姚娟　師傳帥　續(xù)薇

作者單位：130021長春市，吉林大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科

?

中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值與消化系統(tǒng)腫瘤的臨床研究進(jìn)展

姚娟師傳帥續(xù)薇

作者單位：130021長春市，吉林大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科

【摘要】中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值，即全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞數(shù)與淋巴細(xì)胞數(shù)的比值，是近年新發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)相關(guān)的標(biāo)志物之一，可作為一系列腫瘤預(yù)后及復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。本文就近年來中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值對于消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的臨床研究進(jìn)展作一簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值；胃癌；原發(fā)性肝癌；膽囊癌；結(jié)直腸癌

在各類腫瘤的發(fā)展過程中，炎癥因素發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，炎癥微環(huán)境甚至已經(jīng)被提出作為癌癥的第七個(gè)影響因素［1］。因此，炎癥微環(huán)境中的炎癥標(biāo)志物可以預(yù)測各種癌癥的預(yù)后［2，3］。中性粒細(xì)胞能夠顯著改變腫瘤微環(huán)境，通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，影響炎癥細(xì)胞的募集和活化。此外，中性粒細(xì)胞分泌活性氧和蛋白酶等物質(zhì)，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移方面具有特定的作用［4］。淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫監(jiān)視中起著重要作用，其可抑制腫瘤的浸潤［5］。中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）增大說明中性粒細(xì)胞相關(guān)炎癥反應(yīng)增加及淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)減少，這可能減少依賴淋巴細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞免疫效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移和不利的患者結(jié)局［6，7］。

1　NLR與胃癌

胃癌是全球最常見的消化道惡性腫瘤之一。我國作為三大胃癌高發(fā)區(qū)之一，每年胃癌新發(fā)病例約40萬例，占世界總發(fā)病例數(shù)的42%，且死亡率呈上升趨勢［8］。NLR增高能否作為胃癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素尚存在爭議。Hsu等［9］對1030例已行胃大部或全部切除術(shù)的胃癌患者進(jìn)行回顧性研究，按照術(shù)前NLR分為NLR＞3.44和NLR＜3.44兩組，平均隨訪時(shí)間為30個(gè)月，結(jié)果表明高NLR組與低NLR組比較，3年、5年總體生存率顯著降低（分別為55.1%vs71.0%、47.2% vs64.1%，P＜0.001）。其多變量分析結(jié)果顯示，NLR可作為胃癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。Lee等［10］對174例采用FOLFOX方案化療的晚期胃癌患者進(jìn)行回顧性研究，在化療前和第一個(gè)化療周期結(jié)束后的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中計(jì)算NLR，提示化療前NLR可作為預(yù)測FOLFOX方案化療患者總體生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，也可作為預(yù)測晚期胃癌患者結(jié)局的早期標(biāo)志物。Shimada等［11］回顧性分析1028例胃癌患者資料，其中I期、II期、III期、IV期患者分別為584例、132例、153例和159例，多變量分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，調(diào)整腫瘤分期后，高NLR（NLR≥4）仍是降低患者無病生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，Wang等［12］研究發(fā)現(xiàn)NLR對于三期胃癌患者預(yù)后不具有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。其回顧性分析324例三期胃癌并接受了胃切除術(shù)和D2淋巴結(jié)切除術(shù)患者的醫(yī)療記錄，將患者分為NLR≥5和NLR＜5兩組，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，兩組無病生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝1.760，95%CI：0.882－3.512，P＝0.109），且兩組總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝1.866，95%CI：0.901－3.866，P＝0.093）。雖然大量的研究［13－16］已經(jīng)表明NLR對于胃癌患者的總體生存期和無病生存率的預(yù)測作用，但是高NLR的臨界值定義尚未標(biāo)準(zhǔn)化，且研究中納入不同疾病階段的患者和接受手術(shù)或非手術(shù)治療的患者，導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性，尚需進(jìn)一步完善。

2　NLR與肝癌

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，占2011年中國惡性腫瘤發(fā)病率的第4位、死亡率的第2位［17］，分別占2012年全球和中國惡性腫瘤發(fā)病總數(shù)的5.6%和12.9%［18］，近年來NLR與肝癌相關(guān)性的研究也層出不窮。Oh等［19］回顧性分析318例肝癌患者發(fā)現(xiàn)高NLR組（NLR＞2.3）明顯較低NLR組（NLR≤2.3）平均生存時(shí)間短（7.9vs32.5個(gè)月，P＜0.001）；NLR 與Child－Pugh分級和UICC分期呈正相關(guān)（分別為r＝0.306，P＜0.001；r＝0.358，P＜0.001）。其多因素分析表明，NLR可作為預(yù)測肝細(xì)胞癌結(jié)局的獨(dú)立因素。Yoshizumi等［20］對104例行活體肝移植術(shù)復(fù)發(fā)的終末期肝癌患者進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)NLR≥4可作為活體肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此可以為肝癌患者是否進(jìn)行活體肝移植提供理論依據(jù)。

肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）作為一個(gè)極具前途的治療方式，已經(jīng)先后在亞洲（包括日本等）及其他地區(qū)開展［21，22］，但尚未建立其充分的預(yù)測和預(yù)后指標(biāo)。為此，Terashima等［23］回顧性分析了266例行HAIC的晚期肝癌患者，統(tǒng)計(jì)患者HAIC前及HAIC后第四周的NLR值，并按HAIC前NLR值分為NLR≥2.87和NLR＜2.87兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高NLR組明顯較低NLR組患者的無進(jìn)展生存期短（3.2vs5.6個(gè)月，P＜0.01）；高NLR組患者的總體生存期明顯較低NLR組患者短（8.0vs20.7個(gè)月，P＜0.01）。上述研究提示，高NLR與晚期肝癌患者的一般情況及晚期腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。因此，NLR可以作為晚期肝癌患者的預(yù)測和預(yù)后評估指標(biāo)，亦可用于為晚期肝癌患者確定治療策略或臨床化療方案提供依據(jù)。

3　NLR與膽囊癌

膽囊癌是膽道系統(tǒng)比較常見的惡性腫瘤之一，我國膽道惡性腫瘤平均死亡率為0.45／10萬，消化道惡性腫瘤的第6位［24］。NLR能否作為膽囊癌預(yù)后不良的獨(dú)立因素，目前相關(guān)文獻(xiàn)較少，尚存在爭議。Zhang等［25］研究發(fā)現(xiàn)膽囊癌術(shù)前NLR與患者預(yù)后密切相關(guān)，可用于膽囊癌患者預(yù)后的評價(jià)，將247例手術(shù)治療后的膽囊癌患者，按照術(shù)前NLR大小分為兩組，即NLR≥1.94組和NLR＜1.94組，研究結(jié)果顯示NLR是評估膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。然而，Wu等［26］研究發(fā)現(xiàn)，在膽囊癌根治術(shù)后患者的預(yù)后評估價(jià)值方面，格拉斯哥預(yù)后評分優(yōu)于NLR，格拉斯哥預(yù)后評分與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，也是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)志物，但該研究并未強(qiáng)調(diào)NLR能否作為膽囊癌預(yù)后不良的獨(dú)立標(biāo)志物。

4　NLR與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌在惡性腫瘤發(fā)病和死亡構(gòu)成中分別占10.56% 和7.80%，居第3位和第5位，發(fā)病率和死亡率均為男性高于女性，性別比為1.17∶1，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均呈平穩(wěn)上升趨勢［27］。Ying等［28］回顧性分析205例結(jié)直腸癌患者，術(shù)前高NLR（NLR≥3.12）可作為結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)志物，也可用于預(yù)測外科手術(shù)切除的結(jié)直腸癌患者的結(jié)局。Galizia等［29］將503例結(jié)腸癌患者分為術(shù)前NLR≥2.36和NLR＜2.36兩組，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR可預(yù)測早期結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)，高NLR是Dukes B期結(jié)腸癌預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。然而，Mori等［30］回顧性分析157例I～I(xiàn)II期結(jié)直腸癌手術(shù)后的患者，結(jié)果提示高NLR與低無病生存期顯著相關(guān)，但不是結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)志物。Shibutani等［31］首次提出了術(shù)后NLR也是結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。Tohme等［32］回顧性分析104例不能手術(shù)切除而行放射栓塞治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者資料，結(jié)果分析提示，高NLR （NLR≥5）可作為增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立相關(guān)因素。Giakoustidis等［33］回顧性分析169例肝癌切除術(shù)后結(jié)直腸轉(zhuǎn)移的患者，提示NLR可用于預(yù)測肝切除術(shù)后患者的復(fù)發(fā)和結(jié)直腸轉(zhuǎn)移，以及作為總生存期的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)志物。

綜上所述，NLR作為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物之一，可通過血常規(guī)數(shù)據(jù)計(jì)算得來，不需要任何額外的支出，與傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物如血清CEA、CA19－9、CA72－4相比，是一個(gè)成本更低且更方便的生物學(xué)標(biāo)志物。為促進(jìn)NLR在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，以及驗(yàn)證NLR在消化道腫瘤中預(yù)測預(yù)后的價(jià)值，未來需要標(biāo)準(zhǔn)化高NLR臨界值以及需要大樣本多中心前瞻性隨機(jī)研究來為臨床提供更為充足的理論依據(jù)。

5　參考文獻(xiàn)

1Mantovani A，Allavena P，Sica A，et al.Cancer－related inflammation.Nature，2008，454：436－444.

2Qian BZ，Li J，Zhang H，et al.CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast－tumour metastasis.Nature，2011，475：222－225.

3Tan W，Zhang W，Strasner A，et al.Tumour－infiltrating regulatory T cells stimulate mammary cancer metastasis through RANKL－RANK signalling.Nature，2011，470：548－553.

4Gregory AD，Houghton AM.Tumor－associated neutrophils：new targets for cancer therapy.Cancer Res，2011，71：2411－2416.

5Dunn GP，Old LJ，Schreiber RD.The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting.Immunity，2004，21：137－148.

6Wu T，Li Y，Lu J，et al.Increased MMP－21 expression is associated with poor overall survival of patients with gastric cancer.Med Oncol，2013，30：323.

7Dumitru CA，Lang S，Brandau S.Modulation of neutrophil granulocytes in the tumor microenvironment：mechanisms and consequences for tumor progression.Semin Cancer Oncol，2013，23：141－148.

8鄒文斌，李兆申.中國胃癌發(fā)病率及死亡率研究進(jìn)展.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2014，34：408－415.

9Hsu JT，Liao CK，Le PH，et al.Prognostic Value of the Preoperative Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Resectable Gastric Cancer Medicine Baitimore，2015，94：e1589.

10Lee S，Oh SY，Kim SH，et al.Prognostic significance of neutrophil lymphocyte ratio and platelet lymphocyte ratio in advanced gastric cancer patients treated with FOLFOX chemotherapy.BMC Cancer，2013，13：350.

11Shimada H，Takiguchi N，Kainuma O，et al.High preoperative neutrophil－lymphocyte ratio predicts poor survival in patients with gastric cancer.Gastric Cancer，2010，13：170－176.

12Wang DS，Ren C，Qiu MZ，et al.Comparison of the prognostic value of various preoperative inflammation－based factors in patients withstage III gastric cancer.Tumor Biol，2012，33：749－756.

13Cho IR，Park JC，Park CH，et al.Pre－treatment neutrophil to lymphocyte ratio as a prognostic marker to predict chemotherapeutic response and survival outcomes in metastatic advanced gastric cancer.Gastric Cancer，2014，17：703－710.

14Zhang X，Zhang W，F(xiàn)eng LJ.Prognostic significance of neutrophil lymphocyte ratio in patients with gastric cancer：a meta－analysis.PLoS ONE，2014，9：e111906.

15Graziosi L，Marino E，De Angelis V，et al.Prognostic value of preoperative neutrophils to lymphocytes ratio in patients resected for gastric cancer.Am J Surg，2015，209：333－337.

16Ishizuka M，Oyama Y，Abe A，et al.Combination of platelet count and neutrophil to lymphocyte ratio is a useful predictor of postoperative survival in patients undergoing surgery for gastric cancer.J Surg Oncol，2014，110：935－941.

17Chen WQ，Zheng RS，Zeng HM，et al.Report of cancer incidence and mortality in China，2011.China Cancer，2015，241：1－10.

18Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012.Int J Cancer，2015，136：E359－E386.

19Oh BS，Jang JW，Kwon JH，et al.Prognostic value of C－reactive protein and neutrophil－to－lymphocyte ratio in patients with hepatocellular carcinoma.BMC Cancer，2013，13：78.

20Yoshizumi T，Ikegami T，Yoshiya S，et al.Impact of tumor size，number of tumors and neutrophil－to－lymphocy te ratio in liver transplantation for recurrent hepatocellular carcinoma.Hepatol Res，2013，43：709－716.

21Terashima T，Yamashita T，Arai K，et al.Feasibility and efficacy of hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma after sorafenib.Hepatol Res，2014，44：1179－1185.

22Song DS，Song MJ，Bae SH，et al.A comparative study between sorafenib and hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis.J Gastroenterol，2015，50：445－454.

23Terashima T，Yamashita T，Iida N，et al.Blood neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor in patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with hepatic arterial infusion chemotherapy.Hepatol Res，2015，45：949－959.

24石景森.原發(fā)性膽囊癌的流行病學(xué)研究.肝膽胰外科雜志，2003，15：1－3.

25Zhang Y，Jiang C，Li J，et al.Prognostic significance of preoperative neutrophil／lymphocyte ratio and platelet／lymphocyte ratio in patients with gallbladder carcinoma.Clin Transl Oncol，2015，17：810－818.

26Wu XS，Shi LB，Li ML，et al.Evaluation of two inflammation－based prognostic scores in patients with resectable gallbladder carcinoma.Ann Surg Oncol，2014，21：449－457.

27陳瓊，劉志才，程蘭平，等.2003－2007年中國結(jié)直腸癌發(fā)病與死亡分析.中國腫瘤，2012，21：179－182.

28Ying HQ，Deng QW，He BS，et al.The prognostic value of preoperative NLR，d－NLR，PLR and LMR for predicting clinical outcome in surgical colorectal cancer patients.Med Oncol，2014，31：305.

29Galizia G，Lieto E，Zamboli A，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio is a strong predictor of tumor recurrence in early colon cancers：A propensity score－matched analysis.Surgery，2015，158：112－120.

30Mori K，Toiyama Y，Saigusa S，et al.Systemic Analysis of Predictive Biomarkers for Recurrence in Colorectal Cancer Patients Treated with Curative Surgery.Dig Dis Sci，2015，60：2477－2487.

31Shibutani M，Maeda K，Nagahara H，et al.The prognostic significance of a postoperative systemic inflammatory response in patients with colorectal cancer.World J Surg Oncol，2015，13：194.

32Tohme S，Sukato D，Chalhoub D，et al.Neutrophil－lymphocyte ratio is a simple and novel biomarker for prediction of survival after radioembolization for metastatic colorectal cancer.Ann Surg Oncol，2015，22：1701－1707.

33Giakoustidis A，Neofytou K，Khan AZ.Neutrophil to lymphocyte ratio predicts pattern of recurrence in patients undergoing liver resection for colorectal liver metastasis and thus the overall survival.J Surg Oncol，2015，111：445－450.

（本文編輯：張志成）

收稿日期：（2016－01－25）

doi：10.3969／j.issn.1674－7151.2016.01.014

通訊作者：續(xù)薇，E－mail：xuwei0210＠sina.com