王 亮,陳 苗,莊俊玲
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)科2血液內(nèi)科,北京100730
左下肢疼痛、腹痛、咳嗽、憋氣
王 亮1,陳 苗2,莊俊玲2
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)科2血液內(nèi)科,北京100730
漿細(xì)胞白血病;左下肢疼痛;急性胰腺炎;急性腎功能衰竭;高鈣血癥
患者女性,41歲,因“左下肢疼痛2月余,腹痛1月”于2014年2月13日收住北京協(xié)和醫(yī)院。
2013年12月患者無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)疼痛,活動(dòng)不受限。外院CT檢查示雙肺散在斑片影。2014年1月18日無明顯誘因出現(xiàn)上腹痛,疼痛視覺模擬評(píng)分 (visual analogue scale,VAS)7~8分,伴惡心、嘔吐胃內(nèi)容物。外院查白細(xì)胞21.11×109/L,中性粒細(xì)胞14.54×109/L,血紅蛋白109 g/L,血小板163×109/L;血肌酐441 μmol/L,血鈣3.33 mmol/L,淀粉酶233 U/L,脂肪酶390 U/L。腹部B超示膽囊壁毛糙,膽囊結(jié)石??紤]“急性胰腺炎”,予禁食補(bǔ)液、頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染治療,效果不佳。外院骨盆正位檢查,可見左側(cè)股骨頭密度較右側(cè)明顯減低。2014年2月2日就診于本院急診科,查白細(xì)胞26.07×109/L,中性粒細(xì)胞17.46×109/L,血紅蛋白97 g/L;血肌酐567 μmol/L,血鈣3.43 mmol/L,淀粉酶394 U/L,脂肪酶3220 U/L。頸胸CT示左鎖骨上窩軟組織密度橢圓影,雙下頜、頸部多發(fā)小淋巴結(jié);右肺多發(fā)斑片影,左肺少許小片影,縱隔內(nèi)多發(fā)較大淋巴結(jié)。禁食水,水化補(bǔ)液、利尿、鮭魚降鈣素 (密鈣息)、奧曲肽(善寧)及美羅培南抗感染等對(duì)癥支持治療,上腹痛癥狀逐漸減輕。監(jiān)測血鈣波動(dòng)在2.77~3.12 mmol/L之間;胰腺功能檢查示淀粉酶628→377 U/L,脂肪酶5148→3003 U/L;血肌酐501→322 μmol/L。進(jìn)一步完善血清蛋白電泳,M蛋白10.1%,M蛋白5.3 g/L;血清免疫固定電泳示IgG免型 (+);血輕鏈κ 1.47 g/L, λ 10.2 g/L。全身骨顯象示右側(cè)第3前肋、左側(cè)第6側(cè)肋、左側(cè)股骨上段、左膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)異常放射性濃聚區(qū),左側(cè)股骨上段異常放射性減低區(qū)。考慮多發(fā)性骨髓瘤可能,為進(jìn)一步診治收入本院血液內(nèi)科。自發(fā)病以來,精神可,食欲差,睡眠欠佳,二便正常,體重減輕15 kg。
既往史、個(gè)人史、家族史
無特殊。
入院查體
生命體征平穩(wěn),左頸后可捫及一2.0 cm×1.0 cm淋巴結(jié),質(zhì)軟、無壓痛、活動(dòng)度可,余淺表淋巴結(jié)未及腫大。胸骨輕壓痛,雙肺未聞及明顯干濕啰音,上腹輕壓痛,無明顯反跳痛,腸鳴音3次/min,肝脾肋下未及,雙下肢不腫。
診療經(jīng)過
入院后查白細(xì)胞 (14.89~35.6)×109/L,中性粒細(xì)胞 (7.86~13.87)×109/L,血紅蛋白 59~72 g/L,血小板 (59~88)×109/L;血肌酐376 μmol/L,腎小球?yàn)V過率估算值 (estimated glomerular filtration rate,eGFR)21.82 ml/min,β微球蛋白49.8 mg/L。免疫球蛋白檢測IgG 2.02 g/L,IgA 0.22 g/L,IgM 0.09 g/L; IgD免疫固定電泳 (-)。心臟彩超示心室射血分?jǐn)?shù)67%,估測肺動(dòng)脈壓52 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。血涂片示骨髓瘤細(xì)胞占30%;骨髓涂片示增生活躍,G/E=19.4∶1,骨髓瘤細(xì)胞占37%(圖1)。骨髓細(xì)胞熒光原位雜交檢測示1q21擴(kuò)增、RB1缺失、D13s319缺失、P53基因缺失??紤]漿細(xì)胞白血病 (plasma cell leukemia,PCL)診斷明確。
入院后患者間斷咳嗽,伴低熱,體溫波動(dòng)于37.5~38.0℃,伴憋氣、白色黏痰,偶有血絲。2014年2月17日CT示雙肺斑狀及大片狀高密度影 (圖2)。痰細(xì)菌涂片示較多G+球菌、G-桿菌。痰真菌涂片、抗酸染色、六胺銀染色、PCP-DNA均陰性。血清降鈣素原及G試驗(yàn)陰性。予頭孢哌酮舒巴坦鈉1.5 g每8小時(shí)1次靜脈輸注。呼吸內(nèi)科會(huì)診:考慮肺部病變PCL肺受累可能性大。
2014年2月19日行支氣管鏡檢查,見支氣管黏膜正常,各級(jí)支氣管通暢,肺泡灌洗液細(xì)菌涂片及培養(yǎng)、真菌涂片、墨汁染色、六胺銀染色、抗酸染色、奴卡菌涂片均無異常發(fā)現(xiàn);細(xì)胞學(xué)病理可見少數(shù)非典型細(xì)胞。2月21日痰真菌培養(yǎng)見近平滑念珠菌,加用伊曲康唑0.2 g每天2次口服。2014年2月19日開始第1程BCD方案化療:硼替佐米 (萬珂)2.3 mg靜脈注射,第1、8、15、22天;環(huán)磷酰胺0.5 g靜脈注射,第1、8、15天;地塞米松10 mg靜脈注射,第1、8、15、22天。同時(shí)予補(bǔ)液、利尿及慢性腎功能不全非透析治療,監(jiān)測血肌酐376→158 μmol/L。予禁食水、通便及奧曲肽 (善寧)治療,患者腹痛癥狀緩解,胰酶逐漸降至正常。2月22日復(fù)查血常規(guī),白細(xì)胞35.63×109/L,中性粒細(xì)胞13.87×109/L,血紅蛋白68 g/L,血小板82×109/L。血涂片示骨髓瘤細(xì)胞占28%??紤]療效欠佳,遂加用硫酸長春地辛 (西艾克)4 mg,依托泊苷0.2 g,卡莫司汀62.5 mg,地塞米松40 mg。曾出現(xiàn)溶瘤綜合征,對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。2月26日再次出現(xiàn)發(fā)熱,最高38.4℃,遂抗生素改為亞胺培南1 g每8小時(shí)1次,患者發(fā)熱同前。3月4日出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制,暫停化療,予輸血、升白細(xì)胞治療。3月3日復(fù)查CT,見肺部病變范圍較前擴(kuò)大 (圖3)。呼吸內(nèi)科會(huì)診:調(diào)整抗生素為哌拉西林他唑巴坦2.25 g每6小時(shí)1次+萬古霉素0.5 g每天1次+伏立康唑0.2 g每12小時(shí)1次口服 (首劑加倍),體溫高峰較前無明顯變化,3月8日停用萬古霉素。
圖1 患者骨髓涂片示增生活躍,骨髓瘤細(xì)胞占37%
圖2 化療前 (2014-02-17)胸部CT示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、斑狀及大片狀高密度影,主要分布在雙肺內(nèi)側(cè)
圖3 第1程化療后 (2014-03-03)胸部CT示左肺病變加重,右肺新出現(xiàn)突變影,雙側(cè)胸腔積液
3月10日復(fù)查血常規(guī),白細(xì)胞7.09×109/L,中性粒細(xì)胞5.93×109/L,血紅蛋白64 g/L,血小板70× 109/L;血涂片未見瘤細(xì)胞,考慮原發(fā)病治療有效。2014年3月10日開始第2程BCD化療:硼替佐米(萬珂)2.3 mg,第 1、8、15、22天;環(huán)磷酰胺0.5 g,第1、8、15天;地塞米松20 mg,第1、8、15、22天。3月13日復(fù)查胸部CT與3月3日CT相比:雙肺斑狀及大片狀高密度影,左肺部分病變增大且實(shí)變,右肺部分病變較前略實(shí)變;雙側(cè)胸腔積液,右側(cè)較前略增多,左側(cè)較前略減少,新見部分包裹性積液。3月17日停用哌拉西林他唑巴坦,建議完善經(jīng)皮肺穿刺檢查,患者及家屬拒絕,并要求出院。出院后患者偶有嘔吐、腹瀉,對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn);伴四肢末端麻木,無發(fā)熱、咳嗽、咳痰、憋氣。患者于2014年4月14日在外院行第3程BCD化療,方案同前。2014年6月10日再次入住本院血液內(nèi)科。入院后完善檢查,血常規(guī)、肝腎功能、Ig定量、血蛋白電泳、免疫固定電泳、血輕鏈均 (-);血游離輕鏈κ 0.0189 g/L,λ 0.0311 g/L,κ/λ 0.61;β微球蛋白4.03 mg/L;血涂片大致正常。骨髓涂片細(xì)胞學(xué)大致正常,未見漿細(xì)胞。評(píng)估病情完全緩解 (complete remission,CR)。胸部CT與2014年3月13日CT比較,雙肺散在磨玻璃及斑片影,左下肺為著,病變較前明顯吸收好轉(zhuǎn)、范圍較前明顯縮小;原片所示雙側(cè)胸腔積液基本吸收消失;縱隔多發(fā)小淋巴結(jié),較前明顯縮小 (圖4)。6月13日予第4程BCD方案1天化療,過程順利。
大查房時(shí)情況 (2014年6月25日)
患者一般情況好,無咳嗽、憋氣、發(fā)熱、腹痛、下肢疼痛等不適。
圖4 第3程化療后 (2014-06-10)患者胸部CT示雙側(cè)肺部病變明顯好轉(zhuǎn),雙側(cè)胸腔積液基本吸收
放射科王志偉醫(yī)師
患者2014年2月17日CT平掃,以雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、斑片為主要表現(xiàn),部分融合成片;病變主要分布在雙肺內(nèi)側(cè),雙側(cè)胸膜下未受累;縱隔見多發(fā)腫大淋巴結(jié)。3月3日CT平掃見雙側(cè)胸膜下受累,左肺病變較前加重,右肺新出現(xiàn)實(shí)變影,并見雙側(cè)胸腔積液。3月17日CT見雙肺病變較前加重,6月10日復(fù)查見雙側(cè)肺部病變明顯吸收。
血液內(nèi)科陳苗醫(yī)師
該患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜,包括急性胰腺炎、高鈣血癥、多發(fā)性骨質(zhì)破壞、肺部病變;血常規(guī)示白細(xì)胞升高、貧血、血小板減少;免疫固定電泳示IgG λ型M蛋白;外周血涂片示骨髓瘤細(xì)胞>20%,骨髓涂片示骨髓瘤細(xì)胞占37%,PCL診斷明確。
PCL是一種非常罕見的血液系統(tǒng)疾病,臨床定義為外周血漿細(xì)胞絕對(duì)值>2.0×109/L或外周血漿細(xì)胞百分比>20%。PCL分為原發(fā)性及繼發(fā)性,繼發(fā)性PCL見于多發(fā)性骨髓瘤終末期,而原發(fā)性PCL起病即為PCL。本患者急性起病,既往無骨髓瘤病史,起病即為白血病臨床表現(xiàn),故診斷為原發(fā)性PCL。原發(fā)性PCL罕見,臨床可表現(xiàn)為貧血、骨痛、發(fā)熱、血小板減少、肝脾淋巴結(jié)腫大,可具有急性白血病及多發(fā)性骨髓瘤的共同特點(diǎn)。PCL預(yù)后差,對(duì)常規(guī)化療反應(yīng)差,中位生存期不到1年。本患者入院時(shí)有惡心、腹痛等消化道癥狀,伴有胰酶升高,影像學(xué)僅提示膽囊結(jié)石,未見胰腺滲出表現(xiàn)。患者按照胰腺炎保守治療1月,效果不佳,消化道癥狀及胰酶均未見明顯好轉(zhuǎn)。2014年2月19日患者行第1程BCD方案化療后,胰酶顯著下降。急性胰腺炎原因:(1)膽源性,本患者有膽囊結(jié)石,但病程中膽管酶、膽紅素均不高,影像學(xué)未見膽管擴(kuò)張,不支持。(2)高鈣血癥,亦可誘發(fā)急性胰腺炎。(3)漿細(xì)胞浸潤胰腺或者淀粉樣變導(dǎo)致胰腺炎發(fā)生,這需要病理證實(shí)。(4)本患者淀粉酶升高還需警惕巨淀粉酶血癥,因?yàn)楦咔虻鞍卓膳c淀粉酶結(jié)合,導(dǎo)致淀粉酶無法從腎臟正常排出,而致血淀粉酶升高,但此類患者脂肪酶一般正常。結(jié)合本患者脂肪酶明顯升高,且無高球蛋白血癥,不考慮巨淀粉酶血癥。
肺部病變:2014年2月17日CT示患者雙肺多發(fā)結(jié)節(jié),大片融合。PCL患者免疫功能差,后續(xù)化療需要應(yīng)用大劑量激素,所以需首先除外肺部感染。患者呼吸道癥狀輕,僅有少量白痰、低熱,無低氧血癥;多次痰病原學(xué)檢查提示存在多種細(xì)菌、真菌;支氣管鏡檢查未見異常,肺泡灌洗液病原學(xué)均陰性,在沒有找到感染證據(jù)的情況下,需考慮漿細(xì)胞白血病肺部浸潤的可能。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,白血病患者尸檢肺部浸潤率占20%~60%,肺影像學(xué)可表現(xiàn)為小葉間隔增厚、支氣管血管樹增粗、結(jié)節(jié)、磨玻璃樣改變等,最終診斷需依靠病理證實(shí)。2014年2月22日本患者開始高熱,出現(xiàn)IV度骨髓抑制。3月3日復(fù)查CT,見病變范圍較前增大。考慮合并新的肺部感染,先后予以多種抗細(xì)菌、真菌治療,未見明顯好轉(zhuǎn)?;颊哐蠡貜?fù)后,復(fù)查血涂片未見骨髓瘤細(xì)胞,考慮化療效果佳。2014年3月10日行第2程BCD化療。3月13日復(fù)查CT,左肺病變加重。建議完善肺穿刺活檢以明確診斷,但患者及家屬拒絕。3程化療后,患者返回本院,評(píng)估原發(fā)病完全緩解,復(fù)查CT示肺部病變較前明顯好轉(zhuǎn)。提示原發(fā)病浸潤可能是肺內(nèi)病變的主要原因之一。
消化內(nèi)科王強(qiáng)醫(yī)師
此患者急性胰腺炎診斷明確,病因考慮:(1)膽石癥:患者影像學(xué)提示膽囊結(jié)石,膽源性因素導(dǎo)致胰腺炎可能性不能除外。(2)高鈣血癥:患者血鈣水平最高達(dá)3.7 mmol/L,但臨床上高鈣血癥導(dǎo)致急性胰腺炎少見,發(fā)病率1.5%左右。高鈣血癥導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制如下,血鈣刺激胰液分泌,激活胰酶,血鈣可沉積在胰腺及胰管,導(dǎo)致胰腺鈣化及胰腺結(jié)石形成,胰管引流不暢,從而發(fā)生急性胰腺炎?;颊呋熀螅l(fā)病好轉(zhuǎn),血鈣水平下降,胰腺炎好轉(zhuǎn),符合臨床轉(zhuǎn)歸。(3)漿細(xì)胞侵犯胰腺:一般表現(xiàn)為慢性胰腺炎或IgG4相關(guān)胰腺炎,胰腺多彌漫性腫大,胰管擴(kuò)張,此患者病程、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)均不支持。
腎內(nèi)科王穎醫(yī)師
患者PCL診斷明確。本患者腎臟受損主要表現(xiàn)為急性腎功能衰竭,其原因考慮為腎前性因素及腎性因素綜合作用的結(jié)果。腎前性因素,患者病程中存在惡心、嘔吐,胰腺炎導(dǎo)致進(jìn)食不足,均可能導(dǎo)致腎臟灌注不足。同時(shí)高鈣血癥是腎性尿崩的常見原因,可致血容量下降,加重腎臟灌注不足;高鈣血癥還有收縮血管的作用,亦可導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率下降?;颊哂诩痹\就診時(shí)血壓偏低,支持急性腎功能衰竭腎前性因素;且經(jīng)補(bǔ)液及降鈣治療,肌酐快速下降,也支持患者具有腎前因素。但肌酐降至300 μmol/L左右后未再下降,考慮患者除了腎前性因素外,還存在腎性因素,如管型腎病,M蛋白對(duì)腎小管具有毒性損害作用?;颊呋熀竽虻鞍邹D(zhuǎn)陰,腎功能逐漸恢復(fù)至正常。
呼吸內(nèi)科孫雪峰醫(yī)師
患者中年女性,以急性胰腺炎、高鈣血癥起病,最終診斷為PCL?;颊呔哂忻庖呷毕?,一方面患者為漿細(xì)胞白血病,中性粒細(xì)胞功能缺陷;另一方面,患者IgG水平低,具有體液免疫缺陷?;颊吆粑到y(tǒng)癥狀主要為咳嗽、咳白黏痰,偶帶血絲,低燒,均為非特異癥狀。2014年2月17日CT未見雙側(cè)胸膜受累,病變從肺門沿支氣管血管樹分布,可見大小不等、邊界毛糙的結(jié)節(jié),伴有融合。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者并發(fā)如此肺部病變,首先應(yīng)考慮肺部感染的可能。病原方面,曲霉菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞、肺炎克雷伯、大腸埃希菌、葡萄球菌等感染均有可能。患者加用頭孢哌酮舒巴坦鈉、亞胺培南,但癥狀無好轉(zhuǎn),復(fù)查CT示肺部病變播散,范圍擴(kuò)大。治療效果不佳,需考慮頭孢哌酮舒巴坦鈉、亞胺培南不能覆蓋的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、曲霉菌感染,遂加用伏立康唑。此外,肺部彌漫性病變還需警惕巨細(xì)胞病毒、結(jié)核、卡氏肺孢子蟲肺炎、單純皰疹病毒、隱球菌等病原菌感染,該患者卡氏肺孢子蟲肺炎、巨細(xì)胞病毒、G試驗(yàn)等均 (-)。完善支氣管鏡、肺泡灌洗等檢查,病原學(xué)仍無進(jìn)一步提示。加用萬古霉素、伏立康唑,患者癥狀無改善。在未找到感染證據(jù)的情況下,應(yīng)考慮原發(fā)病肺受累,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道白血病肺受累多沿氣管血管樹分布,與本患者影像學(xué)改變相符合。淀粉樣變肺受累,也可表現(xiàn)為肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺間質(zhì)病變,但一般可累及胸膜,與本患者不符合。綜上,考慮本患者為PCL肺部受累。在明確診斷方面還可做以下進(jìn)一步檢查:(1)肺泡灌洗液送流式細(xì)胞分析,判斷原發(fā)病。(2)肺泡灌洗液送檢病理標(biāo)本做沉渣包埋后進(jìn)行鐵染色,判斷是否有肺泡出血。(3)在條件允許的前提下做經(jīng)支氣管肺組織活檢或經(jīng)皮肺穿刺,此為診斷原發(fā)病的金標(biāo)準(zhǔn)。
消化內(nèi)科朱麗明醫(yī)師
一般急性胰腺炎病程很少持續(xù)如此長時(shí)間。鑒于本患者病程及治療反應(yīng),考慮為原發(fā)病導(dǎo)致高鈣血癥,進(jìn)而引起胰酶升高;其腎臟、肺部病變也均考慮原發(fā)病受累導(dǎo)致。PCL高鈣血癥的發(fā)生機(jī)制是什么?
血液內(nèi)科陳苗醫(yī)師
本患者化療后2~3 d胰酶降至正常,消化道癥狀明顯好轉(zhuǎn)。高鈣血癥是PCL很常見的臨床表現(xiàn),發(fā)病機(jī)制是漿細(xì)胞分泌某些細(xì)胞因子,刺激破骨細(xì)胞活性,使骨破壞而導(dǎo)致血鈣升高;化療后,腫瘤細(xì)胞被殺死,破骨細(xì)胞活性被抑制,故血鈣恢復(fù)正常。PCL患者化療后常出現(xiàn)低鈣血癥,需要補(bǔ)鈣治療。
普通內(nèi)科曾學(xué)軍醫(yī)師
本次大查房的經(jīng)驗(yàn)是:在未行骨髓穿刺前,結(jié)合腎臟、消化系統(tǒng)病變及血象改變考慮到患者有血液系統(tǒng)疾病的可能。
血液內(nèi)科趙永強(qiáng)醫(yī)師
根據(jù)患者外周血涂片和骨髓涂片結(jié)果診斷PCL明確,以高鈣血癥、急性腎功能衰竭和急性胰腺炎起病非常罕見,多發(fā)骨質(zhì)破壞、病理性骨折也不是原發(fā)性PCL的常見表現(xiàn)。門急診醫(yī)師抓住核心問題快速明確診斷,血液內(nèi)科醫(yī)師在患者一般情況差,存在急性腎功能衰竭、急性胰腺炎、病理性骨折、肺部多發(fā)斑片實(shí)變病變的復(fù)雜情況下,積極排除感染后,及時(shí)開始針對(duì)原發(fā)病的化療,改善了患者病情。但PCL即使早期化療敏感,一般緩解持續(xù)時(shí)間不長,預(yù)后差。
該患者完成5程化療后未堅(jiān)持后續(xù)鞏固化療。休療3個(gè)月后病情復(fù)發(fā),于2014年11月死亡。
最終診斷:漿細(xì)胞白血病,肺部浸潤,5程化療后 (BCD方案)。
該患者為中年女性,起病危重、進(jìn)展迅速,以急性胰腺炎、急性腎功能衰竭、高鈣血癥起病,伴骨痛。急診科醫(yī)師對(duì)高鈣血癥、骨痛伴急性腎功能衰竭可能指向漿細(xì)胞病警惕性很高,通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)及骨髓涂片、免疫固定電泳檢查快速明確診斷PCL,一方面提示血涂片類血液學(xué)基礎(chǔ)檢查的重要性,另一方面強(qiáng)調(diào)在錯(cuò)綜復(fù)雜的臨床癥狀中抓住了急性腎功能衰竭和高鈣血癥提示克隆性漿細(xì)胞病的指向性?;颊叻尾坎∽冃再|(zhì)不明,盡管未能行肺穿刺活檢明確病理診斷,但化療后肺部病變明顯好轉(zhuǎn),支持PCL肺部受累的診斷,患者肺部影像學(xué)表現(xiàn)可提高對(duì)PCL這一罕見疾病臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)。PCL并發(fā)胰腺炎罕見,需注意與其他類型胰腺炎鑒別。PCL臨床結(jié)局差,該患者給予規(guī)律化療后病情一度得到控制,但半年內(nèi)迅速進(jìn)展直至死亡,生存期僅9個(gè)月。提示PCL一經(jīng)診斷,就應(yīng)向患者及家屬充分交代病情及預(yù)后。
陳 苗 電話:010-69154386,E-mail:chenm@pumch.cn
R733.7
A
1674-9081(2016)02-0147-05
10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.014
2015-10-23)