三維適形半野輪照放療技術(shù)治療局部晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效

饒建　余增容　吳庭安

【摘要】 目的 探討全肝或部分肝的三維適形半野輪照放射治療（放療）技術(shù)治療局部晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效。方法 40例局部晚期肝癌， 隨機(jī)給予三維適形半野輪照放療技術(shù)治療（放療組）和最佳支持治療（對照組）， 各20例。觀察兩組中位總生存期（OS）、中位無疾病進(jìn)展時(shí)間（DFS）， 并觀察放療組治療并發(fā)癥情況。結(jié)果 放療組中位總生存期10.0個月， 中位無疾病進(jìn)展時(shí)間（DFS）7.0個月；對照組中位總生存期7.0個月， 中位無疾病進(jìn)展時(shí)間3.0個月；放療組中位總生存期、中位無疾病進(jìn)展時(shí)間均優(yōu)于對照組（P<0.05）。放療組未見肝功能進(jìn)行性惡化、黃疸、腹水等放射性肝炎癥狀發(fā)生。結(jié)論 根據(jù)患者的個體情況采用半野輪照放療技術(shù)作為局部晚期原發(fā)性肝癌輔助治療手段， 可獲得較好療效， 毒副作用可耐受。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌；適形放療；半野照射

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.29.006

Clinical effect by three-dimensional conformal semi-field irradiation radiotherapy in the treatment of locally advanced primary liver cancer RAO Jian， YU Zeng-rong， WU Ting-an. Guangdong Jiangmen City Central Hospital， Jiangmen 529070， China

【Abstract】 Objective To investigate clinical effect by three-dimensional conformal semi-field irradiation radiotherapy for whole or partial liver in the treatment of locally advanced primary liver cancer. Methods A total of 40 patients with locally advanced liver cancer were randomly given three-dimensional conformal semi-field irradiation radiotherapy （radiotherapy group） and best supportive care for treatment （control group）， and each group contains 20 cases. Observation was made on median overall survival （OS）， median disease-free survival （DFS） in both groups， and complications in the radiotherapy group. Results The radiotherapy group had median overall survival as 10.0 months and median disease-free survival as 7.0 months. The control group had median overall survival as 7.0 months and median disease-free survival as 3.0 months. The radiotherapy group had all better median overall survival and median disease-free survival than the control group （P<0.05）. The radiotherapy group had no complications with radiation hepatitis symptoms， such as liver function ingravescence， jaundice and ascites. Conclusion Implement of semi-field irradiation radiotherapy on the basis of individual situation in patients provides excellent curative effect in treating locally advanced primary liver cancer， along with tolerable toxic and side effects.

【Key words】 Primary liver cancer； Conformal radiotherapy； Semi-field irradiation

原發(fā)性肝癌是一種常見又難治的惡性腫瘤。全球新發(fā)肝癌病例中， 53%發(fā)生在我國， 2000年發(fā)病率達(dá)54.7/10萬[1]。局部晚期肝癌指腫瘤巨大和（或）多發(fā)子灶、癌栓、肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而不能手術(shù)切除， 不僅比例較高， 達(dá)到臨床首診的70%～80%， 而且病情重、進(jìn)展極快， 若不進(jìn)行有效干預(yù)， 大多生存時(shí)間很短[2]。目前局部晚期肝癌僅小部分可行肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）、靶向治療（如索拉非尼）， 且療效不佳。放射治療在肝癌治療中已有廣泛應(yīng)用， 但對局部晚期肝癌， 顧忌到肝功能耐受， 局部大野、多野調(diào)強(qiáng)、局部高劑量等技術(shù)條件開展困難。為此， 作者設(shè)計(jì)了全肝或部分肝的三維適形半野輪照放療技術(shù)來治療局部晚期原發(fā)性肝癌， 并取得了較好的臨床效果， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2014年1月～2016年4月本院腫瘤科收治的40例局部晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對象， 男35例， 女5例， 年齡38～71歲， 平均年齡50.0歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診肝細(xì)胞肝癌；②無肝外器官轉(zhuǎn)移；③一般情況較好， 無嚴(yán)重器質(zhì)性疾病， 美國東部腫瘤合作組（ECOG）評分為0～2分， Child-pugh肝功能分級為A、B級；④不適宜手術(shù)， a.腫瘤巨大， 如切除剩余肝不能代償， b.腫瘤多發(fā)≥4個， 分布在肝一側(cè)或兩側(cè)；⑤可行肝動脈介入治療， 但以下情況介入治療并非首選手段， 即肝腫瘤巨大且周圍有多發(fā)子灶、肝腫瘤包膜不完整、有門靜脈、下腔靜脈癌栓；⑥以及符合條件①～③， 既往行肝動脈介入治療或肝癌切除術(shù)后病情進(jìn)展者。入組患者隨機(jī)分為放療組與對照組， 每組20例。兩組年齡、性別、病理類型、腫塊特征等一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。

1. 2 治療方法 對照組可行肝動脈介入者予肝動脈介入治療；不適宜行肝動脈介入的患者（區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多發(fā)彌漫病灶）， 予索拉非尼靶向治療。放療組采用全肝或部分肝的三維適形半野輪照放療技術(shù)， 采用西門子公司Primus或VARIAN直線加速器。放療前行CT模擬定位。①根據(jù)國際輻射單位與測量委員會（ICRU） 62號報(bào)告定義大體腫瘤區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）、計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。本研究規(guī)定GTV為肝癌所有病灶、癌栓、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)， CTV包括GTV及1～3 cm肝組織， 必要時(shí)包括全肝。實(shí)際治療中， 如有部分肝組織未見可疑病灶， 應(yīng)盡量在設(shè)野時(shí)保護(hù)。②勾畫靶區(qū)后， 使用PINNACLE計(jì)劃系統(tǒng)， 設(shè)一對對穿適形照射野， 采用鉛擋塊或多葉光柵保護(hù)周圍器官， 以等中心點(diǎn)設(shè)置左右或頭足方向的半野照射。③實(shí)施放療時(shí)， 以等中心為分界， 分別設(shè)右半野照射及左半野照射， 先予右半野放療， DT 20 Gy/10次， 2周完成， 再予左半野放療， 劑量分割與右半野相同。治療結(jié)束后， 可視患者獲益情況及放療反應(yīng)， 考慮進(jìn)一步對GTV縮野放療， 局部推量20～30 Gy。注意一定要保護(hù)好健側(cè)腎臟， 使雙腎平均劑量<15 Gy。記錄放療期間及放療后1個月肝腎功能、血常規(guī)、消化道反應(yīng)；放療后每個月復(fù)查CT或核磁共振成像（MRI）。

1. 3 觀察指標(biāo) 觀察兩組中位總生存期、中位無疾病進(jìn)展時(shí)間， 并觀察放療組治療并發(fā)癥情況。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)；中位數(shù)采用非參數(shù)檢驗(yàn)；采用Radit及Kaplan-Meier法計(jì)算總生存期與無疾病進(jìn)展時(shí)間并繪制生存曲線圖。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 臨床療效 所有患者中位隨訪時(shí)間12個月（3～24個月）， 無失訪。放療組14例部分肝半野輪照， 6例全肝半野照射， 中位總生存期10.0個月， 中位無疾病進(jìn)展時(shí)間7.0個月， 有2例隨訪23、24個月仍生存。對照組6例行局部病灶TACE， 2例口服索拉非尼， 12例支持治療或中藥治療， 中位總生存期7.0個月， 中位無疾病進(jìn)展時(shí)間3.0個月。放療組中位總生存期、中位無疾病進(jìn)展時(shí)間均優(yōu)于對照組（P<0.05）?？偵嫫?、無疾病進(jìn)展時(shí)間曲線。見圖1。

2. 2 放療組毒性 肝功能改變者6例；曾出現(xiàn)惡心嘔吐者、胃納下降等消化道癥狀者10例；白細(xì)胞下降Ⅰ級者5例；未見3、4級毒性者。未見肝功能進(jìn)行性惡化、黃疸、腹水、堿性磷酸酶升高等放射性肝炎癥狀發(fā)生。

3 討論

原發(fā)性肝癌是一種常見又難治的惡性腫瘤。盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法， 但是在確診時(shí)大部分患者已達(dá)中晚期， 往往失去了手術(shù)機(jī)會， 據(jù)統(tǒng)計(jì)僅約20%的患者適合手術(shù)[3]。對于不能手術(shù)局部晚期肝癌的治療， 主要采用肝動脈介入、放療、全身化療、靶向治療等治療方法。尚缺乏公認(rèn)有效的治療原則， 總體治療效果不理想。肝動脈介入治療是目前應(yīng)用最廣泛的局部治療手段。但對于肝腫瘤巨大且周圍有多發(fā)子灶、肝腫瘤包膜不完整、有門靜脈、下腔靜脈癌栓的患者， 介入治療的療效并不令人滿意?，F(xiàn)代認(rèn)識侵襲轉(zhuǎn)移是肝癌生物學(xué)特性的核心， 其表現(xiàn)為多中心發(fā)生和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移， 最新研究發(fā)現(xiàn)肝癌多中心發(fā)生和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移分別為19.5%～27.5%和59.4%～69.5%[4]， 介入治療難以有效治療肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移病灶。FOLFOX4方案聯(lián)合化療， 有效率僅4.2%[5]；以索拉非尼為主的靶向治療， 總生存也僅提高2.3個月[6]。

肝癌是放射敏感腫瘤， 放療有重要地位， 已有大量臨床實(shí)踐證實(shí)放療對肝癌巨大腫塊、門靜脈癌栓、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有效[7， 8]。肝癌放療主要有精確放療（適形、調(diào)強(qiáng)放療）， 常規(guī)放療（大野對穿照射）及全肝移動條野放療3種技術(shù)。針對<5 cm小肝癌的立體定向放療已達(dá)到與手術(shù)相似的結(jié)果[9]。但因多中心發(fā)生和肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶在肝癌普遍存在， 三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療難以在局部晚期肝癌治療中取得滿意的療效；臨床靶區(qū)包含所有腫瘤及子灶的常規(guī)放療， 因照射野過大， 為避免嚴(yán)重急性放射損傷， 只能將單次照射劑量減少， 難以采用180～200 cGy的常規(guī)分割， 降低了對腫瘤細(xì)胞殺傷的生物效應(yīng)。本科鄭作深[10]于2007年報(bào)告了460例巨大肝癌用改良全肝移動條野放療治療的經(jīng)驗(yàn)， 其中采用全肝移動條野放射+縮野技術(shù)+分段放療組mTD 50～60 Gy共73例， 臨床受益率100.0%， 1、3、5年生存率分別為90.2%、47.9%和10.9%。說明該方法不但療效好， 而且能為大多數(shù)患者接受， 具有實(shí)用意義， 是一個值得推廣的技術(shù)。該技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是：對局部腫瘤細(xì)胞是一種加速方案治療， 提高了對腫瘤細(xì)胞殺滅的生物效應(yīng)， 對整體正常器官講， 卻是延遲方案治療。但也有以下缺點(diǎn)：①劑量計(jì)算復(fù)雜， 不能應(yīng)用TPS進(jìn)行劑量計(jì)算；②劑量驗(yàn)證困難， 需有條件的腫瘤中心進(jìn)行實(shí)際測定；③擺位誤差大；④對部分肝功能儲備差的患者， 放療時(shí)應(yīng)保留一部分正常肝組織不受照射， 移動條放療難以做到適形保護(hù)；⑤正常器官不能做到適形保護(hù)。本研究采用全肝或部分肝的三維適形半野輪照放療技術(shù)治療原發(fā)性肝癌。這項(xiàng)技術(shù)綜合以上3種放療技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)， 首先按照適形放療定義勾畫臨床靶區(qū)， 包括所有可見病灶及可能浸潤的肝組織；治療時(shí)采用2野對穿照射， 盡量保護(hù)正常肝組織；半野輪照是本研究的技術(shù)創(chuàng)新， 吸收了移動條野放療的優(yōu)點(diǎn)。采用這項(xiàng)技術(shù)， 克服了3種放療技術(shù)的缺點(diǎn)， 簡單易行， 安全性高。本研究設(shè)立對照組， 提高了結(jié)論的循證證據(jù)級別。

本研究結(jié)果顯示， 對于局部晚期肝癌， 采用全肝或部分肝的輪照技術(shù)放療， 較最佳支持治療、TACE或索拉非尼治療， 無論無疾病進(jìn)展時(shí)間還是總生存期， 均有顯著改善。提示對于以緩解癥狀， 延長生存時(shí)間為目的的姑息放療， 即使給以較低的放療劑量也是可能使患者受益的。本組病例在肝功能、血常規(guī)的隨訪結(jié)果顯示可以耐受， 也說明采用合適的治療技術(shù)及照射劑量， 肝癌放療是安全的。本研究不足為病例數(shù)太少， 不能進(jìn)行亞組分析、多因素分析， 且肝癌全身轉(zhuǎn)移對生存時(shí)間影響也較大。

對于局部晚期肝癌， 采用全肝或部分肝的輪照技術(shù)， 克服了適形調(diào)強(qiáng)放療、常規(guī)設(shè)野放療、全肝移動條野放療3種放療技術(shù)的缺點(diǎn)， 簡單易行， 安全性高， 是一種局部晚期原發(fā)性肝癌的全新放療模式， 有望為這些患者帶來新的希望。

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[收稿日期：2016-09-07]