于艦斌，曲偉棟，杜平功

(煙臺(tái)市口腔醫(yī)院，山東煙臺(tái)264000)

亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因多態(tài)性與非綜合征性唇腭裂關(guān)系的研究進(jìn)展

于艦斌，曲偉棟，杜平功

(煙臺(tái)市口腔醫(yī)院，山東煙臺(tái)264000)

唇腭裂是人類(lèi)最常見(jiàn)的先天性缺陷，其中非綜合征性唇腭裂(NSCL/P)最為常見(jiàn)，但目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，且研究結(jié)果差異較大。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝的關(guān)鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)，NSCL/P的發(fā)生可能與MTHFR C677T基因多態(tài)性有關(guān)，但對(duì)不同地區(qū)、不同種族人群的研究結(jié)果各不相同。對(duì)各地區(qū)、各民族NSCL/P患者基因型分布的綜合研究可能對(duì)NSCL/P發(fā)病機(jī)制的研究提供較大的幫助。

非綜合征性唇腭裂；亞甲基四氫葉酸還原酶；基因多態(tài)性

唇腭裂是人類(lèi)最常見(jiàn)的先天性缺陷，其病因復(fù)雜，與地域、人種、環(huán)境及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等因素顯著相關(guān)，是體內(nèi)易感基因與周?chē)h(huán)境共同作用的結(jié)果[1]。根據(jù)是否伴有身體其他先天畸形將唇腭裂分為綜合征性唇腭裂、非綜合征性唇腭裂(NSCL/P)，其中NSCL/P臨床更常見(jiàn)。目前對(duì)NSCL/P發(fā)病機(jī)制的研究有限，研究結(jié)果差異較大。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝的關(guān)鍵酶，可催化5,10-亞甲基四氫葉酸不可逆地轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸，在DNA合成和DNA甲基化過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。MTHFR C677T基因多態(tài)性可能與NSCL/P發(fā)生相關(guān)，但是研究結(jié)果存在爭(zhēng)議。本研究對(duì)MTHFR C677T基因多態(tài)性與NSCL/P發(fā)生關(guān)系的相關(guān)研究結(jié)果作一綜述。

1 MTHFR C677T基因多態(tài)性與NSCL/P的關(guān)系

目前關(guān)于MTHFR C677T基因多態(tài)性與NSCL/P的發(fā)生是否有關(guān)尚存在爭(zhēng)議。Ali等[2]研究發(fā)現(xiàn)，健康個(gè)體MTHFR C677T純合子的比例低于1%，而在NSCL/P患兒中其比例較高(3.4%)；NSCL/P患兒和其母親MTHFR C677T基因CT基因型頻率亦高于健康對(duì)照者；提示MTHFR C677T純合子與NSCL/P的發(fā)生有關(guān)，MTHFR C677T基因CT基因型可能是NSCL/P發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Alar等[3]研究發(fā)現(xiàn)，土耳其人NSCL/P的發(fā)生與MTHFR C677T基因多態(tài)性有關(guān)。萬(wàn)偉東等[4]應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法對(duì)中國(guó)NSCL/P患者進(jìn)行MTHFR C677T和A1298C基因多態(tài)性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T基因多態(tài)性與中國(guó)人NSCL/P的發(fā)生有關(guān)，MTHFR A1298C基因多態(tài)性可能是NSCL/P的遺傳易感因子。朱博等[5]認(rèn)為，MTHFR C677T基因攜帶T等位基因人群患有NSCL/P的危險(xiǎn)性高于攜帶C等位基因人群。有研究顯示，MTHFR C677T基因突變與北京、山西[6]、河南[7]漢族人群中NSCL/P的發(fā)生有關(guān)；MTHFR A1298C基因多態(tài)性與山西人群NSCL/P的發(fā)生有關(guān)[8]，其可能亦是新疆維吾爾族[9]人群NSCL/P發(fā)病的易感因素。對(duì)山西人群的研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T基因TT基因型相對(duì)于CC基因型能夠提高子代NSCL/P的患病風(fēng)險(xiǎn)，但是只攜帶1個(gè)突變等位基因時(shí)，尚不能認(rèn)為CT基因型相對(duì)于CC基因型能夠提高或降低子代NSCL/P的患病風(fēng)險(xiǎn)；此外，該位點(diǎn)基因T突變能夠提高子代NSCL/P的患病風(fēng)險(xiǎn)[10]。MTHFR C677T基因多態(tài)性與中國(guó)北方兒童NSCL/P發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[11]。一項(xiàng)來(lái)自墨西哥的研究表明，MTHFR C677T基因的基因型為T(mén)T的兒童比基因型為CC的兒童發(fā)生NSCL/P的風(fēng)險(xiǎn)低，即子代攜帶基因型為T(mén)T的MTHFR C677T基因可降低其發(fā)生NSCL/P的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

但亦有研究結(jié)果提示NSCL/P的發(fā)生與MTHFR C677T基因多態(tài)性無(wú)關(guān)。Murthy等[13]通過(guò)PCR-RFLP研究發(fā)現(xiàn)，健康對(duì)照者及NSCL/P患者間MTHFR基因各基因型多態(tài)性差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單倍型表型分析未顯示MTHFR基因多態(tài)性與NSCL/P發(fā)病有關(guān)聯(lián)的證據(jù)。Murthy等[13]研究認(rèn)為，MTHFR基因多態(tài)性并沒(méi)有增加南印度人發(fā)生NSCL/P的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)在委內(nèi)瑞拉北部進(jìn)行的試驗(yàn)也未能證明MTHFR C677T、A1298C基因突變與NSCL/P發(fā)生有關(guān)[14]。在印第安健康人及NSCL/P患者中，MTHFR A1298C基因等位基因和基因型頻率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。任一雄等[15]認(rèn)為，MTHFR C677T基因(rs1801133位點(diǎn))多態(tài)性與山西人群NSCL/P的發(fā)生無(wú)關(guān)。新疆漢族人群[9]中MTHFR C677T和A1298C基因多態(tài)性可能與NSCL/P的發(fā)生無(wú)關(guān)；但維吾爾族MTHFR C677T基因多態(tài)性與NSCL/P的發(fā)生也可能無(wú)關(guān)。同樣是在墨西哥，通過(guò)對(duì)67例唇腭裂兒童與正常兒童進(jìn)行橫向比較研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T基因突變不是NSCL/P發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素[16]。Reutter等[17]報(bào)道，在中歐MTHFR C677T基因位點(diǎn)C→T多態(tài)性與NSCL/P的發(fā)生關(guān)系亦不大。

2 母體MTHFR C677T基因多態(tài)性對(duì)后代NSCL/P發(fā)生的影響

為了探討土耳其人群中NSCL/P發(fā)生與其基因型的關(guān)系，有學(xué)者對(duì)56例NSCL/P患者-父母三人組的基因型頻率進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者母親MTHFR C677T基因TT基因型頻率較高，其后代發(fā)生NSCL/P的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群增加近3倍[18]；在上述NSCL/P患者母親中CT基因型/1298AC的組合也普遍存在，但其后代發(fā)生NSCL/P的風(fēng)險(xiǎn)與其他母親比較無(wú)明顯差異；上述結(jié)果提示，母親MTHFR C677T基因攜帶TT基因型可能使其后代發(fā)生NSCL/P的風(fēng)險(xiǎn)增加。在烏克蘭西部[19]，與MTHFR C677T基因CC基因型純合子攜帶者相比，母親為T(mén)T基因型時(shí)子代發(fā)生NSCL/P的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。山東地區(qū)的研究同樣支持上述結(jié)論[20]。但是，亦有學(xué)者提出唇腭裂患兒的母親與健康對(duì)照者母親的MTHFR C677C→T等位基因及基因頻率之間沒(méi)有明顯差別[21]。MTHFR C677T基因攜帶有突變基因T并不能顯著提高或降低子代罹患NSCL/P的危險(xiǎn)，該基因位點(diǎn)的變異可能不會(huì)導(dǎo)致中國(guó)東北地區(qū)人群NSCL/P的發(fā)生[22]。王旭義等[23]認(rèn)為，MTHFR C677T基因多態(tài)性在NSCL/P的發(fā)生過(guò)程中與其家族史可能無(wú)關(guān)，至少不是皖北地區(qū)NSCL/P發(fā)生的主要遺傳致病基因。

綜上所述，MTHFR C677T基因多態(tài)性與NSCL/P的關(guān)系呈現(xiàn)多樣性，對(duì)不同地區(qū)、不同種族人群的研究結(jié)果各不相同，主要原因?yàn)椴煌巳褐蠳SCL/P的致病因素有所不同，MTHFR C677T基因多態(tài)性?xún)H為其中一個(gè)比較常見(jiàn)的因素，但非惟一因素；NSCL/P是由多因素共同作用的結(jié)果，如MTHFR A1298C基因(rs1801131位點(diǎn))和C677T 基因(rs1801133位點(diǎn))同時(shí)突變更易誘導(dǎo)NSCL/P的發(fā)生[15]；MTHFR C677T基因多態(tài)性與其他基因變異可能具有協(xié)同性。注重各地區(qū)、各民族NSCL/P患者基因型分布的綜合研究，可能對(duì)NSCL/P發(fā)病機(jī)制的研究提供較大的幫助。

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山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014WS0242)。

杜平功(E-mail: ytdupinggong@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.039

R782.2

A

1002-266X(2016)28-0106-03

2016-01-19)