彭 玉，寧為民

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·前沿進(jìn)展·

降鈣素基因相關(guān)肽與肩手綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

彭 玉，寧為民

510000廣東省廣州市，廣州中醫(yī)藥大學(xué)(彭玉)；東莞市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(寧為民)

【摘要】肩手綜合征(SHS)是腦卒中偏癱患者常見(jiàn)并發(fā)癥之一，其病因及具體發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，如何有效治療和改善SHS患者的臨床癥狀是臨床工作的難點(diǎn)之一。本文綜合分析了大量文獻(xiàn)，探討了降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的生物學(xué)效應(yīng)、作用機(jī)制及其與SHS的關(guān)系，以期為臨床治療SHS提供參考。

【關(guān)鍵詞】反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙；降鈣素基因相關(guān)肽；綜述

彭玉，寧為民.降鈣素基因相關(guān)肽與肩手綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(7)：4-6.[www.syxnf.net]

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肩手綜合征(SHS)于1994年被國(guó)際疼痛研究醫(yī)學(xué)會(huì)歸為復(fù)雜的局部疼痛綜合征Ⅰ型(CRPSⅠ)，因其病理機(jī)制又稱為反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良綜合征(RSDS)。SHS好發(fā)于腦卒中后1～3個(gè)月，是腦卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)病率為12.5%～61.0%，其與患者腦卒中部位、基礎(chǔ)疾病、康復(fù)治療方法、性別、年齡、骨密度有關(guān)[1]。SHS的臨床表現(xiàn)分為3期，多表現(xiàn)為患肢疼痛、水腫、皮溫降低及肩關(guān)節(jié)脫位、肩關(guān)節(jié)炎癥等。目前研究多認(rèn)為SHS的病理機(jī)制與腦卒中后患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致的交感神經(jīng)功能障礙、肩-手泵機(jī)制受損、神經(jīng)病理性疼痛、神經(jīng)源性炎癥、肩關(guān)節(jié)脫位有關(guān)。SHS為CRPSⅠ的一種類型，而降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是一種與疼痛相關(guān)的生物活性多肽，其與腦卒中、偏頭痛、癡呆、冠心病等有關(guān)，已成為近年研究熱點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)CGRP對(duì)SHS的治療具有一定作用。

1　血管收縮障礙

CGRP與降鈣素來(lái)源于同一組基因，其是目前已知的最強(qiáng)的血管舒張生物活性多肽，可改善患者外周血管及大血管的循環(huán)功能，是降鈣素基因的另一種產(chǎn)物。人與鼠的CGRP可分為α和β兩種基因，但兩種基因的生物活性相近。CGRP是感覺(jué)神經(jīng)的主要遞質(zhì)，分布于神經(jīng)系統(tǒng)(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓、外周神經(jīng)系統(tǒng))、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等，其參與血管舒張、正性心肌收縮、血管新生、抑制血管平滑肌增殖、細(xì)胞分化、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等[1]。SHS是腦卒中偏癱患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)病與腦血管病變后中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血管損傷有關(guān)。CGRP在人和大鼠神經(jīng)系統(tǒng)，即脊髓背側(cè)角、背根神經(jīng)節(jié)(DRG)以及三叉神經(jīng)節(jié)中含量較高，且存在于脊髓腹側(cè)至中央管膜基底側(cè)及附近無(wú)髓神經(jīng)纖維和有髓神經(jīng)纖維中。有研究表明，大動(dòng)脈和大靜脈上CGRP樣活性物質(zhì)分布較多，CGRP與P物質(zhì)、神經(jīng)肽Y及血管活性常肽共存于腦血管壁，其與缺血性腦血管疾病、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血及腦梗死有關(guān)[2]。CGRP參與血管循環(huán)，其具有收縮血管、調(diào)節(jié)血黏度、誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，將CGRP注入大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型(MCAO)可增加24%的雙側(cè)大腦半球血量[3]。目前，CGRP已廣泛用于臨床，臨床常以血漿CGRP水平作為腦血管疾病臨床分型、治療及評(píng)估患者預(yù)后的指標(biāo)和依據(jù)[4]。CGRP參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變過(guò)程，并可導(dǎo)致外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷，進(jìn)而誘導(dǎo)SHS的發(fā)生。

2　神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛是由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛通路損傷及功能障礙導(dǎo)致的一種神經(jīng)后遺癥，是一種與實(shí)際或潛在組織損傷相關(guān)的不愉快感覺(jué)和情緒體驗(yàn)，其與感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、炎癥、腫瘤等有關(guān)，發(fā)病機(jī)制尚不明確，CRPSⅠ和復(fù)雜的局部疼痛綜合征Ⅱ型(CRPSⅡ)是常見(jiàn)的神經(jīng)病理性疼痛類型。CRPSⅠ的臨床特點(diǎn)為肢體遠(yuǎn)端出現(xiàn)自發(fā)性疼痛、異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏、自主神經(jīng)功能障礙。SHS是腦卒中后較常見(jiàn)的并發(fā)癥，且神經(jīng)病理性疼痛是其發(fā)病機(jī)制之一[5]。痛覺(jué)信息多經(jīng)脊髓、腦干、丘腦傳遞和調(diào)制，最后在大腦皮質(zhì)產(chǎn)生痛覺(jué)，其中脊髓背角和DRG為關(guān)鍵環(huán)節(jié)。有研究表明，CGRP與神經(jīng)病理性疼痛關(guān)系密切[6]。有研究表明，在人和大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)中，脊髓CGRP水平最高，尤其是脊髓背側(cè)角及DRG處，且通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)CGRP生物活性，可擴(kuò)大疼痛信息[7-10]。有研究通過(guò)壓迫大鼠DRG并于術(shù)后第5天至第4周進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn)，大鼠脊髓背角內(nèi)的CGRP水平呈持續(xù)性升高，且與疼痛的產(chǎn)生時(shí)間一致[11]。CGRP是一種感覺(jué)神經(jīng)遞質(zhì)，其由感覺(jué)神經(jīng)元的辣椒素(CAP)分泌，與疼痛產(chǎn)生有關(guān)。辣椒素受體(TRPV1)是調(diào)節(jié)CGRP釋放的關(guān)鍵受體，主要分布于DRG，可通過(guò)激活瞬時(shí)受體電位(TRP)通道以痛覺(jué)感覺(jué)進(jìn)行傳遞，同時(shí)介導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生神經(jīng)病理性痛覺(jué)。有研究表明，敲除小鼠的TRPV1會(huì)明顯減弱小鼠熱刺激、痛覺(jué)靈敏度[12]。有研究表明，TRPV1可阻斷CAP誘發(fā)的去極化，抑制大鼠DRG初級(jí)神經(jīng)元釋放CGRP[13]。TRPV1不僅是痛覺(jué)感受器，也是溫度感受器，其可通過(guò)釋放CGRP而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，引起皮溫升高。KOIKE等[14]研究了腦卒中患者不同階段的患肢皮溫變化與患肢疼痛、腫脹的關(guān)系，結(jié)果顯示，監(jiān)測(cè)患者患肢皮溫變化可為SHS的診斷提供依據(jù)。SHS患者患肢皮溫變化與瞬時(shí)溫度感受器(CRPV)有關(guān)，其是自主神經(jīng)功能失調(diào)過(guò)程的一部分，而CGRP是否參與了患肢皮溫變化仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3　交感皮膚反應(yīng)(SSR)

SHS患者多表現(xiàn)為手部腫脹、皮膚色澤改變、運(yùn)動(dòng)障礙甚至出現(xiàn)肌肉萎縮等，其發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)炎性因子、交感神經(jīng)功能、周圍神經(jīng)損傷及中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。偏癱患者受到疼痛、腦部病灶、情緒變化等內(nèi)外因素刺激時(shí)，會(huì)出現(xiàn)血管運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和皮膚腺體功能紊亂，臨床表現(xiàn)為血管擴(kuò)張、血流加快、皮溫升高、血管通透性增加和患肢水腫及腫脹持續(xù)發(fā)展，導(dǎo)致局部組織、細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良，最終發(fā)展為SHS[15]。SHS患者由于SSR引起的皮膚血管收縮障礙是臨床最新的研究熱點(diǎn)之一。SSR會(huì)影響患者體溫調(diào)節(jié)中樞功能，且其發(fā)生機(jī)制尚不十分明確。有研究通過(guò)比較腦卒中后SHS患者各期患肢腫脹、疼痛的皮溫而觀察各期SSR的變化[16]。WASNER[17]研究認(rèn)為，SHS患者皮膚綜合征由肢體遠(yuǎn)端血管收縮障礙引起，常發(fā)生于SHS患者的急性階段，中樞和外周神經(jīng)抑制交感神經(jīng)縮血管作用及神經(jīng)源性炎癥而誘導(dǎo)血管舒張是其主要的病理生理機(jī)制，而患者患肢腫脹及皮溫降低是交感神經(jīng)功能低下的表現(xiàn)。SHS交感神經(jīng)系統(tǒng)異常調(diào)節(jié)與炎性反應(yīng)有關(guān)，促炎性細(xì)胞因子的釋放與神經(jīng)元活動(dòng)相適應(yīng)。在交感神經(jīng)系統(tǒng)中CGRP廣泛存在于交感神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，其可支配血管和汗腺，引起血管舒張并調(diào)節(jié)患者體溫。有研究表明，SHS的發(fā)病機(jī)制可能與CGRP增強(qiáng)小窩蛋白1(Caveolin-1)的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)的信號(hào)通道，抑制血管平滑肌增殖及血管收縮有關(guān)[18]。有研究通過(guò)觀察CGRP表達(dá)的骨髓間干細(xì)胞在大鼠頸動(dòng)脈再狹窄中的作用發(fā)現(xiàn)，CGRP可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，減少內(nèi)膜再生，有利于恢復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)體溫變化[19]。上述理論為未來(lái)生物學(xué)治療神經(jīng)血管疾病方面提供了新思路。

4　骨關(guān)節(jié)病變

導(dǎo)致SHS的重要原因是肩關(guān)節(jié)半脫位。肩關(guān)節(jié)是一個(gè)復(fù)合關(guān)節(jié)系統(tǒng)，由盂肱關(guān)節(jié)、肩峰下關(guān)節(jié)、肩鎖關(guān)節(jié)、胸鎖關(guān)節(jié)、肩胛骨與胸壁組成，是保證上肢功能正常和身體協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)[20]。腦卒中后患者患肢肌張力下降、肌力減退，患肢活動(dòng)受限或位置不良，肩-手泵的作用失調(diào)，使患肢靜脈及淋巴回流不暢，導(dǎo)致患肢腫脹、疼痛、肌肉異常痙攣，引起肩周黏膜炎癥、粘連，患肢活動(dòng)障礙而導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)脫位。PONG等[21]通過(guò)研究34例近期卒中后偏癱患者的肩關(guān)節(jié)軟組織損傷情況發(fā)現(xiàn)，上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙的急性腦卒中患者在康復(fù)階段更易發(fā)生軟組織損傷。故減少卒中后肩關(guān)節(jié)脫位是治療SHS的關(guān)鍵。腦卒中后予以患者康復(fù)治療是預(yù)防SHS的主要手段，強(qiáng)制誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)治療(CIMT)是康復(fù)治療的主要方法。研究分析CIMT的方案、頻率、強(qiáng)度、時(shí)機(jī)以及適用人群和潛在機(jī)制等可為指導(dǎo)卒中后偏癱患者康復(fù)與治療提供參考[22]。SHS引起的肩關(guān)節(jié)脫位的作用機(jī)制尚不明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與周圍性損傷引起肩關(guān)節(jié)生物力學(xué)改變有關(guān)。有研究表明，腦卒中患者骨密度較同齡人明顯降低，而骨密度降低與SHS或CRPSⅠ的嚴(yán)重程度、患者體質(zhì)及偏癱時(shí)間有關(guān)。有學(xué)者研究了偏癱患者股骨近端骨密度與骨轉(zhuǎn)換的關(guān)系，通過(guò)測(cè)量骨密度而評(píng)估偏癱患者康復(fù)治療階段[23]。CGRP是骨組織中分布最廣的神經(jīng)肽，其參與骨代謝，可直接或間接調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的分化及活性，對(duì)骨重建有重要影響，已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。徐琳等[24]采用不同濃度CGRP處理體外培養(yǎng)的兔成骨細(xì)胞，并觀察成骨細(xì)胞兩種目的基因的mRNA表達(dá)發(fā)現(xiàn)，CGRP通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞骨保護(hù)素(OPG)/核激活因子受體配體(RANKL)可間接調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性，從而影響骨代謝。MATAYOSHI等[25]采用雙盲對(duì)照研究探討了CGRP與CRPS的關(guān)系，其選擇2003—2005年腦卒中患者并按Brunnstrom分期(BRST)分成兩組，一組予以降鈣素及康復(fù)治療，另一組予以康復(fù)治療，結(jié)果顯示，降鈣素可抑制早期腦卒中患者發(fā)生SHS，其發(fā)病機(jī)制為腦卒中后患者患肢關(guān)節(jié)肌肉痙攣引起分布于骨骼肌上的CGRP增加，使患肢局部血管擴(kuò)張、血流減慢。故CGRP與SHS或CRPS有關(guān)，調(diào)節(jié)CGRP有利于改善患者患肢痙攣。

5　小結(jié)

目前，臨床多采用綜合方法治療SHS或CRPS，其中以康復(fù)鍛煉為主，且CIMT已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。臨床常采用星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療SHS，患者近期療效較好，但遠(yuǎn)期療效不佳，故星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療是否有效仍需進(jìn)一步研究和探討。臨床研究CGRP已達(dá)20余年，其廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及骨骼肌，能選擇性舒張血管，調(diào)節(jié)血管和汗腺，改善肢體淋巴回流，修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，支配SSR，緩解患肢痙攣，并參與骨代謝，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性。

綜上所述，SHS引發(fā)的肢體腫脹、肌肉痙攣、骨骼肌松弛或骨關(guān)節(jié)脫位均與CGRP有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的外周神經(jīng)損害導(dǎo)致的肢體痙攣、血管收縮異常、皮溫變化等均與外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)肽變化有關(guān)。

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(本文編輯：李潔晨)

【中圖分類號(hào)】R 747.8

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.07.002

(收稿日期：2016-03-05；修回日期：2016-07-15)

Progress on Relationship between Calcitonin Gene Related Peptide and Shoulder-hand Syndrome

PENGYu，NINGWei-min.

TheTraditionalChineseMedicineUniversityofGuangzhou，Guangzhou510000，China

【Abstract】Shoulder-hand syndrome is one of the common complications of hemiplegia caused by cerebrovascular accident，but its etiology and pathogenesis are still not very unclear so far.Effective treatment and effective improvement of clinical symptoms of shoulder-hand syndrome brings a difficult task in clinical practice.This paper reviewed quantities of literatures，discussed the biological effect，mechanism of calcitonin gene related peptide and its correlation with shoulder-hand syndrome，in order to provide a reference for clinicians.

【Key words】Reflex sympathetic dystrophy；Calcitonin gene related peptide；Review