馬　靜綜述, 杜聯(lián)芳審校

(1上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院超聲科，上海　201699； 2上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院超聲科； 3同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院超聲科; *通訊作者， E-mail:du_lf@163.com)

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超聲介導(dǎo)納米基因及藥物遞送的研究進(jìn)展

馬靜1,2,3綜述, 杜聯(lián)芳2*審校

(1上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院松江分院超聲科，上海201699；2上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院超聲科；3同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院超聲科;*通訊作者， E-mail:du_lf@163.com)

納米材料；藥物遞送；超聲介導(dǎo)

納米材料載體作為應(yīng)用于當(dāng)今醫(yī)藥領(lǐng)域的新寵,本身具有諸多的突出優(yōu)勢(shì)：對(duì)人體無害作用、無免疫源性、生物可降解性、宿主細(xì)胞范圍廣泛、可承載物范圍廣泛等，而將基因或藥物用納米材料進(jìn)行包載，對(duì)許多疾病進(jìn)行靶向遞送實(shí)施治療已成為目前醫(yī)療研究的熱點(diǎn)之一[1]。

1　納米材料的理化特性及納米載體的制備方法

可生物降解的納米材料具有良好的生物相容性，在體內(nèi)水解酶的作用下分解而吸收，經(jīng)過三羧酸循環(huán)變成終產(chǎn)物水及二氧化碳，經(jīng)肺、腎、皮膚排泄。載體釋放完畢時(shí)，載體也被同步吸收，不需取出[2]，故其被視為理想的緩釋材料，應(yīng)用非常廣泛?，F(xiàn)在最常用的生物降解高分子材料是聚酯類材料[3,4]，其中以聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)最為重要，它是美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于人體的可生物降解材料，在體內(nèi)被降解成乳酸和羥基乙酸，最終代謝成水和二氧化碳，對(duì)人體無毒無害[5-7]。通過PLGA可制造多種納米微囊，包裹蛋白質(zhì)和氨基酸納米藥物，基因，疫苗，抗原和生長(zhǎng)因子等，而且改變其自身共聚物中的材料成分聚乳酸(PLA)與聚羥基乙酸(PGA)的比例，可以控制結(jié)晶性、溶解性以及材料的吸水能力，從而調(diào)節(jié)聚合物在體內(nèi)降解的速率[8-10]，使其降解時(shí)間滿足所包埋基因和藥物的要求[11,12]。

納米微囊的制備方法是通過所用材料、所包埋藥物性質(zhì)及包載要求來選擇，目前多采用復(fù)乳法制備空白納米微囊，超聲乳化/溶劑擴(kuò)散法及油化乳化法等方法來制備載藥納米微囊，對(duì)于DNA，siRNA及抗腫瘤藥如順鉑、米托蒽醌，抗寄生蟲藥如戊烷脒、阿苯達(dá)唑[13,14]的包載已取得了較為肯定的研究。材料濃度，乳化劑濃度，超聲照射的強(qiáng)度[15]，內(nèi)/外水相體積比等一些因素影響納米微囊包載藥物的包封率，而包載藥物的釋放速度通過制備過程中納米載體材料各組成成分的構(gòu)成比和酸堿度來控制[16]。

2　納米載體對(duì)于基因和藥物的遞送

納米基因或藥物遞送載體本身粒徑比毛細(xì)血管通路還小1-2個(gè)數(shù)量級(jí)，是紅細(xì)胞的1/60-1/60 000，可以跨越許多通常的障礙，甚至可以到達(dá)細(xì)胞內(nèi)，將基因或藥物送到細(xì)胞或組織，從而達(dá)到良好的靶向治療的目的[17]。由于不同組織腫瘤對(duì)不同粒徑大小納米載體的通透性不同，造成納米載體遞送系統(tǒng)被動(dòng)靶向性的差異，腎臟易代謝清除粒徑小于20-30 nm的納米載體，而粒徑為30-150 nm的納米載體易于聚集在骨髓、心臟和腎臟，肝臟和脾臟中容易聚集粒徑為150-300 nm的納米微囊[18]。

通常納米載體的遞送過程都會(huì)受到不同因素影響，大多納米微囊表面攜帶有大量負(fù)電荷，這些電荷不但影響其與一些基因藥物結(jié)合，同時(shí)限制其與許多腫瘤細(xì)胞親和[19]，更令人擔(dān)心的是，進(jìn)入體內(nèi)的納米載體會(huì)被機(jī)體視為異物，易于被體內(nèi)肝和脾中的單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所吞噬[20]?？蒲泄ぷ髡甙l(fā)現(xiàn)，應(yīng)用單甲醚聚乙二醇(mPEG) 對(duì)于PLGA進(jìn)行修飾，一方面賦予PLGA-mPEG復(fù)合物躲避體內(nèi)免疫系統(tǒng)清除的特性[21,22]，延長(zhǎng)納米微囊在體循環(huán)停留時(shí)間，另一方面屏蔽了PLGA表面的部分負(fù)電荷，提高納米載體對(duì)于基因的包載量，再加上聚左旋賴氨酸(PLL)結(jié)合后能明顯增加PLGA的表面正電性，PLL的氨基又能與負(fù)電性的DNA/siRNA發(fā)生靜電相互作用，進(jìn)一步提高了基因包載量而改善了基因的轉(zhuǎn)染效果[23]。

基于大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞或腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面具有異常高表達(dá)的特異性抗原或受體，在正常組織細(xì)胞的表面并不表達(dá)或低水平表達(dá)，近來科學(xué)家們已根據(jù)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞表面的抗原或受體表達(dá)的程度不同以提高主動(dòng)靶向遞送效率進(jìn)行了廣泛的研究[24,25]。整合素αvβ3是在多種惡性腫瘤細(xì)胞表面或腫瘤組織新生血管內(nèi)皮細(xì)胞上有高水平表達(dá)的受體，而正常組織的細(xì)胞或成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞則無表達(dá)或幾乎不能被探及，含精氨酸-甘氨酞-天冬氨酸(Arg-Gly-AsP，RGD)序列的配基類似物修飾mPEG-PLGA-PLL聚合物材料可作為拮抗劑與整合素αvβ3進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)納米載體主動(dòng)靶向遞送[26]。Yoo等[27]已成功用葉酸修飾PLGA-mPEG，然后包載阿霉素制備載藥膠束。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與沒有用葉酸修飾的載藥膠束相比，用葉酸修飾的載藥膠束能明顯增強(qiáng)人口腔鱗癌KB細(xì)胞對(duì)其攝取。

由于納米載藥微囊遞送效率偏低而不能滿足治療的需要是近些年來國(guó)內(nèi)外納米專家所共同面臨的難題。Fuente等[28]報(bào)道了由生物黏附多聚糖舌骨酸和CS合成的一種新的DNA納米載體可以將質(zhì)粒DNA遞送到角膜和結(jié)膜細(xì)胞，轉(zhuǎn)染效率約15%。Bishop[29]報(bào)道納米微囊很難穿越像玻璃體腔內(nèi)由充滿蛋白多糖橋接而成的膠原纖維組成網(wǎng)格屏障，所以單純的納米微囊對(duì)于一些必須穿越這樣的屏障的難治性視網(wǎng)膜疾病的治療遇到了巨大的瓶頸，而我們熟知的“癌中之王”胰腺癌，由于其特殊的病理解剖結(jié)構(gòu)，靶向納米微囊遞送也遇到巨大阻力，研究者報(bào)道[30]，正常胰腺周圍為疏松結(jié)締組織，無明確被膜結(jié)構(gòu)，胰腺小葉間隙是胰腺血液、神經(jīng)、淋巴出入胰腺實(shí)質(zhì)的通路，其組織結(jié)構(gòu)為疏松結(jié)締組織，與胰腺周圍的疏松結(jié)締組織和腹膜后疏松結(jié)締組織相連續(xù)，而胰腺癌組織周圍為致密結(jié)締組織，離病變胰腺組織越近程度越明顯，而小葉間隙變化為大量纖維組織及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，單純的載藥納米微囊很難進(jìn)入到胰腺癌組織中去，作為非病毒性載體的納米微囊，與其他載體一樣存在轉(zhuǎn)染效率偏低的缺點(diǎn)，如何進(jìn)一步增加納米粒子的藥物遞送效率將是產(chǎn)生更好治療效果的關(guān)鍵。

3　超聲靶向微泡破裂對(duì)于納米遞送系統(tǒng)作用機(jī)制及應(yīng)用

3.1超聲靶向微泡破裂(ultrasound targeted microbubble destruction,UTMD)作用機(jī)制

UTMD作用機(jī)制包括：目前比較公認(rèn)的“細(xì)胞打孔”效應(yīng)，它是指超聲輻照微泡破裂后產(chǎn)生的微環(huán)流、微射流致使細(xì)胞膜產(chǎn)生微米級(jí)或納米級(jí)的瞬時(shí)孔，納米微囊通過聲孔進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行基因及藥物遞送[31-33]；此外超聲的作用使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生氧自由基，激活了囊胞介導(dǎo)的細(xì)胞膜修復(fù)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，通過增加胞吞作用促進(jìn)納米微囊的細(xì)胞攝取從而增加了細(xì)胞膜的通透性，促進(jìn)納米微囊的細(xì)胞攝取[34,35]。受超聲輻照區(qū)域吸收了超聲波能量使局部瞬時(shí)溫度升高影響了細(xì)胞膜磷脂雙分子層的流動(dòng)性，改變了細(xì)胞膜的通透性[36]。盡管超聲和微泡遞送的機(jī)制尚沒有完全搞清楚，UTMD仍在增強(qiáng)眼、腫瘤、骨骼肌、心臟、骨髓干細(xì)胞等許多領(lǐng)域藥物和基因的遞送方面發(fā)揮了較為確定的作用[28,37-43]。

3.2UTMD介導(dǎo)納米微囊遞送載體實(shí)施治療

作為卵巢癌一線治療藥物的紫杉醇，治療效果一直以來因其嚴(yán)重的不良反應(yīng)而受到影響，Liu等[37]發(fā)現(xiàn)在UTMD介導(dǎo)之下，枝接LHRHa 包載PTX的微囊載體，能有效地增強(qiáng)抗胰腺癌的治療效果。Hauff等[38]利用充氣納米粒包載pU T651-MB質(zhì)粒聯(lián)合UTMD治療大鼠CC531(結(jié)腸癌細(xì)胞)肝腫瘤,發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)明顯增加，應(yīng)用抑癌基因p16質(zhì)粒治療荷Capan1腫瘤(人胰腺癌細(xì)胞株)，結(jié)果顯示UTMD可使治療基因定向釋放，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。杜晶等[39]報(bào)道超聲和/或微泡可以安全有效地增強(qiáng)載siRNA納米粒子遞送到RPE細(xì)胞，在保持較高細(xì)胞攝取率的同時(shí)，可有效降低納米粒的劑量，通過大鼠體內(nèi)及體外試驗(yàn)得出了超聲輻照增強(qiáng)載Cy3-siRNA納米粒子遞送最佳參數(shù)設(shè)置條件。Ling等[40]通過UTMD介導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)心肌微循環(huán)的試驗(yàn)研究，觀察左室后壁心肌梗死區(qū)，在優(yōu)化后UTMD條件作用下心肌微循環(huán)明顯改善。Chappell等[41]證實(shí)UTMD可以有效地使載成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2的PLGA納米粒子通過血管沉積在大鼠的肌肉組織。Hosseinkhani 等[42]研究發(fā)現(xiàn)利用經(jīng)聚乙二醇(PEG)修飾的陽離子葡聚糖聯(lián)合超聲照射可將質(zhì)粒DNA高效、靶向地傳輸至纖維肉瘤。Rapoport等[43]制備載藥多聚物微球和納米微泡，利用UTMD介導(dǎo)多柔比星對(duì)乳腺癌移植瘤進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)靜脈注射的載多柔比星微球可被超聲輻照釋放出來并選擇性滲透至腫瘤間質(zhì)中,致使腫瘤組織萎縮。

利用UTMD靶向納米遞送系統(tǒng)來遞送藥物，在提高藥物在體內(nèi)靶組織的聚集濃度、增強(qiáng)局部藥物效能同時(shí)，減少全身用藥劑量及納米微囊用量，而且通過對(duì)藥物進(jìn)行包載，還可以濃縮藥量和減少給藥的次數(shù)[44]，尤其對(duì)于難以攻克的腫瘤的治療是一種有潛力的治療方法。

4　納米藥物載體診療一體化

UTMD介導(dǎo)靶向納米微囊載體抗腫瘤治療的關(guān)鍵過程能夠被可視化將是實(shí)現(xiàn)特異性的腫瘤診療一體化的關(guān)鍵，以SonoVue為代表的脂質(zhì)微泡是目前最常用的超聲對(duì)比顯影劑，其作為一種優(yōu)良的血池示蹤劑，顯像效果已經(jīng)不言而喻。它對(duì)于人體完全無毒、無副作用，在臨床廣泛應(yīng)用，到目前為止，在肝臟、腎臟、甲狀腺、乳腺、心臟及其血管等組織應(yīng)用已經(jīng)比較成熟[45-48]，尤其對(duì)于腫瘤的微循環(huán)的顯示和分析具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。目前的研究報(bào)道[49]，微米級(jí)超聲造影劑通過微泡的共振作用致非線性諧波而產(chǎn)生超聲造影顯像，同時(shí)在安全的超聲條件設(shè)置的情況下，微泡破裂可以產(chǎn)生可逆性的聲孔效應(yīng)，幫助藥物從血液進(jìn)入到細(xì)胞間質(zhì)以及細(xì)胞核，同時(shí)增強(qiáng)血管通透性，利于藥物在組織沉積。各種靶向的配體也可以連接到微泡的表面，而形成微泡的特異性顯像。這種技術(shù)也非常有發(fā)展?jié)摿?，但是微米?jí)超聲造影劑，是在有血液灌注的情況下，二次諧波而產(chǎn)生增強(qiáng)的對(duì)比成像效果，在無灌注區(qū)則幾乎沒有對(duì)比顯像。作為乏血供的胰腺惡性腫瘤，常規(guī)的微米級(jí)超聲造影劑不能滿足其顯像診斷的要求，新型的納米級(jí)超聲造影劑的研發(fā)是超聲造影技術(shù)發(fā)展的趨勢(shì)。超聲納米造影劑具有不同于微泡造影劑的特點(diǎn)[50-52]：外殼較堅(jiān)固，在超聲振蕩顯像的同時(shí)，納米粒本身不容易變形，空氣中暴露及血流的剪切力作用下不易破裂，耐熱性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，抗壓能力較強(qiáng)，同時(shí)它也具有一些不足的地方：不像微泡有自然的較強(qiáng)回聲，背向散射能力偏差，因此需要一個(gè)較高濃度的蓄積才可以達(dá)到比較好的顯像效果，但它包載和攜帶藥物進(jìn)行治療的能力較強(qiáng)，因此靶向多功能納米診療體針對(duì)難治型腫瘤等疾病不失為一種具有良好發(fā)展前景的新輔助診療方法。

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國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81271596,81171352,81501483)；上海市松江區(qū)中心醫(yī)院優(yōu)秀醫(yī)療人才培養(yǎng)計(jì)劃資助項(xiàng)目；松江區(qū)科技攻關(guān)資助項(xiàng)目

馬靜,女,1975-07生,博士,副主任醫(yī)師,E-mail:majing0709@163.com

2016-06-10

R318.08

A

1007-6611(2016)08-0779-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.08.023