ)充同溫等體積的新鮮介質(zhì)，采用紫外線分光光度法測(cè)定光密度(A)，按照上述標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物的累積釋放百分率。

2．3 多層處方用料的組合篩選

2．3．1 處方因素對(duì)制劑體外釋藥的影響

含藥速釋片芯用崩解劑的選擇：分別以 PVPP，CCNa，低取代羥丙纖維素（L－HPC）和羥甲基淀粉鈉（CMS－Na）作為崩解劑，每片用量均為8%，制備片芯，按2．2．2項(xiàng)下操作測(cè)定片芯的溶出度，見(jiàn)圖1 A。

包衣層處方用料因素考察：處方因素和水平主要乳糖致孔劑占衣膜比例（10%，20%，30%，40%）和衣膜的用量（80，100，120，140 mg），其體外釋藥情況見(jiàn)圖1 B至圖1 D。

圖1 處方因素對(duì)制劑體外釋藥的影響（n＝3）

結(jié)果：片芯采用PVPP為崩解劑，以8%PVPP用量時(shí)其崩解時(shí)限最短，溶出速率最快，色衣層的衣膜用量100 mg乳糖占20%時(shí)，其釋藥時(shí)滯能達(dá)到（或等于）6 h，最為適中。

2．3．2 漂浮層處方篩選與漂浮性能考察

選用Carbopol，HPMC K4M，NaHCO3為原材料，分別設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)選。以起漂浮時(shí)間和漂浮時(shí)滯為考察指標(biāo)，反復(fù)設(shè)計(jì)試驗(yàn)考察，并經(jīng)數(shù)學(xué)理論擬合[8，12]，結(jié)果Carbopol 30 mg，HPMC K4M 36．3 mg，NaHCO333．7 mg，共100 mg(0．1 g)的處方最優(yōu)。將其投入0．1 mol／L HCl介質(zhì)中，起漂浮時(shí)間不超過(guò)1 min，持續(xù)漂浮時(shí)間不少于12 h，該處方最適中，片劑硬度為40～50 N。

2．3．3 處方工藝的重復(fù)性試驗(yàn)

美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片的最佳處方工藝條件：以PVPP為速釋片芯崩解劑，每片用量的8%為宜；包衣處方中HPMC K4M與乳糖用量比為4∶1，即80 mg∶20 mg，以每片 100 mg為宜；漂浮層最佳處方Carbopol 30%，HPMC K4M 36．3%，NaHCO333．7%，以每片100 mg為宜；工藝上采用粉末直接壓制包衣片劑硬度40～50 N。照此處方工藝重復(fù)了批復(fù)驗(yàn)，每片為0．3 g。體外釋放度考察結(jié)果，起漂浮時(shí)間均為1 min左右，美托洛爾大量釋藥均在6 h后開(kāi)始，但在2 h內(nèi)釋放達(dá)90%，詳見(jiàn)圖2?？梢?jiàn)，3批試制樣品起漂浮時(shí)間、時(shí)滯期和時(shí)滯后的釋藥情況均無(wú)明顯差異（P＞0．05），表明處方工藝重復(fù)性良好。

圖2 美托洛爾雙層漂浮型脈沖釋藥片的體外釋藥曲線

3 討論

漂浮型脈沖片能在疾病癥狀出現(xiàn)前使血液中的藥物濃度達(dá)到最大，即在病發(fā)前提供最大的釋藥，且能在方便時(shí)服用。普通釋藥片在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)及消化液的影響下，存在釋藥時(shí)滯變異大等問(wèn)題。理想的制劑應(yīng)在初期（即時(shí)滯期）為少量或無(wú)釋藥階段，時(shí)滯后藥物脈沖釋放為第二階段，要保證穩(wěn)定重現(xiàn)的時(shí)滯和時(shí)滯后脈沖釋放是此類給藥系統(tǒng)制備的關(guān)鍵及難點(diǎn)。

本研究中以美托洛爾為模型藥制備雙層漂浮型脈沖釋藥片，考察結(jié)果顯示，其起漂浮時(shí)間為1 min左右，美托洛爾大量釋藥在時(shí)滯6 h后，且在2 h內(nèi)脈沖釋放達(dá)90%，能滿足變異型心絞痛患者易于后半夜、清晨發(fā)作的時(shí)辰用藥要求[13－14]。因?yàn)? h內(nèi)脈沖釋藥90%已達(dá)美托洛爾靶劑量的用藥要求[15]?；颊咧恍柙谒坝盟帲憧深A(yù)防半夜或清晨發(fā)病。

本研究中制劑由速釋溶片、外包衣層、漂浮層3部分組成，均通過(guò)體外釋放度、崩解時(shí)限的測(cè)定篩選。因?yàn)镻VPP有很強(qiáng)的膨脹性和高的毛細(xì)管效應(yīng)，故選擇其作為速釋片芯的崩解劑，因其能迅速將水分吸入到藥片中，使藥片膨脹壓力增加，當(dāng)張力超過(guò)藥片的強(qiáng)度時(shí)，瞬時(shí)崩解，迅速釋藥。胃滯“脈沖釋藥”外包衣層以HPMC K4M為主，配合致孔劑乳糖來(lái)調(diào)節(jié)衣膜層的溶蝕速度率及其釋藥速率，采用干粉末直接壓制包衣[11]，硬度為40～50 N。該衣膜與人工胃液接觸后水化形成凝膠層，控制藥物的釋放；漂浮層中的NaHCO3與胃液（酸液）接觸后，反應(yīng)生成的CO2滯留在凝膠中；雙層片的漂浮層迅速膨脹，漂浮到（胃的）液面上方。由于漂浮層的溶蝕是逐步進(jìn)行的，這就保證了一定的漂浮時(shí)滯。而HPMC K4M吸水溶脹后具有生物黏附性，使片劑黏附在胃黏膜上，這就延長(zhǎng)了制劑在胃中的滯留（實(shí)測(cè)為6 h）。這段時(shí)間內(nèi)片芯吸水膨脹到一定程度會(huì)脹破衣膜凝膠層，崩解釋藥就達(dá)到了預(yù)定時(shí)滯期（即6 h后）脈沖釋藥，從而達(dá)到時(shí)辰治療的目的[14]。

[1]Patel JK，Dalvadi HP，Shah DP．Time and／or site specific drug deli－very of floating pulsatile release delivery system[J]．Sys Rev Pharm，2011，2(1):59－65．

[2]Massin MM，Maeyns K，Withofs N，et al．Circadian rhythm of heart rate and heart rate variablity[J]．Arch Dis Child，2000，83(2): 179－182．

[3]張 玫．不同服藥時(shí)間對(duì)心絞痛患者預(yù)后的影響[J]．華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，11（4）：511－512．

[4]馬安翠，楊建琴．時(shí)辰藥理學(xué)與臨床用藥[J]．大理學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，7（6）:3－5．

[5]梁 慶，黃敏堅(jiān)，鄺素華，等．美托洛爾對(duì)心力衰竭大鼠血流動(dòng)學(xué)及 Bcl－2、Bax蛋白表達(dá)的影響[J]．廣東醫(yī)學(xué)，2015，36（12）:1 829－1 833．

[6]梁 慶，李自成，鄺素華，等．美托洛爾抑制NE誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞凋亡及縫隙連接蛋白43的磷酸化[J]．中國(guó)病理生理雜志，2013，29（11）:2 024－2 029．

[7]梁 慶，李自成，鄺素華，等．美托洛爾對(duì)心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞磷酸化縫隙鏈接蛋白43表達(dá)及心肌細(xì)胞凋亡的影響[J]．中國(guó)病理生理雜志，2013，29(8):1 352－1 357．

[8]冉茂蓮，李小芳，余 琳，等．羅布麻雙層漂浮型脈沖釋藥片的制備[J]．中成藥，2015，37（4）:752－757．

[9]申 磊，白 靖，曹德英，等．酒石酸美托洛爾雙脈沖片的研制[J]．中國(guó)藥房，2012，23（9）:825－828．

[10]Efentakis M，Koligliati S，Vlachou M．Design and evaluation of a dry coated drug delivery system with an impermeable cup，swellable top layer and pulsatile release[J]．Int J Pharm，2006，311(1－2):147－156．

[11]Zou H，Jiang XT，Kong LS，et al．Design and evaluation of a dry coated drug delivery system with floating－pulsatile release[J]．J Pharm Sci，2008，97(1):263－273．

[12]吳 偉，崔光華，陸 彬．實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中多指標(biāo)的優(yōu)化：星點(diǎn)設(shè)計(jì)和總評(píng)“歸一值”的應(yīng)用[J]．中國(guó)藥學(xué)雜志，2000，35（8）：530－533．

[13]何紹雄，宋開(kāi)源，蘇兆虞．時(shí)間藥理學(xué)與時(shí)間治療學(xué)[M]．天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，1998：261－267．

[14]Jessy S，Vishal P．Novel floating pulsatile approach for chronotherapeutic release of indomethacin[J]．Dhaka Univ J Pharm Sci，2007，6(1):37－41．

[15]Fukui M，Goda A，Komamura K，et al．Changes in collagen metabolism account for ventricular functional recovery following beta－blocker therapy in patients with chronic heart failure[J]．Heart Vessls，2016，31(2)：173－182．

Preparation of M etoprolol Tartaric Acid Bilayer Floating Tablets for Pulsatile Release and Study on Its in Vitro Release M echanism

Zhang Danxia
(Bao′an District People′s Hospital,Shenzhen,Guangdong,China 518101)

Objective To prepare metoprolol tartaric Acid Bilayer Floating Tablets for the treatment of angina pectoris and to investigate the in vitro release mechanism．M ethods The direct compression of mixed powder method was used to prepare the bilayer tablets,the disintegration time and dissolution rate were used as the indicators to screen out the core disintegrating agent of metoprolol taetaric release tablets,and to obtain the preferred formulation．The in vitro release test was used to study the influence on delay．Results The preferred formulation and process conditions:crosslinked povidone as the tablet core disintegrating agent in an amount of 8%;hydroxypropyl methylcellulose as the gel material in the coating layer formulation,lactose as porogen,amount ratio 4∶1;the optimal combination of floating layer was carbopol of 30%,hydroxypropyl methylcellulose 36．3%,sodium bicarbonate 33．7%．In vitro release tests showed that Metoprolol Tartaric Acid Bilayer Floating Tablets released the drug by 6 h of delay．Conclusion The metoprolol tartaric Acid Bilayer Floating Tablets achieves instantaneous drift and continues to play after a predetermined time demurrage pulse release to meet the demand of hour therapy and angina treatment．

metoprolol tartrate;bilayer floating;pulsatile release;delay

TQ460．6；R972＋．3

A

1006－4931(2016)09－0053－03

2016－01－10)