包頭醫(yī)學(xué)院(包頭 014040)

李　欣△　鄭玉云△　綜述　楊玉梅▲ 　審校

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心肌頓抑的發(fā)生機制及其防治措施研究近況

包頭醫(yī)學(xué)院(包頭 014040)

李欣△鄭玉云△綜述楊玉梅▲審校

摘要心肌細(xì)胞在短暫缺血后,血供恢復(fù)而心功能卻延遲恢復(fù)的狀態(tài)稱為心肌頓抑。引起心肌頓抑的原因很多,但其發(fā)病機制尚不明確,存在多種學(xué)說,目前對心肌頓抑的研究已經(jīng)深入到基因水平,由于心肌頓抑的機制各異,因此其防治措施也存在多種形式。本文是對近年來有關(guān)心肌頓抑方面的研究做一綜述,為心肌頓抑的發(fā)生機制和防治措施提供新的思路和方法。

主題詞 心肌缺血/并發(fā)癥 @心肌頓抑

心肌缺血再灌后會出現(xiàn)多種病理生理現(xiàn)象,心肌頓抑(Myocardial stunning,MS)就是其中一種。1982年有學(xué)者明確定義了心肌頓抑,指心肌細(xì)胞在短暫缺血后,血供恢復(fù),心肌細(xì)胞未產(chǎn)生壞死凋亡,但心功能卻延遲恢復(fù),這一狀態(tài)可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)周不等,這種心功能抑制狀態(tài)是可逆的[1]。隨著對心肌頓抑的研究日益深入,人們對心肌頓抑的了解也越來越多,現(xiàn)就近年來心肌頓抑發(fā)生的機制及其防治措施綜述如下。

1心肌頓抑發(fā)生的機制產(chǎn)生心肌頓抑的原因包括如心臟的手術(shù)治療后、心臟復(fù)律后、各種類型的心絞痛、冠脈成形術(shù)、急性心肌梗死的再灌治療以及神經(jīng)元性心臟病等。但其發(fā)病機制尚不明確,存在多種學(xué)說,目前對心肌頓抑的研究已經(jīng)深入到基因水平,其中普遍得到認(rèn)可的機制如下。

1.1鈣學(xué)說認(rèn)為心肌頓抑是由于細(xì)胞中鈣穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致。它分為: ①鈣超載：有學(xué)者發(fā)現(xiàn)缺血開始后,心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度就開始增高,再灌開始后更多的Ca2+進入細(xì)胞內(nèi),使得Ca2+濃度進一步增加而引起鈣超載。研究證實這是由于細(xì)胞膜受損和Na+-Ca2+交換異常導(dǎo)致；②心肌收縮蛋白降解：心肌細(xì)胞缺血-再灌注時,升高的Ca2+濃度可使鈣依賴性蛋白酶激活,降解收縮蛋白,降低收縮蛋白對鈣的敏感性,產(chǎn)生心肌頓抑。其機制是心肌細(xì)胞肌鈣蛋白的修飾(包括肌鈣蛋白的降解、肌鈣蛋白間的交叉連接以及蛋白分解)；③肌漿網(wǎng)功能障礙致興奮-收縮失耦聯(lián)：興奮-收縮耦聯(lián)是受心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度影響的,而Ca2+的濃度可以通過肌漿網(wǎng)的攝取、儲存和釋放來調(diào)節(jié)。有學(xué)者證明頓抑心肌中的肌漿網(wǎng)的攝鈣能力降低,使肌漿網(wǎng)中的鈣含量減少,當(dāng)心肌細(xì)胞收縮時鈣的釋放量減少從而引起心肌細(xì)胞收縮功能降低；這些方面共同導(dǎo)致心肌頓抑的發(fā)生。

1.2氧自由基學(xué)說研究表明心肌缺血時,多種原因可導(dǎo)致大量次黃嘌呤的堆積,生成氧自由基；再灌注恢復(fù)以后,中性粒細(xì)胞被激活,引起氧自由基和炎癥因子的大量釋放；此外,缺血再灌注損傷了細(xì)胞的線粒體,生物氧的利用發(fā)生障礙,形成大量氧自由基。這些大量產(chǎn)生的氧自由基可以使得細(xì)胞酶活性降低,損傷細(xì)胞膜,使膜蛋白發(fā)生變性,磷脂酶C和磷脂酶D被激活,最終引起心肌細(xì)胞的收縮功能發(fā)生障礙,而導(dǎo)致心肌頓抑的產(chǎn)生[2]。

1.3能量代謝學(xué)說有學(xué)者發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)胞缺血后細(xì)胞中ATP生成不足,再灌注血流恢復(fù)后,血流的增加導(dǎo)致細(xì)胞中ATP含量進一步降低；也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)心肌頓抑時能量代謝障礙主要體現(xiàn)在能量的利用發(fā)生了障礙,他們指出再灌后ADP含量降低,不能發(fā)揮CP的最大活力,使得肌球蛋白ATP酶不能與ATP相結(jié)合,同時由于ATP酶結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化,使得ATP酶活性降低,導(dǎo)致ATP不能正常被細(xì)胞利用；能量的利用障礙還體現(xiàn)在一些能量被無效的傳導(dǎo)到心肌細(xì)胞的收縮過程中和非收縮活動時損耗能量的增加,比如細(xì)胞膜上的ATP酶由于需要清除細(xì)胞中增加的Ca2+而引起的能量損耗的增加；種種原因?qū)е滦募〖?xì)胞能量不足,心肌收縮功能障礙,從而引發(fā)心肌頓抑[3]。

1.4微血管學(xué)說有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)心肌頓抑時,心臟的微循環(huán)是正常的,其血流量及血液供應(yīng)較心肌頓抑前也沒有任何明顯改變,但是當(dāng)使用血管擴張的藥物后,由于血流量的增加而引起了心功能的大幅提高,在正常的心肌細(xì)胞中卻不會出現(xiàn)這樣的情況；另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在豬的心肌頓抑模型中,當(dāng)血供恢復(fù)半小時后心肌細(xì)胞中仍然能夠持續(xù)生成乳酸,揭示了心肌頓抑中可能存在微循環(huán)灌注的受損灶或者需氧量的增多；擴血管的藥物也可能是通過舒張微血管或者解除微血管的痙攣以達到增加局部缺血灶的氧供而提高頓抑心肌細(xì)胞的功能,亦或者通過降低局部乳酸的堆積而改善心肌細(xì)胞的功能；因為此學(xué)說可以較好的解釋心肌頓抑中產(chǎn)生的一些現(xiàn)象,所以值得我們進一步研究[4]。

1.5基因表達層面的學(xué)說有研究率先提出了缺血再灌注時基因表達改變的概念。其研究顯示c-fos和jun-B在缺血和再灌注時均升高,提示即使是短時間的缺血再灌注也可以改變心臟基因的表達；有研究發(fā)現(xiàn)豬的頓抑心肌中約1/3參與心肌存活的核編碼基因上調(diào),缺血初期這些基因表達就開始升高,頓抑的時候達到最高峰,當(dāng)心功能恢復(fù)正常時這些基因的表達也恢復(fù)正常；隨后有學(xué)者在人的頓抑心肌中也發(fā)現(xiàn)了一些基因表達水平的改變,并揭示了這些基因表達水平是通過何種機制對心肌細(xì)胞進行保護的；越來越多的證據(jù)表明心肌頓抑與基因表達水平的改變之間存在著密不可分的聯(lián)系[5]。

2心肌頓抑的防治措施心肌頓抑是可逆的,因此通常情況下無需治療,但對于有嚴(yán)重的冠脈病變的患者或者患者已存在心功能的降低,此時如果患者再發(fā)生心肌頓抑,會導(dǎo)致患者出現(xiàn)心力衰竭而增加病患的病死率。此時就需要對心肌頓抑進行干預(yù),處理的方法分為：①在心肌頓抑發(fā)生后改善心肌頓抑；②在心肌頓抑發(fā)生前使用藥物預(yù)防性的防止心肌頓抑的發(fā)生。

2.1缺血預(yù)處理和后處理有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),在狗的心肌細(xì)胞持續(xù)缺血前或持續(xù)缺血后,給予一次或多次周期性短時間的局部缺血,然后再給予長時間的再灌注,這樣可以增強狗心肌細(xì)胞抵抗因持續(xù)缺血對其造成的結(jié)構(gòu)和功能的致命性損傷的能力；越來越多的臨床研究證明了缺血預(yù)處理和后處理對心肌頓抑保護的可行性、安全性以及有效性[6]。

2.2鈣增敏劑和鈣離子拮抗劑有學(xué)者發(fā)現(xiàn),若缺血前給予鈣增敏劑可以充分預(yù)防心肌頓抑的出現(xiàn)；另有學(xué)者在狗的心肌頓抑預(yù)處理中發(fā)現(xiàn),使用了鈣離子拮抗劑后也起到了預(yù)防心肌頓抑的作用；在大量研究證明的基礎(chǔ)上,可以說鈣增敏劑和鈣離子拮抗劑對心肌頓抑的保護作用是有目共睹的[6]。

2.3清除或抑制氧自由基研究證明預(yù)防心肌頓抑可以通過清除或抑制氧自由基來實現(xiàn)。超氧化歧化酶和過氧化氫酶能明顯改善頓抑心肌的收縮功能；有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),東莨菪堿在綿羊心肌頓抑的模型中可以降低NO的生成,減少脂質(zhì)過氧化物形成而保護頓抑心肌[7]；另有學(xué)者研究也證明使用抗氧化劑也可以改善心肌頓抑[8]；所以清除或抑制氧自由基成為了防治心肌頓抑的又一個重要措施。

2.4其它方法研究表明在再灌注前或再灌注期間輸注OG-Vl(一種核苷和核苷酸混合物),能通過改善能量代謝達到明顯對頓抑心肌的保護作用[9]；有研究者在對家兔的實驗中,利用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利通過改善微循環(huán)的方法促進了頓抑心肌收縮功能的恢復(fù)[10]；另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[11],如果再灌注前即給予降鈣素基因相關(guān)肽,可以明顯改善心肌頓抑,這說明改變某些基因調(diào)控表達水平而產(chǎn)生的產(chǎn)物也能達到預(yù)防心肌頓抑的發(fā)生。此外,中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)為心肌頓抑的預(yù)防和治療也做出了相當(dāng)大的貢獻,研究發(fā)現(xiàn)一些中草藥及其制劑對心肌頓抑也具有保護作用。如有研究者證明川芎嗪對麻醉家兔心肌缺血再灌注所致心肌頓抑具有保護作用；另有研究證實四逆湯對心肌頓抑也可產(chǎn)生保護作用等。

3結(jié)語可以看出通過各個機制間的相互作用和相互影響所形成的惡性循環(huán)最終可以造成心肌頓抑。因此,所有針對能夠?qū)е滦募☆D抑發(fā)生的機制的處理都能在一定程度上改善心肌頓抑的產(chǎn)生。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展以及人們對心肌頓抑的不斷深入了解,人們會找到解決心肌頓抑的更好方法和措施。

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(收稿：2015-12-10)

【中圖分類號】R542.2

【文獻標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.04.060

△包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科

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