曾筱怡+邱金寶+陳林

摘 要 目的：探討貝伐單抗聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及對(duì)生存預(yù)后的影響。方法：72例晚期原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各36例。對(duì)照組給予TACE治療，觀察組則給予動(dòng)脈灌注貝伐單抗聯(lián)合TACE治療。比較兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)、卡氏生存質(zhì)量評(píng)分以及6、12個(gè)月生存率及治療前后血清甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA）的水平。結(jié)果：觀察組治療后的總有效率（16.67%）和臨床獲益率（77.78%）顯著高于對(duì)照組的5.56%和55.56%（P<0.05）；觀察組患者治療后血清AFP （416.52±10.89） mg/L和CEA （254.57±50.72）mg/L水平顯著低于對(duì)照組的（468.34±11.89） mg/L和（314.56±69.84） mg/L （P<0.05）。觀察組治療后的KPS評(píng)分（76.86±6.75）分，顯著高于對(duì)照組的（72.79±5.83）分（P<0.05）；觀察組治療后6個(gè)月的生存率為91.67%，高于對(duì)照組的86.11% （P>0.05）。 觀察組治療后12個(gè)月的生存率為83.33%，顯著高于對(duì)照組的61.11% （P<0.05）；兩組患者發(fā)熱、腹痛、黑便、過(guò)敏反應(yīng)和轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合TACE治療晚期原發(fā)性肝癌可提高患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，降低患者血清AFP和CEA的水平，療效確切，值得應(yīng)用于臨床。

關(guān)鍵詞 貝伐單抗 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù) 原發(fā)性肝癌 生存預(yù)后

中圖分類號(hào)：R979.19； R735.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2016）19-0020-04

clinical curative effect and survival prognosis of bevacizumab combined with transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of 36 cases of advanced primary liver cancer*

CENG Xiaoyi**， QIU Jinbao， CHEN Li（Department of Oncology， The Second Hospital of Pingxiang City， Pingxiang 337000， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the clinical curative effect and survival prognosis of bevacizumab combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in the treatment of advanced primary liver cancer. Methods： Seventy-two patients with advanced primary liver cancer were randomly divided into an observation group and a control group with 36 cases each. The control group was given TACE conventional treatment while the observation group was given arterial perfusion of bevacizumab besides TACE. The clinical efficacy， adverse reactions， Karnofsky score of quality of life （KPS）， 6 and 12 months survival rate， serum AFP （AFP） and carcinoembryonic antigen （CEA） levels before and after treatment were compared between two groups. Results： The total effective rate and clinical benefit rate were significantly higher in the observation group（16.67% and 16.67%） than in the control group （5.56% and 55.56%） after treatment （P<0.05）. The serum AFP and CEA levels were significantly lower in the observation group [（416.52±10.89） mg/L and （254.57±50.72） mg/L] than in the control group[（468.34±11.89） mg/L and （314.56±69.84） mg/L] after treatment （P<0.05）. The KPS scores were significantly higher in the observation group than in the control group （76.86±6.75 vs 72.79±5.83） （P<0.05）. The survival rates were 91.67% in the observation group and 86.11% in the control group 6 months after treatment， which was higher in the observation but without any statistical significance （P>0.05）， however， those were significantly higher in the observation group than in the control group（83.33% vs 61.11%） 12 months after treatment （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions such as fever， abdominal pain， black stool， allergic reactions and the elevated transaminase between two groups. Conclusion： Bevacizumab combined with TACE for the treatment of patients with advanced primary liver cancer can improve the quality of survival， extend the survival time of patients， reduce the serum AFP and CEA levels with definite curative effect and worthy of further clinical promotion.

KEY WORDS bevacizumab； transcatheter arterial chemoembolization； primary liver cancer； survival prognosis

原發(fā)性肝癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、預(yù)后差、生存率低等特點(diǎn)[1]。原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，早期診斷不易發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者確診時(shí)已到了中晚期。目前，肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是臨床用于治療不能手術(shù)切除原發(fā)性肝癌患者的首選方式，亦是治療晚期原發(fā)性肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)手段[2]。貝伐單抗是重組的人源化單克隆抗體，能與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）特異性結(jié)合，從而起到抑制腫瘤血管生成的作用[3]。本研究通過(guò)貝伐單抗和TACE的聯(lián)合應(yīng)用，旨在探討其治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效及對(duì)患者生存預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2015年1月我院收治的晚期原發(fā)性肝癌患者72例，根據(jù)隨機(jī)分組的方法分為對(duì)照組和觀察組各36例。對(duì)照組男24例， 女12例，年齡50～76歲，平均（62.81±3.21）歲，根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）的腫瘤分期（TNM）標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期26例，Ⅳ期10例。觀察組男21例，女15例，年齡48～74歲，平均（63.08±3.06）歲，Ⅲ期28例，Ⅳ期8例。納入標(biāo)準(zhǔn)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4] ：①病理學(xué)診斷明確，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實(shí)是晚期原發(fā)性肝癌，且不能接受外科手術(shù)切除的患者；②TNM≥Ⅲ期的患者；③肝功能分級(jí)（Child-Pugh分級(jí)）為A級(jí)或B級(jí)，且體力狀況ECOG評(píng)分≤2分；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)>4.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)>100.0×109/L的患者；⑤卡氏（KPS）評(píng)分>50分的患者；⑥預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合TACE適應(yīng)證的患者；②排除肝癌腦轉(zhuǎn)移或有嚴(yán)重腦疾病的患者；③排除精神異?；蛞缽男圆畹幕颊?；④排除合并其他惡性腫瘤的患者；⑤排除哺乳期或妊娠期的患者。兩組患者的性別、年齡、病程長(zhǎng)短等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予TACE治療，即采用Seldinger穿刺法，在CT或X線的引導(dǎo)下進(jìn)行股動(dòng)脈穿刺，將導(dǎo)管穿刺至靶血管一級(jí)分支（肝總動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈），以明確腫瘤供血?jiǎng)用}和腫瘤病灶的性質(zhì)、數(shù)目、大小等情況。經(jīng)導(dǎo)管向腫瘤供血?jiǎng)用}注入100～120 mg奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20123344，由山東羅欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）、1.0 g 5-氟尿嘧啶（國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，由上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）和適量的超液化碘油（由法國(guó)加柏公司生產(chǎn)）的混懸液。觀察組則在TACE治療前，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注貝伐單抗（國(guó)藥準(zhǔn)字B3002B028，由羅氏公司生產(chǎn)）5 mg/kg，療程為6周。

1.3 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)

①統(tǒng)計(jì)兩組患者的臨床療效和不良反應(yīng)，并進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)分；②所有患者治療前后分別采取清晨靜脈血5 ml，不加抗凝劑，室溫放置1 h，離心10 min并取上清液。采用ELISA（ELISA試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供）法測(cè)定患者血清中AFP和CEA的水平；③治療 3、6個(gè)月后，對(duì)患者進(jìn)行隨訪，并計(jì)算患者6、12個(gè)月生存率。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]

①完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；②部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小50%以上；③病情穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小50%以下；④病情進(jìn)展（PD）：腫瘤體積無(wú)變化或出現(xiàn)新病灶。總有效率（RR）=（CR+PR）/病例總數(shù)×100%；臨床獲益率（CBR）=（CR+PR+SD）/病例總數(shù)×100%。

生存質(zhì)量評(píng)分：治療后，根據(jù)KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者進(jìn)行評(píng)分[6]，KPS評(píng)分越高，患者的生存質(zhì)量越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，兩組間定量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組治療后的總有效率和臨床獲益率分別為16.67%和77.78%，顯著高于對(duì)照組的5.56%和55.56%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表1）。

2.2 兩組患者治療前后血清AFP和CEA水平的變化及生存質(zhì)量評(píng)分

觀察組患者治療后血清AFP和CEA水平分別為（416.52±10.89） mg/L和（254.57±50.72）mg/L，顯著低于對(duì)照組的（468.34±11.89）mg/L和（314.56±69.84） mg/L，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后的KPS評(píng)分為（76.86±6.75）分，顯著高于對(duì)照組的（72.79±5.83）分，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表2）。

2.3 兩組患者治療6、12個(gè)月后生存率比較

觀察組治療后6個(gè)月的生存率為91.67%，高于對(duì)照組的86.11%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組治療后12個(gè)月的生存率為83.33%，顯著高于對(duì)照組的61.11%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，表3）。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后，患者均得以痊愈，無(wú)病例退出。兩組患者發(fā)熱、腹痛、黑便、過(guò)敏反應(yīng)和轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表4）。

3 討論

TACE可明顯改善中晚期原發(fā)性肝癌患者的生存預(yù)后，已廣泛應(yīng)用于臨床。研究顯示[7]，TACE可通過(guò)阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}，減少腫瘤供血，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增值，或是向血管內(nèi)注射化療藥物，發(fā)揮直接殺死腫瘤細(xì)胞的作用。有研究亦顯示[8-9]，TACE可有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，明顯改善患者的生存預(yù)后，使晚期肝癌患者獲益。隨著TACE的應(yīng)用，其不足之處也逐漸顯露，研究顯示[10]，TACE的療效不佳，反復(fù)多重治療后易導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的情況。近年來(lái)研究表明[11-12]，貝伐單抗可聯(lián)合TACE用于中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療，且效果確切。貝伐單抗是抑制腫瘤血管生成的藥物，可通過(guò)與VEGF特異性結(jié)合，從而抑制腫瘤內(nèi)新生血管的形成和使異常血管正常化。研究亦顯示[13]，貝伐單抗可阻斷VEGF對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，被動(dòng)截除未成熟或滲漏的脈管，并主動(dòng)地重塑剩余脈管，從而使異常血管趨于正常，而正常的血管可增加腫瘤化療藥物的敏感性。另外，貝伐單抗還可降低血管的通透性。

本研究結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合TACE治療中晚期原發(fā)性肝癌患者的總有效率和臨床獲益率分別為16.67%和77.78%，均顯著高于僅進(jìn)行TACE治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中的原因可能是，貝伐單抗的聯(lián)用可抑制腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞后高表達(dá)狀態(tài)的VEGF，抑制腫瘤內(nèi)新生血管的形成和使異常血管正常化。而正?；难芸稍黾幽[瘤化療和放療的敏感性，從而增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[17]。AFP是肝癌特異性腫瘤標(biāo)志物，80%的肝癌患者血清AFP均具有不同程度的升高[18]。CEA是廣譜的腫瘤標(biāo)志物，研究顯示[14]，CEA可作為評(píng)判腫瘤患者臨床療效和生存預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。而本研究中觀察組患者治療后血清AFP和CEA的水平顯著降低，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合TACE可通過(guò)抑制和殺死腫瘤細(xì)胞，從而減少AFP和CEA的表達(dá)。同時(shí)，結(jié)果也間接反映了貝伐單抗聯(lián)合TACE的臨床療效優(yōu)于僅進(jìn)行TACE治療者。觀察組患者治療后的KPS評(píng)分為（76.86±6.75）分，顯著高于對(duì)照組的（72.79±5.83）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。觀察組治療后6個(gè)月的生存率為91.67%，高于對(duì)照組的86.11%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組治療后12個(gè)月的生存率為83.33%，顯著高于對(duì)照組的61.11%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，貝伐單抗聯(lián)合TACE可顯著提高患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，對(duì)晚期原發(fā)性肝癌患者的治療有著重要的臨床意義。另外，兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)于不良反應(yīng)，應(yīng)給予對(duì)癥支持治療，降低其對(duì)患者機(jī)體造成的二次傷害，如治療后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的患者應(yīng)及時(shí)給予糖皮質(zhì)類激素治療。

綜上所述，貝伐單抗TACE治療晚期原發(fā)性肝癌可提高患者的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，且還降低患者血清AFP和CEA的水平，療效確切，值得應(yīng)用于臨床。

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