郭子義，李曉光，金征宇

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院放射科，北京100730

2遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院微創(chuàng)介入治療科，遼寧錦州121000

行經(jīng)皮自膨式金屬膽道支架置入的惡性梗阻性黃疸患者肝腎功能的相關(guān)性

郭子義1，2，李曉光1，金征宇1

1中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院放射科，北京100730

2遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院微創(chuàng)介入治療科，遼寧錦州121000

目的 探討行經(jīng)皮自膨式金屬膽道支架 (self-expanding metal biliary stents，SEMS)置入術(shù)重建內(nèi)引流的惡性梗阻性黃疸患者腎功能相關(guān)的肝功能指標。方法 回顧性分析2005年1月至2014年5月北京協(xié)和醫(yī)院放射科采用“一步法”經(jīng)皮SEMS置入術(shù)重建膽汁內(nèi)引流的91例惡性梗阻性黃疸患者臨床資料，患者均于術(shù)前確診為失去手術(shù)時機的惡性膽道梗阻，其中男38例，女53例;平均年齡 (67.25±13.41)歲;平均住院時間 (12.02±9.96)d。腎功能評價的主要指標之一為肌酐清除率，并依據(jù)腎臟病膳食改良研究推薦公式法推算腎小球濾過率，同時測定尿素氮和電解質(zhì) (鈉、鉀、鈣、氯)等相關(guān)指標。肝功能檢查指標包括:總膽紅素 (total bilirubin，TB)、直接膽紅素 (direct bilirubin，DB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (aspartate aminotrans ferase，AST)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶 (gammaglutamyl transferase，GGT)、堿性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP)、總蛋白 (total protein，TP)和血清白蛋白(albumin，Alb)。數(shù)據(jù)來自入院后SEMS置入術(shù)前、術(shù)后出院前的肝、腎功能全自動生化分析儀檢查結(jié)果。采用分位數(shù)回歸分析方法研究與腎小球濾過率改變相關(guān)的影響因素。結(jié)果 惡性梗阻性黃疸患者SEMS置入術(shù)后多項肝功能指標均較術(shù)前顯著下降(P＜0.05)，其中TB、DB、ALT、AST、GGT、ALP、TP和Alb分別下降約23%、24%、36%、40%、59%、32%、25%和10%;而腎功能指標手術(shù)前后比較差異無統(tǒng)計學意義。通過分位數(shù)回歸分析發(fā)現(xiàn)，各項肝功能指標中僅DB/TB比值與腎小球濾過率顯著相關(guān) (P=0.0034)。結(jié)論 惡性梗阻性黃疸患者的DB/TB比值與腎功能明顯相關(guān)，對于DB/TB相對較高的患者應(yīng)盡可能早采用“一步法”經(jīng)皮SEMS置入術(shù)以恢復內(nèi)引流。

梗阻性黃疸;腎功能不全;自膨式金屬膽道支架;分位數(shù)回歸分析

Med J PUMCH，2016，7(3):203－207

早在1910年Clairmont和von Haberer［1］對5例梗阻性黃疸 (obstructive jaundice，OJ)患者行手術(shù)治療時，就發(fā)現(xiàn)術(shù)前OJ與腎功能衰竭可能存在關(guān)聯(lián)。OJ患者經(jīng)常出現(xiàn)輕度的腎功能異常，當并發(fā)感染、出血時OJ患者更容易出現(xiàn)急性腎功能衰竭［2］。而作為治療OJ的有效手段，膽汁引流能夠改善肝功能［3］、營養(yǎng)狀態(tài)［4］、細胞介導的免疫功能［5］和腎功能［6］。經(jīng)皮自膨式金屬膽道支架 (self-expanding metal biliary stents，SEMS)作為晚期惡性膽道梗阻姑息治療的手段之一，能夠?qū)Ｗ枘懙罍p壓，恢復膽汁的內(nèi)引流，減少膽管炎的發(fā)生，SEMS置入術(shù)已經(jīng)成為放射介入中心重要工作內(nèi)容之一，該技術(shù)成功率超過90%，相關(guān)死亡率低于2%［7］。鑒于絕大多數(shù)有關(guān)OJ對腎功能影響的研究都基于動物實驗，目前尚缺乏臨床數(shù)據(jù)定量分析結(jié)果的支持，本研究擬通過探討“一步法”經(jīng)皮SEMS置入術(shù)前后腎功能改變與肝功能變化之間的關(guān)系，來分析與惡性 OJ患者腎功能相關(guān)的肝功能指標。

資料和方法

資料

回顧性納入2005年1月至2014年5月在北京協(xié)和醫(yī)院放射科因失去手術(shù)機會而行“一步法”經(jīng)皮SEMS置入術(shù)的惡性O(shè)J患者資料。入選標準:無法切除的惡性膽道梗阻患者，存在明確OJ臨床表現(xiàn)，且實驗室檢查和影像學證據(jù)提示惡性O(shè)J。排除標準:存在明確胃腸道出血、心力衰竭、慢性肝病、慢性腎病、血液透析及懷疑存在對比劑腎病等情況的患者。最終共納入91例患者，平均年齡 (67.25±13.41)歲，其中男38例，平均年齡 (65.54±12.10)歲;女53例，平均年齡 (69.54±9.96)歲;患者平均住院時間 (12.02±9.96)d。

一步法SEMS置入術(shù)

通常在介入手術(shù)前行上腹部增強CT、磁共振胰膽管成像 (magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)或內(nèi)鏡逆行性胰膽管成像 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)等檢查，明確無法手術(shù)切除的惡性膽道梗阻診斷。術(shù)前完善各項血液學參數(shù)、感染四項檢查，檢測凝血，肝、腎功能，血常規(guī)，心電圖，胸片，檢查結(jié)果符合經(jīng)皮SEMS置入治療惡性膽道梗阻的治療規(guī)范標準;簽署手術(shù)知情同意書。采用細針穿刺 (21G穿刺套裝)，行經(jīng)皮經(jīng)肝膽道造影，常規(guī)采用右腋中線入路。術(shù)前預防性使用抗生素，常用藥物為頭孢曲松鈉 (靜脈滴注，成人2 g/d，溶于生理鹽水、5%或10%葡萄糖注射液40 ml中，約10～15 min內(nèi)滴入)。予心電監(jiān)護，吸氧，術(shù)前15 min肌肉注射嗎啡1支 (10 mg)止痛。常規(guī)消毒后，1%利多卡因注射液局部麻醉，通常選擇右肝入路。數(shù)字減影血管造影 (digital subtraction angiography，DSA)機監(jiān)視下，采用21G穿刺套裝刺中肝內(nèi)膽管后 (要求膽管穿刺位點在肝內(nèi)三級膽道分支以上)，將0.035″泥鰍導絲 (超硬)引至十二指腸內(nèi)，交換7F血管鞘建立通道，置入5F造影導管行膽道造影，術(shù)中采用測量導管明確狹窄位置、長度，觀察狹窄上、下游膽道條件后，選擇性使用球囊導管(通常使用球囊直徑為6 mm)對狹窄部分預擴張，交換置入SEMS輸送系統(tǒng)，將SEMS跨越狹窄局部釋放，所選擇的 SEMS長度要求兩端各超出狹窄段1.5～2 cm。證實對比劑可以順利通過流入十二指腸后，將7F血管鞘交換為8F豬尾引流導管，將豬尾導管頭端放置于支架上端，再次行膽道造影，顯示對比劑可順利流入十二指腸后，將外引流管24 h內(nèi)夾閉。對于肝門區(qū)的高位膽管癌，通過置入多枚SEMS(2～3枚)，呈Y形 (2根外引流管)或T形(1根外引流管)，放置方式均采用“side by side”技術(shù)［8］。

肝腎功能評價

對患者SEMS術(shù)前、術(shù)后出院前肝功能和腎功能進行評價。腎功能通過血清尿素氮 (blood urea nitrogen，BUN)、肌酐 (creatinine，Cr)以及電解質(zhì)水平(鈉、鉀、鈣、氯離子濃度)來評估。根據(jù)腎臟病膳食改良 (Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)研究推薦公式計算腎小球濾過率 (glomerular filtration rate，GFR)［ml/(min·1.73 m2)］:男性GFR=175× Scr－1×年齡－0.203;女性 GFR=175×0.742×Scr－1×年齡－0.203;其中Scr為肌酐濃度［9］。肝功能通過測定總膽紅素 (total bilirubin，TB)、直接膽紅素 (direct bilirubin，DB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (aspartate aminotransferase，AST)，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶 (gamma-glutamyl transferase，GGT)、堿性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP)、總蛋白 (total protein，TP)、血清白蛋白 (albumin，Alb)水平來評估。全部測定均使用全自動生化分析儀 (Abbott ci8200，USA)完成。

統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計學分析使用Eviews 8.0軟件完成。采用t檢驗比較術(shù)前、術(shù)后各項腎功能和肝功能的實驗室檢查結(jié)果;采用分位數(shù)回歸分析方法分析GFR與肝功能各項指標之間的相關(guān)性。顯著性水平設(shè)為P＜0.05。

結(jié)果

惡性膽道梗阻患者SEMS置入術(shù)前后肝腎功能比較

SEMS置入術(shù)后肝功能指標TB、DB、ALT、AST、GGT、ALP、TP、Alb均較術(shù)前顯著下降 (P＜0.05)，提示SEMS置入后肝功能恢復，其中，TB下降23%，DB下降24%，ALT下降36%，AST下降40%，GGT下降59%，ALP下降32%，TP下降25%，Alb下降10%。而腎功能相關(guān)各項指標在術(shù)前、術(shù)后比較差異無統(tǒng)計學意義 (表1)。

GFR與肝功能指標相關(guān)性的分位數(shù)回歸分析結(jié)果

對GFR與肝功能指標TB、DB、ALT、AST、GGT和ALP進行分位數(shù)回歸分析，均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)關(guān)系 (表2)。進一步對DB/TB比值與GFR進行相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩者之間存在顯著的相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)為0.31(P=0.0034，α=0.5)(表3，圖1)。

表1 “一步法”SEMS置入術(shù)前后肝、腎功能生化指標比較 (n=91，±s)

表1 “一步法”SEMS置入術(shù)前后肝、腎功能生化指標比較 (n=91，±s)

SEMS:自膨式金屬膽道支架;TB:總膽紅素;DB:直接膽紅素;ALT:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶;AST:天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶;GGT:γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶;ALP:堿性磷酸酶;TP:總蛋白;Alb:白蛋白;BUN:尿素氮;Cr:肌酐;GFR:腎小球濾過率

時間 TB(μmol/L) DB(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) ALP(U/L) TP(g/L)術(shù)前 174.06±142.38 127.64±94.48 129.94±97.55 129.70±75.65 759.00±661.06 427.78±200.11 58.54±37.77術(shù)后 134.29±115.31 96.63±79.01 82.90±78.64 78.03±52.40 312.91±305.73 290.85±232.99 44.00±17.52 P 0.016 0.005 0.000 0.000 0.000 0.000 0.007時間 Alb(g/L) K(mmol/L) Na(mmol/L) Cl(mmol/L) Ca(mmol/L)BUN(μmol/L) Cr(μmol/L) GFR［ml/(min·1.73 m2)］術(shù)前 34.06±5.22 3.87±0.39 134.72±11.27 99.70± 5.11 2.66±3.26 4.24±2.29 63.38±33.93 8.23±3.19 54術(shù)后 30.76±5.14 3.87±0.50 135.65± 4.03 98.74±10.04 2.16±0.18 4.60±3.27 66.81±38.62 8.14±3.18 P 0.001 0.963 0.450 0.497 0.125 0.474 0.559 0.3

表2 GFR與肝功能指標之間的分位數(shù)回歸分析結(jié)果 (α=0.5)

表3 GFR與DB/TB比值之間的分位數(shù)回歸分析結(jié)果

討論

目前內(nèi)鏡下膽道支架置入、經(jīng)皮SEMS置入及膽道旁路手術(shù)等手段均能夠達到減輕黃疸的作用，本研究中全部病例均采用了“一步法”經(jīng)皮SEMS置入術(shù)。本研究通過分位數(shù)回歸方法，對GFR與肝功能各項指標直接進行分析，均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)關(guān)系。提示在本組患者住院期間，內(nèi)引流的建立所改善的肝功能未能直接體現(xiàn)為腎功能的改善，也提示需要找到更為敏感的指標來反映在OJ患者中肝腎功能之間的內(nèi)在聯(lián)系。進一步對DB/TB比值與GFR進行分析研究，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在相關(guān)關(guān)系，提示OJ患者肝功能與腎功能存在相關(guān)性，而DB/TB比值是較其他肝功能指標反映惡性O(shè)J患者腎功能改變的更敏感指標，可作為惡性O(shè)J患者腎功能惡化的重要預測因子。GFR是監(jiān)測腎功能的最重要手段之一，本研究根據(jù)美國腎臟病預后質(zhì)量指南 (Kidney Disease Outcome Quality Initiative，K/DOQI)［10］和歐洲最佳臨場實踐指南［11］的推薦，采用MDRD研究推薦方法來計算GFR，并作為腎功能評估的指標，通過測定血清 Cr，利用公式法推算出GFR，進而評估腎功能。

圖1 GFR與DB/TB比值分位數(shù)相關(guān)分析結(jié)果GFR、DB、TB:同表1

既往研究提示，OJ與腎功能障礙之間相關(guān)可能與系統(tǒng)的血流動力學［12］或膽汁的直接腎毒性相關(guān)［13］。這可能由于OJ患者的細胞外液量減少，內(nèi)皮素-1活性增加，導致腎血管收縮，GFR減低，從而影響腎功能［14］。膽酸潴留可使心肌電傳導減慢，肝功能受損所致能量供應(yīng)的缺乏也可能使心肌收縮力減低［15］。這些因素作用的共同結(jié)果是導致有效循環(huán)血量的不足，使OJ患者易于發(fā)生急性腎功能衰竭。本研究中所采用的SEMS置入術(shù)能夠有效改善肝功能的同時恢復正常的腸肝循環(huán)，快速緩解高膽紅素血癥對外周血管的影響，包括降低血管后阻力及所致的低血壓反應(yīng)［16］。以往針對膽管結(jié)扎動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，高膽紅素血癥能夠加強腦和腎血管的收縮作用，在膽管結(jié)扎動物模型中，腎皮質(zhì)血流減低普遍存在，這些動物模型易發(fā)生低血壓或缺氧所致的急性腎功能衰竭［16-17］?；谏鲜霾±砩韺W機制，在OJ患者中，膽汁流出道梗阻時，腎臟成為膽汁成分排出的主要器官，鑒于膽鹽對細胞完整性和細胞功能的多重有害影響，腎臟長期暴露于高濃度膽汁成份將會影響腎功能［18］，而在本組患者中GFR與DB/TB之間的相關(guān)性分析結(jié)果也提示了此變化，即DB/TB比值直接與腎功能相關(guān)。

總之，本研究通過回顧性分析“一步法”SEMS置入前、后惡性O(shè)J患者住院階段短期內(nèi)肝、腎功能的變化，發(fā)現(xiàn)OJ患者高水平的DB/TB與腎功能障礙顯著相關(guān)，對于DB/TB相對較高的患者應(yīng)盡可能早采用“一步法”經(jīng)皮SEMS置入術(shù)以恢復內(nèi)引流。

［1］Clairmont P，von Haberer H．Ueber anurie nach gallenstein operatoinen［J］．Grenzgeb Med Chir，1910，22:159-172．

［2］Sitges-Serra A．Renal dysfunction and postoperative renal failure in obstructive jaundice［M］//Arroyo V，Ginés P，Schrier P，Rodés J，eds．Liver and kidney．London:Blackwell，1999:79-98．

［3］Gouma DJ，Coelho JC，F(xiàn)isher JD，et al．Endotoxemia after relief of biliary obstruction by internal and external drainage in rats［J］．Am J Surg，1986，151:476-479．

［4］Guler S，Cimen S，Molinari M．Advances in loco-regional palliation of unresectable cholangiocarcinomas［J］．Ann Palliat Med，2014，3:65-74．

［5］Megison SM，Dunn CW，Horton JW，et al．Effects of relief of biliary obstruction on mononuclear phagocyte system function and cell mediated immunity［J］．Br J Surg，1991，78: 568-571．

［6］Kodama R，Saegusa H，Ushimaru H，et al．Endoscopic ultrasonography-guided drainage of infected intracystic papillary adenocarcinoma of the liver［J］．Clin J Gastroenterol，2015，8:335-339．

［7］van Delden OM，Laméris JS．Percutaneous drainage and stenting for palliation of malignant bile duct obstruction［J］．Eur Radiol，2008，18:448-456．

［8］Fujita T，Tanabe M，Takahashi S，et al．Percutaneous transhepatic hybrid biliary endoprostheses using both plastic and metallic stents for palliative treatment of malignant common bile duct obstruction［J］．Eur J Cancer Care(Engl)，2013，22:782-788．

［9］Levey AS，Coresh J，Greene T，et al．Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate［J］．Ann Intern Med，2006，145:247-254．

［10］K/DOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation，classification，and stratification［J］．Am J Kid Dis，2002，39:S17-S31．

［11］European Best Practice Guidelines:Measurement of renal function［J］．Nephrol Dial Transplant，2002，17(Suppl 7):7-15．

［12］Greve JW，Gouma DJ，Buurman WA．Complications in obstructive jaundice:role of endotoxins［J］．Scand J Gastroenterol Suppl，1992，194:8-12．

［13］Padillo FJ，Cruz A，Brice o J，et al．Multivariate analysis of factors associated with renal dysfunction in patients with obstructive jaundice［J］．Br J Surg，2015，92:1388-1392．

［14］Sarac AM，Aktan AO，Moini H，et al．Role of endothelin in obstructive jaundice［J］．Dig Dis Sci，1999，44:356-363．

［15］Green J，Beyar R，Sideman S，et al．The“jaundiced heart”:a possible explanation for postoperative shock in obstructive jaundice［J］．Surgery，1986，100:14-20．

［16］Green J，Better OS．Systemic hypotension and renal failure in obstructive jaundice-mechanistic and therapeutic aspects［J］．J Am Soc Nephrol，2015，5:1853-1871．

［17］Bomzon L，Weinbroum A，Kamenetz L．Systemic hypotension and pressor responsiveness in cholestasis:a study in conscious 3-day bile duct ligated rats［J］．J Hepatol，1990，11:70-76．

［18］Better OS，Berl T．Jaundice and the kidney［M］//Suki WN，Eknoyan G，eds．The kidney in systemic disease．2nd ed．New York:John Wiley＆Sons，2012:521-537．

Relationship between Hepatic and Renal Function in Malignant Obstructive Jaundice Patients Undergoing Percutaneous Self-expanding Metal Biliary Stent

GUO Zi-yi1，2，LI Xiao-guang1，JIN Zheng-yu1

1Department of Radiology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China
2Department of Minimally Invasive Interventional Therapy，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Liaoning Medical College，Jinzhou，Liaoning 121000，China

JIN Zheng-yu Tel:010-69155441，E-mail:MRI_learn@163．com

Objective To explore the hepatic function factors related to renal function in patients with malignant obstructive jaundice undergoing percutaneous self-expanding metal biliary stents(SEMS)implantation to restore internal drainage．Methods We reviewed the clinical data of 91 consecutive patients with malignant obstruc-tive jaundice who received SEMS implantation to restore internal biliary drainage in Peking Union Medical College Hospital between January 2005 and May 2014．They were all preoperatively confirmed cases of inoperable malignant biliary obstruction，including 38 men and 53 women，with the mean age of(67.25±13.41)years and mean hospital stay of(12.02±9.96)days．Renal function was assessed by creatinine clearance rate，glomerular filtration rate (GFR)estimated using the Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)formula，and blood urea nitrogen and electrolytes(Na，K，Ca，Cl)levels．Hepatic function was assessed by measuring levels of total bilirubin(TB)，direct bilirubin(DB)，alanine aminotransferase(ALT)，aspartate aminotransferase(AST)，gamma-glutamyl transferase(GGT)，alkaline phosphatase(ALP)，total protein(TP)，and albumin(Alb)．The data were all obtained with fully automatic biochemical analyzer before SEMS implantation，and before discharge．Quantile regression analysis was used to analyze hepatic functional factors related with GFR change．Results The hepatic function indicators significantly decreased after SEMS implantation in these patients(all P＜0.05)，among which TB，DB，ALT，AST，GGT，ALP，TP，and Alb decreased by 23%，24%，36%，40%，59%，32%，25%，and 10%，respectively．While the renal function indicators showed no significant change after SEMS implantation．Quantile regression analysis showed that only serum DB/TB ratio was significantly correlated with GFR(P=0.0034)．Conclusions DB/TB ratio in malignant obstructive jaundice may be associated with renal dysfunction．Early“one-step”percutaneous SEMS implantation is therefore recommended for patients with high DB/TB ratio to restore internal drainage．

obstructive jaundice;renal insufficiency;self-expanding metal biliary stents;quantile regression analysis

金征宇 電話:010-69155441，E-mail:MRI_learn@163．com

R459.4

A

1674-9081(2016)03-0203-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.03.009

2015-01-11)