張蓬杰, 杜　鵬, 石斌婭, 汪玲果, 樊小寶, 段　斌

(陜西省人民醫(yī)院腎病血透中心，西安　710068； *通訊作者，E-mail:13149254918@163.com)

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腎移植術(shù)后遠(yuǎn)期貧血的發(fā)病及其相關(guān)危險(xiǎn)因素

張蓬杰*, 杜鵬, 石斌婭, 汪玲果, 樊小寶, 段斌

(陜西省人民醫(yī)院腎病血透中心，西安710068；*通訊作者，E-mail:13149254918@163.com)

目的探討腎移植術(shù)后貧血(PTA)的發(fā)病率及可能的相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析2007-12～2015-12在本院規(guī)律隨訪的189例腎移植術(shù)后患者資料，根據(jù)PTA診斷標(biāo)準(zhǔn)將患者分成PTA組(n=51)及非PTA組(n=138)。記錄可能引起PTA的各項(xiàng)參數(shù)，將可能引起PTA的危險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對P<0.05的參數(shù)進(jìn)行Logistic多因素分析。結(jié)果189例腎移植術(shù)后患者，共有51例診斷為PTA，發(fā)病率為26.98%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示：患者年齡、免疫抑制劑類型、降壓藥物、移植術(shù)后糖尿病(PTMD)、血清鐵蛋白、乙型病毒性肝炎與PTA的發(fā)生無相關(guān)性(P>0.05)；性別、血清肌酐水平、急性排斥反應(yīng)、肺部感染、更昔洛韋、伏立康唑、復(fù)方新諾明、血促紅素(EPO)水平與PTA的發(fā)生呈明顯相關(guān)性(P<0.05)。將各變量再納入多因素非條件Logistic回歸分析表明：女性(OR=1.104，95%CI 1.019-2.635，P=0.041),血清肌酐水平(OR=3.942，95%CI 2.011-5.722，P=0.001),急性排斥(OR=6.305，95%CI 3.897-9.243，P=0.004),更昔洛韋(OR=2.115，95%CI 1.652-7.346，P=0.042),血清EPO(OR=3.207，95%CI 0.410-6.051，P=0.001)5項(xiàng)因素與PTA的發(fā)生密切相關(guān)。結(jié)論P(yáng)TA是腎移植術(shù)后一項(xiàng)常見的并發(fā)癥，女性、移植腎功能降低、急性排斥反應(yīng)、使用更昔洛韋以及血清EPO減少是發(fā)生PTA的危險(xiǎn)因素。

腎移植；貧血；發(fā)病率；危險(xiǎn)因素

終末期腎病患者在腎移植手術(shù)后隨著腎功逐漸恢復(fù)，貧血在2-3月內(nèi)得到糾正,然而一部分患者仍然貧血或再次發(fā)生貧血。移植后貧血(posttransplantation anemia,PTA)是腎移植術(shù)后的常見并發(fā)癥，依據(jù)發(fā)生的時間，將其分為移植后早期貧血(<6個月)和移植后晚期貧血(>6個月)，移植后貧血是腎移植后心血管并發(fā)癥(心肌梗死、心力衰竭和中風(fēng))的重要危險(xiǎn)因素之一[1]。因此，探討PTA的相關(guān)危險(xiǎn)因素，盡早地進(jìn)行干預(yù)，減少貧血的發(fā)生，對減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。本文對腎移植術(shù)后6個月的貧血患者臨床資料進(jìn)行回顧性研究，以了解PTA的發(fā)病率及其發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

1　材料與方法

1.1研究對象

收集2007-12～2015-12在我科長期規(guī)律隨訪的腎移植術(shù)后患者共189例，男性109例，女性80例，年齡14-76歲，平均年齡(43.4±23.1)歲。依據(jù)PTA診斷標(biāo)準(zhǔn)分為PTA組和非移植術(shù)后貧血(non-posttransplantation anemia,nPTA)組。PTA組51例，男性20例，女性31例，年齡14-70歲，平均年齡(53.00±16.32)歲(見表1)。nPTA組138例，男性89例，女性49例，年齡22-76歲，平均年齡(46.00±12.79)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：移植時間超過6月，隨訪期間未接受促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)及鐵劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：多器官移植、移植腎失功、移植術(shù)后時間少于6個月以及患有明顯失血性疾病的病例如上下消化道出血等。我國貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：成年男性血紅蛋白≤120 g/L或紅細(xì)胞壓積(HCT)<0.38，育齡期女性≤110 g/L或HCT<0.35診斷為貧血。

1.2免疫抑制劑的使用

所有患者采用環(huán)孢素A(cyclosporin A,CsA)或他克莫司(tacrolimus,Tac)為基礎(chǔ)的免疫抑制劑方案。51例PTA組中使用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)45例，咪唑立賓(mizoribine，MZR)6例，聯(lián)用西羅莫司(sirolimus,SRL)4例。138例nPTA組中使用MMF的患者為125例，使用MZR患者13例，聯(lián)用SRL患者7例。CsA起始量4-5 mg/(kg·d)，Tac起始劑量為0.05-0.10 mg/(kg·d)，均分2次服用，以后根據(jù)血藥濃度谷值調(diào)整其用量；所有患者服用MMF劑量為0.75-1.75 g/d；MZR的服用劑量150-200 mg/d；SRL首劑6 mg/d，次日服用2 mg/d，以后根據(jù)藥物濃度維持1-2 mg/d。

1.3移植腎功能

51例PTA組中移植腎功能正常者(男性血肌酐<120 μmol/L，女性血肌酐<105 μmol/L)14例，移植腎功能減退者37例，經(jīng)臨床及病理證實(shí)急性排斥反應(yīng)7例。nPTA組138例患者移植腎功能正常者132例，經(jīng)臨床及病理證實(shí)急性排斥反應(yīng)2例。

1.4降血壓藥物的使用

患者血壓≥140/90 mmHg時使用降血壓藥物控制血壓，以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitory，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)為基礎(chǔ)降壓藥物，必要時加用鈣離子拮抗劑或其他類藥物控制。51例PTA組中使用ACEI患者22例，使用ARB患者16例，余患者血壓正常；138例nPTA組中使用ACEI患者49例，使用ARB的患者38例，余患者血壓正常。

1.5肺部感染

依據(jù)臨床癥狀及相關(guān)化驗(yàn)檢查診斷為肺部感染，抗感染使用更昔洛韋、伏立康唑或復(fù)方新諾明等抗感染治療。51例PTA組中發(fā)生肺部感染的14例，應(yīng)用更昔洛韋11例，應(yīng)用伏立康唑7例，應(yīng)用復(fù)方新諾明4例。138例nPTA組中發(fā)生肺部感染的17例，應(yīng)用更昔洛韋8例，應(yīng)用伏立康唑6例，應(yīng)用復(fù)方新諾明3例。

1.6移植術(shù)后糖尿病(post transplant diabetes mellitus，PTDM)依據(jù)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

患者術(shù)前無糖尿病史，腎移植后出現(xiàn)糖尿病癥狀，一天中任意血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖>7.0 mmol/L即可診斷為PTDM。51例PTA組中發(fā)生PTDM的9例。138例nPTA組中發(fā)生PTDM的17例。1.7血清促紅細(xì)胞生成素(EPO)及血清鐵蛋白(FERR)測定

所有腎移植受者近期均未服用鐵劑，未注射EPO，排除外源性的EPO的干擾。抽取晨血，放免法測定EPO和FERR水平，EPO正常值為2.59-18.5 mIU/ml，F(xiàn)ERR正常值為23.9-336.2 ng/ml。

1.8移植術(shù)后乙型病毒性肝炎

移植術(shù)前患者無肝炎病毒感染，移植手術(shù)6月后復(fù)查診斷為乙型病毒性感染者，予以口服拉米夫定或恩替卡韋治療。51例PTA組中乙型病毒性感染者13例，138例nPTA組中乙型病毒性感染者27例，均口服拉米夫定或恩替卡韋。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2　結(jié)果

共有189例患者進(jìn)入該項(xiàng)研究，男性100例，女性89例，年齡14-76歲，平均年齡(43.4±23.1)歲；腎移植術(shù)后時間0.5-12.5年，平均6.5年。其中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎138例，糖尿病腎病14例，高血壓性腎病2例，紫癜性腎炎4例，多囊腎8例，Aloport綜合征1例。

2.1PTA相關(guān)因素分析

189例腎移植受者，51例發(fā)生貧血，其中男性20例，女性31例。貧血的總發(fā)生率為26.98%，平均Hb水平為(92.3±14.4)g/L。男性貧血的發(fā)生率為39.22%(20/51)，平均Hb水平為(89.3±10.9)g/L；女性貧血的發(fā)生率為60.78%(31/51)，平均Hb水平為(94.2±12.5)g/L。單因素分析顯示：與nPTA相比，女性腎移植受者術(shù)后貧血發(fā)生率較男性高(P<0.05，見表1)。移植腎功能是造成影響腎移植術(shù)后遠(yuǎn)期貧血的一個重要因素，PTA組平均肌酐水平高于nPTA組(P<0.01)。9例患者出現(xiàn)急性排斥，發(fā)生率為6.52%，PTA組較非PTA組比例高(13.73%vs1.45%。P<0.01)。肺部感染31例，PTA組肺部感染14例，nPTA組17例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血清EPO水平在PTA組中明顯低于非PTA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組間血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在兩組中使用比例均比較高，分別為74.5%及63.1%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而兩組患者年齡、免疫抑制劑類型、降壓藥物、PTMD、血清鐵蛋白、乙型病毒性肝炎等情況在兩組之間的差異經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

表1腎移植術(shù)后貧血危險(xiǎn)因素單因素分析

Table 1Univariate analysis of risk factors of PTA in patients with renal transplantation

組別Hb(g/L)年齡(歲)性別[例(%)]男女免疫抑制劑類型[例(%)]MMFMZR聯(lián)用SRL血清肌酐(μmol/L)急性排斥反應(yīng)[例(%)]PTA組92.3±14.4153.00±16.3220(39.22)31(60.78)45(88.24)6(11.76)4(7.84)145.76±18.097(13.73)非PTA組145.5±21.2346.00±12.7989(64.49)49(35.51)125(90.58)13(9.42) 7(5.07)78.63±22.092(1.45)P0.0730.1150.0450.0110.3120.4180.2150.0010.001

組別降壓藥物ARB[例(%)]ACEI[例(%)]肺部感染[例(%)]更昔洛韋[例(%)]伏立康唑[例(%)]復(fù)方新諾明[例(%)]PTMD[例(%)]血清EPO(mIU/ml)血清鐵蛋白(ng/ml)乙型病毒性肝炎[例(%)]PTA組16(31.37)22(43.14)14(27.45)11(21.57)7(13.73)4(7.84)9(17.65)13.20±7.30105.76±22.0913(25.49)非PTA組38(27.54)49(35.51)17(12.32)8(5.80)6(4.35) 3(2.17)17(12.32) 35.41±12.05129.14±26.1827(19.57) P0.3150.1050.0350.0020.0140.0490.5150.0190.3050.291

Hb：血紅蛋白；MMF：霉酚酸酯；MZR：咪唑立賓；SRL：西羅莫司；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；PTMD：移植術(shù)后糖尿病；EPO：促紅細(xì)胞生成素

2.2PTA多因素非條件Logistic回歸分析

根據(jù)既往報(bào)道的文獻(xiàn)資料，選擇可能與PTA發(fā)生相關(guān)的影響因素為自變量，以PTA為因變量，經(jīng)多因素非條件Logistic回歸分析，回歸方程入選變量的標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05，剔除變量的標(biāo)準(zhǔn)為P>0.1。逐步回歸結(jié)果顯示：女性、血清肌酐水平、急性排斥反應(yīng)、更昔洛韋、血清EPO這5項(xiàng)因素是引起PTA的危險(xiǎn)因素。而患者年齡、免疫抑制劑種類、降壓藥物、肺部感染、伏立康唑、復(fù)方新諾明、移植術(shù)后糖尿病、血清鐵蛋白、乙肝病毒感染在PTA的發(fā)生上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

3　討論

腎移植術(shù)后患者長期貧血引起心臟結(jié)構(gòu)改變、心肌缺血、并發(fā)心律失常，嚴(yán)重時出現(xiàn)充血性心力衰竭。有研究報(bào)道，心血管疾病是腎移植患者死亡的首位原因(占40.88%)[2]。長期貧血導(dǎo)致腎臟灌注不足，缺氧刺激使腎小管肥大萎縮、間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致慢性移植腎病改變[3]。因此，探討移植術(shù)后貧血的危險(xiǎn)因素，早期給予干預(yù)，對于穩(wěn)定移植腎的功能、減少心血管相關(guān)并發(fā)癥、改善腎移植患者生活質(zhì)量有重要意義[4]。我們將晚期PTA患者作為研究對象是考慮到早期階段手術(shù)失血、感染環(huán)境下對促紅細(xì)胞生成素的抵抗、術(shù)后血液稀釋、多次抽血檢查等因素對貧血的影響。

表2PTA的多因素非條件Logistic回歸分析

Table 2Unconditional multivariate Logistic regression analysis of risk factors of PTA in patients with renal transplantation

影響因素 優(yōu)勢比(OR)95%置信區(qū)間(95%CI)P女性1.1041.019-2.6350.041血清肌酐3.9422.011-5.7220.001急性排斥反應(yīng)6.3053.897-9.2430.004更昔洛韋2.1151.652-7.3460.042血清EPO3.2070.410-6.0510.001

因?yàn)樵\斷標(biāo)準(zhǔn)的差異各研究對PTA發(fā)病率的報(bào)道差別較大。本研究顯示，PTA在我中心的總發(fā)病率為26.98%，發(fā)病率較高，值得臨床注意。貧血的發(fā)生人群女性患者發(fā)病率較男性高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致，考慮可能與女性婦科失血、鐵缺乏相關(guān)。郭君其等[5]的研究顯示，腎移植受者當(dāng)時及其后5年貧血的患病率分別為45.5%，10.77%，9.6%，14.8%，13.5%及19.6%，受者在5年內(nèi)至少出現(xiàn)一次貧血，其中42%經(jīng)歷過貧血的再發(fā)。PTA組的平均肌酐水平明顯高于nPTA組，說明移植腎功能與患者貧血密切相關(guān)，移植腎功能嚴(yán)重地影響骨髓的造血功能，從而導(dǎo)致貧血的發(fā)生。對腎移植受者的研究發(fā)現(xiàn)[6]，腎移植后血清肌酐清除率與血紅蛋白呈直線正相關(guān)，血肌酐水平>177 μmol/L與血肌酐<177 μmol/l受者貧血發(fā)病率分別為60.1%和29%。本研究還發(fā)現(xiàn)：腎移植術(shù)后PTA組的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯高于nPTA組，說明急性排斥反應(yīng)影響到腎移植術(shù)后遠(yuǎn)期貧血的發(fā)生，這可能是由于出現(xiàn)排斥反應(yīng)時，鐵及葉酸的結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)以及血紅蛋白的轉(zhuǎn)錄及合成的基因表達(dá)均出現(xiàn)下調(diào)，同時體內(nèi)EPO的分泌水平也有所下降有關(guān)，同時排斥引起的全身炎癥狀態(tài)也能促使貧血的發(fā)生。Chhabra等[7]研究報(bào)道，急性排斥反應(yīng)會導(dǎo)致血紅蛋白水平平均降低5 g/L。我們還發(fā)現(xiàn)，PTA組在肺部感染時使用更昔洛韋也是PTA發(fā)生的危險(xiǎn)因素，我們考慮移植術(shù)后的肺部感染多為混合感染，且因?yàn)闄C(jī)體免疫力低下，病情嚴(yán)重且復(fù)雜，多種炎性因子影響和抗感染藥物副作用所致。研究認(rèn)為：巨細(xì)胞病毒、BK病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、細(xì)小病毒B19、皰疹病毒、結(jié)核桿菌、葡萄球菌，與貧血風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。病毒感染以微小病毒B19(parvovirus B19，PVBl9)多見，有相關(guān)報(bào)道稱PVBl9感染是腎移植術(shù)后致純紅細(xì)胞增生障礙性貧血(pure red cell aplasia,PRCA)的主要原因[8]。我們還發(fā)現(xiàn)PTA組患者中血清EPO水平較非PTA組明顯低，說明PTA的發(fā)生與血清EPO水平明顯相關(guān)，EPO作為促進(jìn)紅細(xì)胞的生成因子，因?yàn)楦鞣N原因?qū)е碌腅PO分泌減少，均可導(dǎo)致貧血發(fā)生。移植腎的缺血再灌注損傷、急性腎小管壞死、腎功能延遲恢復(fù)、急性排斥反應(yīng)等都可能造成患者的EPO不足，從而使貧血不能糾正[9]。

其他相關(guān)研究認(rèn)為免疫抑制劑影響腎移植術(shù)后遠(yuǎn)期貧血，尤其是SRL和MMF兩者聯(lián)合應(yīng)用時[10]。本次研究將SRL、MMF、MZR進(jìn)行單因素分析后發(fā)現(xiàn)，PTA組與非PTA組免疫抑制劑使用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以免疫抑制劑對貧血的影響在本研究中未得到證實(shí)。是否與患者使用的CsA促進(jìn)EPO分泌而致紅細(xì)胞增生，或者因?yàn)檠芯繕颖玖坎粔?，我們不得而知，需要進(jìn)一步研究。ACEI、ARB類藥物具有腎臟和心臟雙重保護(hù)作用，為有效降壓藥物，在腎移植患者中被廣泛應(yīng)用。理論上ACEI或ARB類藥物能降低紅細(xì)胞壓積并且導(dǎo)致血漿EPO濃度下降，有引起貧血的可能。在本研究，PTA組與nPTA組分別有74.5%及63.1%的患者使用ACEI或ARB作為降壓藥物，但兩組間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有文獻(xiàn)報(bào)道了針對腎移植術(shù)后患者使用ARB后， 患者血壓、尿蛋白等指標(biāo)均顯著下降，而貧血的發(fā)生率并未增高[11]。但有一些個案報(bào)道認(rèn)為ARB確實(shí)導(dǎo)致嚴(yán)重的PTA[12]。因此，我們認(rèn)為即使 ACEI、ARB理論上有加重貧血的可能，但并不妨礙我們在移植術(shù)后應(yīng)用。對于某些特殊患者，在使用后可能出現(xiàn)血紅蛋白水平的下降，我們也可以通過調(diào)整用藥來觀察血紅蛋白是否回升予以明確。

總之，PTA是腎移植術(shù)后一項(xiàng)較為常見的并發(fā)癥，我們的研究證實(shí)女性、肌酐水平、急性排斥反應(yīng)、更昔洛韋的應(yīng)用以及血清EPO水平5項(xiàng)因素是引起PTA的危險(xiǎn)因素， 而年齡、免疫抑制劑類型、ACEI或ARB類降壓藥物、伏立康唑、復(fù)方新諾明、PTDM、血清鐵蛋白水平、乙型肝炎病毒感染對PTA影響不大。由于移植術(shù)后貧血的高發(fā)生率以及其對移植患者及移植物的不良影響，術(shù)后對患者嚴(yán)密監(jiān)測，及時糾正患者貧血狀態(tài)，對于降低并發(fā)癥、改善患者的預(yù)后具有重要的意義。

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Study on the prevalence and risk factors of posttransplantation anemia after renal transplantation

ZHANG Pengjie*, DU Peng, SHI Binya, WANG Lingguo, FAN Xiaobao, DUAN Bin

(CenterofKidneyDiseasesandHemodialysis,ShaanxiProvincialPeople’sHospital,Xi’an710068,China;*Correspondingauthor,E-mail: 13149254918@163.com)

ObjectiveTo investigate the incidence of posttransplantation anemia(PTA) and its associated risk factors in patients with kidney transplantation．MethodsThe clinical data of 189 patients who received renal transplant from December 2007 to December 2015 were retrospectively analyzed. The patients were divided into PTA group(n=51) and non-PTA group(n=138). All possible risk factors for PTA were recorded．Outcomes among the patients with PTA were compared with those without PTA usingt-test and chi-square analysis method．Univariate and Logistic regression analysis were used to rank the relative risk of potential variables．ResultsThe 56 of 189 patients with renal posttransplantation were diagnosed as PTA, and the incidence was 26.98%．There was no statistical difference between the two groups in age，immunosuppressive drugs, antihypertensive drugs, posttransplantation diabetes mellitus(PTMD), serum ferritin and hepatitis B virus(P>0.05)．Logistic regression analysis of single factor showed that the sex，serum creatinine, acute rejection，pneumonia，ganciclovir，voriconazole,compound sulfamethoxazole tablets，and serum erythropoietin were correlated with PTA(P<0.05). Multi-factors unconditional Logistic stepwise regression analysis showed that the risk factors for PTA were female(OR=1.104, 95%CI 1.019-2.635，P=0.041)，serum creatinine level(OR=3.942，95%CI 2.011-5.722，P=0.001), acute rejection(OR=6.305,95%CI 3.897-9.243，P=0.004),ganciclovir(OR=2.115，95%CI 1.652-7.346，P=0.042),and serum erythropoietin(OR=3.207，95%CI 0.410-6.051，P=0.001).ConclusionPTA is a frequent complication after kidney transplantation．Female，impaired renal function，acute rejection，ganciclovir and serum erythropoietin decrease are risk factors of anemia in kidney transplantation recipients．

kidney transplantation;anemia;morbidity;risk factor

張蓬杰，男，1975-10生，碩士，主治醫(yī)師

2016-05-11

R692

A

1007-6611(2016)08-0756-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2016.08.018