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中藥對慢性腎功能衰竭腎纖維化及機制的影響*

趙霞1呂學(xué)愛2

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安271000；2. 泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)學(xué)腎內(nèi)科，山東 泰安271000)

關(guān)鍵詞：中藥；腎纖維化；作用機制；慢性腎功能衰竭

慢性腎功能衰竭(Chronic Renal Failure，CRF)是各種慢性腎臟病患者進行性出現(xiàn)的腎小球濾過率進行性降低以及與此相關(guān)的代謝紊亂導(dǎo)致的一系列癥狀臨床綜合征性腎臟病[1]。近年來，慢性腎功能衰竭的患者的患病率以及發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的有增長趨勢[2]。慢性腎臟病在人類死亡的主要原因中占仍然居于第5位至9位之間。因此，慢性腎功能衰竭仍然是人類生存的重要威脅之一[3]。據(jù)不完全統(tǒng)計，慢性腎功能衰竭是人類死亡的主要原因之一[4]。

腎纖維化是慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)發(fā)展成慢性腎功能衰竭的必經(jīng)階段和主要病理基礎(chǔ)，在各種致病因子的影響下，細胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix，ECM)大量堆積形成腎纖維化，腎纖維化包括腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化(Renal Interstitial Fibrosis，RIF)[5]，腎臟纖維化過程是腎小球細胞反復(fù)受損及ECM逐漸增加的過程[6]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)能有效促進腎臟臟間質(zhì)細胞分化和增殖，增加ECM的沉積，并且抑制ECM的降解，TGF-β1是腎纖維化的關(guān)鍵因素。因此，有效切斷TGF-β1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，是終止和減輕腎纖維化的關(guān)鍵[7，8]。

1慢性腎臟功能衰竭的中醫(yī)理論

傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)文獻中并沒有關(guān)于“慢性腎功能衰竭、腎纖維化”等方面的記載，但是依據(jù)CRF的發(fā)病過程、臨床特點等，可將其具體可歸結(jié)于中醫(yī)學(xué)的“水腫”、“溺毒”、“尿濁”、“關(guān)格” 等病證范疇[2，9，10]。我國中醫(yī)學(xué)認為CRF的臨床癥狀大多涉及身體的五臟六腑，病因變化較大，但是此類患者主要的本證以陰虛證、陽虛證和氣虛證為主，標證是以濕濁和血瘀、痰濕為主要表現(xiàn)[11]。慢性腎功能衰竭的終末期辨病性多屬正虛邪實。冷偉等[12]認為“血瘀”、“氣虛”是腎臟纖維化的主要證候。馬亮等[13]認為慢性腎臟病腎纖維化的病程較長，因此適當?shù)闹兴幹委熆梢砸种颇I臟纖維化、延緩腎功能的進展。

2中藥湯劑抗腎纖維化的作用研究

2.1單味中藥抗腎纖維化的作用

2.1.1大黃大黃是唐古特大黃、藥用大黃、掌葉大黃(三者均屬于蓼科植物)的干燥根莖或耿。我國中醫(yī)學(xué)認為大黃除了有泄毒、瀉熱、導(dǎo)滯、攻下的作用，還有利尿、利膽、消炎的功能[14，15]。大黃改善腎功能衰竭的途徑是有很多方面，如泄毒、瀉熱、導(dǎo)滯、攻下等能促進毒素從腸道排出[16，17]；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥理方面的研究表明，對腎功能衰竭起作用的成分主要為大黃鞣質(zhì)，其具有明顯抑制腎臟高代謝狀態(tài)以及代償性肥大的作用[18]。劉冠賢等[19]〗觀察到，大黃有抑制細胞的增殖等的活性，可延緩、抑制TGF-β1的高表達。何東元等[20]經(jīng)過具體的體外細胞培養(yǎng)的實驗，證明大黃酸具有下調(diào)TGF-βl表達的作用，而且大黃酸還能下調(diào)α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA) 蛋白表達以及纖維連接蛋白(FN)生成，表明大黃酸有抑制腎纖維化的作用。

2.1.2黃芪應(yīng)用黃芪注射液后可提高患者免疫力[21]。王秀剛[22]應(yīng)用黃芪湯治療61例CRF患者，研究表明，黃芪有延緩腎功能進展的功能。張氏[23]通過血液透析患者注射黃芪，表明黃芪對患者微炎癥狀態(tài)以及氧化應(yīng)激具有作用。

2.1.3三七吳金玉等[24]以田七注射液治療慢性腎功能衰竭患者 28例效果明顯。陶靜莉等[25]經(jīng)過對模型組大鼠腎組織TGF-β1、α-SMA表達明顯增高的研究，證實三七總苷能夠下調(diào)殘存腎臟組織內(nèi) TGF-β1的表達，而達到抑制腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的作用。

2.1.4丹參董春桃[26]發(fā)現(xiàn)丹參具有明顯能顯著降低血壓、改善血流動力學(xué)、減少血管上皮的損傷的作用。林瓊真等[27]證實，丹參注射液可以抑制大鼠一側(cè)輸尿管結(jié)扎梗阻后的腎臟 TGF-β 1的 mRNA與蛋白水平合成水平，進而下調(diào)α- SMA的表達，抑制Ⅰ型膠原的沉積，保護殘存腎功能。

2.1.5川芎王亞平等[28]應(yīng)用用結(jié)扎大鼠單側(cè)輸尿管的方法制作模型，說明川芎嗪可抑制腎臟在損傷狀態(tài)下纖維細胞的表達，從而抑制了腎功能衰竭的形成和發(fā)展。屈燧林等[29]及及孫林等[30]研究證實，川芎嗪通過各種途徑抑制細胞外基質(zhì)(ECM)大量堆積，進而抑制腎臟纖維化。

2.1.6雷公藤葉華茂等[31]用兩倍劑量雷公藤多甙的劑量治療慢性腎功能衰竭合并大量蛋白尿的患者，表明雷公藤對性腎功能衰的患者有效。王志強等[32]研究表明雷公藤多苷有防治和抑制狼瘡模型小鼠腎功能進行性惡化、腎臟組織病理改變的效果，進而起到腎臟保護作用。

2.1.7冬蟲夏草研究表明，蟲草制劑可以改善殘存腎小球的代償性肥大、延緩腎小球纖維化，進而延緩慢性腎衰竭的進程[33]。王要軍等[34，35]研究說明，冬蟲夏草能顯著抑制成纖維細胞生長增殖以及其合成細胞外基質(zhì)的能力，進而抑制腎臟纖維化。

2.1.8白芍白芍總苷(Totalglucosidesofpaeony，TGP)是自白芍根中提取出來的有效成分，主要含有芍藥花苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷等成分。有研究表明，TGP的作用主要是抗炎、抗氧化、調(diào)劑免疫等，抑制透明質(zhì)酸以及前膠原(PC)Ⅲ膠原的水平，從而對肝纖維化大鼠具有良好的防治作用[36]。

2.2中藥復(fù)方抗腎纖維化的作用

2.2.1黃芪當歸復(fù)方丁煒等[37]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪當歸復(fù)方能夠減少ECM積聚，抑制腎小管細胞TGF-β1的表達。黃海長等[38]所做的黃芪當歸復(fù)方的研究說明，黃芪當歸復(fù)方能夠通過抑制TGF-β1表達，而起到防治腎臟纖維化的作用。王榮等[39]證實，黃芪當歸復(fù)方可明顯抑制大鼠腎間質(zhì)及小球內(nèi)α-SMA的表達。黃芪當歸復(fù)方還均有抑制黏連蛋白、細胞外基質(zhì)Ⅲ、Ⅳ型膠原、層連蛋白沉積的作用[40]。

2.2.2通絡(luò)保腎復(fù)方孟瑤等[41]的研究表明，通絡(luò)保腎復(fù)方(太子參、丹參 、水蛭、黃芪、三七、川芎等)聯(lián)合纈沙坦等可明顯抑制大鼠腎組織Ⅰ型膠原蛋白和增加血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)的表達，從而延緩腎纖化進程和腎功能的惡化速度。研究表明該方劑能夠抑制細胞增殖，抑制TGF-β1表達，抑制腎纖維化[42]。

2.2.3抗纖靈復(fù)方何立群等[43]的研究說明抗纖靈復(fù)方(主要牛膝、大黃、丹參、桃仁等)均具有抑制成纖維細胞增殖及其分泌纖維連接蛋白、Ⅳ型膠原，抑制腎纖維化的作用。有研究說明，該方劑對于腎纖維化纖化的指標如纖維連接蛋白(FN)、血清層粘蛋白(LN)、W型膠原(C-W)、11型前膠原(PC-m)有抑制作用，能夠降低LN、C-W、PC-m并且升高FN，證明該方能夠抑制腎纖維化[44]。

2.2.4其他晏子友等[45]研究證明，化瘀解毒湯可抑制單側(cè)輸尿管結(jié)扎的方法誘導(dǎo)的急性腎損傷小鼠的TGF-βmRNA的表達，減少TGF-β1分泌，達到減少 ECM合成、增加其降解。腎舒膠囊可降低系膜細胞增殖以及分泌腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、FN，進而抑制ECM的增殖及TNF-α等炎癥介質(zhì)分泌而減輕腎纖維化[46]。彭亞平等[47]表明，怡腎湯能夠促進腎間質(zhì)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(Bone Morphogenetic Protein-7，BMP-7)的表達，對抗α-SMA陽性表達，延緩腎纖維化進程。

3中藥湯劑抗纖維化的機制研究

3.1TGF-β 1/Smads信號

程虹等通過對UUO大鼠的研究表明杜仲可以干預(yù)TGF-β1/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化抑制TGF-β1的產(chǎn)生[48]。同時有實驗表明，黃芪能夠通過對成纖維細胞增殖的抑制作用和降低TGF-β1的分泌，抑制腎間質(zhì)纖維化進展[49]。腎通膠囊(大黃、紅花等)即可以促進Smad7、又能抑制Smad3的表達，進而抑制TGF-β1的表達[50]。唐雪棟等[51]研究說明，地黃提取物能上調(diào)腎臟組織內(nèi)Smad7蛋白的高表達，同時對TGFβ1及Smad2的表達有抑制作用。加味當歸補血湯[52](當歸、大黃、積雪草、黃芪等)能夠降低下調(diào)異常增高的Smad3、Smad4基因的表達，并且能上促進Smad7的基因和蛋白質(zhì)表達。

3.2TGF-β1/MAPK信號

研究表明，黃葵膠囊可以通過下調(diào)糖尿病腎病模型鼠腎組織p-p38MAPK 蛋白表達水平，抑制TGF-β1以及TNF-α蛋白表達水平，抑制腎纖維化[53]。李雪娟等表明大黃素抑制p38MAPK的活化，保護殘存腎功能[54]。張晶晶等[55]證實白芍總苷(TGP)可抑制糖尿病大鼠腎臟p38MAPK和NF-κB激活，改善早期腎損害。研究證明黃連素可通過抑制S1P-S1P2-MAPK信號通路而抑制細胞外基質(zhì)的生成[56]。抗纖靈沖劑通過TGF-β1/p38MAPK通路的干預(yù)，實現(xiàn)間輕蛋白尿、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化等作用，進而達到抗腎纖維化效應(yīng)[57]。

3.3其他

結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)與TGF-β1相互影響的調(diào)節(jié)主要在轉(zhuǎn)錄水平[58]，Sashidhar等[59]表明CTGF依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑也是TGF-β誘導(dǎo)腎臟纖維化所必需的。同時研究表明，中藥降氮湯[60]可通過降低TGF-β1及下游因子CTGF的表達，而起到延緩5/6腎切大鼠的腎小球纖維化的作用。

4結(jié)語

近年來，對中藥的研究有些已到達細胞學(xué)、蛋白表達的水平，但是這些研究缺乏系統(tǒng)性，并且多數(shù)仍處于動物實驗階段，并且動物體與人體有著本質(zhì)的區(qū)別，所以關(guān)于中藥的有效成分、劑量、配伍以及作用時間等，此類問題仍是以后研究的重點。此后如果能依據(jù)中醫(yī)理論為指導(dǎo)，依靠了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已有的各種研究結(jié)果，進而研究出適宜臨床應(yīng)用方劑，則可以充分發(fā)揮中藥優(yōu)勢，為慢性腎臟病的防治提供新的診療思路。

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(收稿日期2015-11-10)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.02.056

中圖分類號：R259

文獻標識碼：A

文章編號：1004-7115(2016)02-0237-04

*作者簡介：趙霞(1987—)，女，山東泰安人，泰山醫(yī)學(xué)院2013級研究生。通訊作者：呂學(xué)愛(1965—)，女，山東泰安人，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事臨床腎內(nèi)科工作。