陳振華，丘新才，林淑芳，甘振勇

(佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院，廣東佛山 528200)

阿替普酶聯(lián)合華法林治療慢性阻塞性肺疾病合并肺栓塞的效果觀察

陳振華，丘新才，林淑芳，甘振勇

(佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院，廣東佛山 528200)

目的 探討阿替普酶聯(lián)合華法林治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并肺栓塞的臨床效果。方法 將COPD合并肺栓塞患者47例隨機分為阿替普酶組25例、肝素組22例，分別給予阿替普酶聯(lián)合華法林、低分子肝素聯(lián)合華法林治療，分別在入院時和治療3個月時進行動脈血氣分析，檢測凝血功能及血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)水平，評價治療效果，觀察治療期間不良反應(yīng)。結(jié)果 治療3個月時，兩組凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)均較同組治療前下降(P均<0.05)，纖維蛋白原(Fbg)、PO2均較同組治療前升高(P<0.05或<0.01)，PCO2均較同組治療前降低(P均<0.05)，血清cTnⅠ水平均較同組治療前降低(P均<0.01)；治療前后兩組上述指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療3個月時，阿替普酶組總有效率為96.0%、肝素組為90.9%(P=0.476)。兩組治療過程中均未見出血等不良反應(yīng)。結(jié)論 阿替普酶聯(lián)合華法林治療COPD合并肺栓塞安全有效，且對改善心肌缺血缺氧性損傷效果較好。

慢性阻塞性肺疾病；肺栓塞；阿替普酶；肝素；心肌肌鈣蛋白Ⅰ

慢性阻塞性肺疾病(COPD)可導致多種心肺疾病，其導致的肺栓塞病死率高[1]。溶栓和抗凝是COPD合并肺栓塞的主要治療方法。阿替普酶是一種新型溶栓藥物，可特異性激活血栓中與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，使之活化為纖溶酶，進而使血栓溶解；該藥對全身纖溶酶活性影響較小，可降低出血風

險[2]。但目前其在COPD合并肺栓塞治療中應(yīng)用有限[3]。本研究觀察阿替普酶聯(lián)合華法林治療COPD合并肺栓塞的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月～2015年6月佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院收治的COPD合并肺栓塞患者47例，男30例、女17例，年齡53～84歲(69.2±8.6)歲， COPD病程6～14 (10.4±3.7) 年， 肺栓塞病程0～6(3.4±0.3)年。臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難40例，胸痛35例，咯血12例，休克5例。COPD診斷符合2007年《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[4]，肺栓塞診斷符合中華醫(yī)學會制定的肺栓塞診斷和治療指南[5]標準，并均經(jīng)CT肺動脈造影(CTPA)確診。研究對象均符合溶栓和抗凝治療條件。排除骨折、外傷及存在溶栓治療禁忌癥者。根據(jù)隨機及患者意愿分為阿替普酶組25例和肝素組22例。

1.2 治療方法 阿替普酶組靜滴阿替普酶1～1.2 mg/kg，最大劑量不超過100 mg/d，溶于100 mL生理鹽水，2 h內(nèi)滴完；同時口服華法林，劑量為3～5 mg/d，連續(xù)給藥4～5 d，根據(jù)患者情況并按國際標準化比率(INR)調(diào)整劑量，直至INR為2～3，總療程>3個月(可根據(jù)患者治療情況調(diào)整)。肝素組皮下注射低分子量肝素0.5 mL/次，每12小時1次，連續(xù)給藥5～7 d；治療第4天加服華法林，初始劑量為3～5 mg/d，連續(xù)給藥4～5 d，根據(jù)患者情況并按INR調(diào)整華法林劑量，直至INR為2～3，總療程>3個月(可根據(jù)患者治療情況調(diào)整)。

1.3 相關(guān)指標觀察 ①治療效果：治療3個月時評價療效。顯效：呼吸困難、胸痛等癥狀基本消失，血氣分析正常，肺動脈收縮壓降低≥2.66 kPa，肺通氣灌注提示缺損肺段減少≥0.50；有效：呼吸困難等癥狀減輕或部分緩解，血氣分析示低氧及低碳酸血癥明顯改善，肺動脈收縮壓降低≥1.33 kPa，肺通氣灌注提示缺損肺段減少≥0.25；無效：呼吸困難、胸痛等癥狀無明顯變化，血氣分析示低氧及低碳酸血癥仍存在，肺動脈收縮壓降低或升高<1.33 kPa，肺通氣灌注提示缺損肺段減少<0.25或無變化。以顯效+有效計算總有效率[4]。②凝血功能：治療前及治療3個月時(治療后)采集靜脈血，采用PUN-2048半自動凝血分析儀以免疫比濁法檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(Fbg)。③動脈血氣分析：治療前及治療后采用丹麥RadioMeter ABL血氣分析儀檢測動脈血PO2、PCO2。④血清心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)：治療前及治療后采用ELISA試劑盒檢測血清cTnⅠ。⑤不良反應(yīng)：觀察兩組治療期間發(fā)生出血等不良反應(yīng)，出血量及部位參照文獻標準判斷[4]。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 阿替普酶組顯效17例、有效7例、無效1例，總有效率為96.0%；肝素組顯效16例、有效4例、無效2例，總有效率為90.9%；兩組總有效率比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.2 凝血功能 治療后阿替普酶組、肝素組PT、APTT、TT均明顯低于治療前(P均<0.05)，F(xiàn)bg明顯高于治療前(P均<0.05)；兩組治療前后各指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后凝血功能指標比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.3 動脈血PO2、PCO2及血清cTnⅠ 治療后阿替普酶組及肝素組動脈血PO2均高于治療前(P均<0.01)，動脈血PCO2及血清cTnⅠ均低于治療前(P<0.05或<0.01)；治療前后阿替普酶組及肝素組PO2、PCO2及血清cTnⅠ比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

2.4 不良反應(yīng) 兩組治療過程中均未見出血等不良反應(yīng)。

3 討論

COPD是一個世界范圍的健康問題，2004年WHO制定的《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》中指出，COPD己經(jīng)升至所有疾病死因的第4位。肺栓塞病死率較高，居肺血管疾病的首位[5]，約10%的院內(nèi)死亡與肺栓塞有關(guān)[6]。肺栓塞起病兇險，影響診斷的干擾因素較多，診斷過程較復雜[7]，通常在等待診斷性檢查結(jié)果時已開始抗凝治療[8]。近年來COPD合并肺栓塞的發(fā)病率逐年增加，其診斷及鑒別診斷較復雜，病死率高。目前對于COPD合并肺栓塞患者均需進行風險評估，對于無治療禁忌癥者應(yīng)及時糾正血栓前狀態(tài)；對于病情危重者除對癥治療外建議給予抗凝治療；若肺栓塞確診則需根據(jù)病情給予溶栓和抗凝治療。低分子量肝素聯(lián)合華法林是目前臨床常用治療COPD合并肺栓塞的方案，但該方案可能造成凝血功能異常甚至引發(fā)異常出血。因此，探索安全有效的溶栓、抗凝治療方法對于及時控制COPD合并肺栓塞病情具有重要作用。

表2 兩組治療前后動脈血PO2、PCO2及血清cTnⅠ水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05，△P<0.01。

阿替普酶是一種新型溶栓藥物，可通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，由于其選擇性地激活纖溶酶原，因而不會出現(xiàn)出血等并發(fā)癥[2]。目前，阿替普酶主要應(yīng)用于治療急性心肌梗死，可使急性心肌梗死患者阻塞的冠狀動脈再通[9]。肝素是臨床常用抗凝藥物，其可顯著增強抗凝血酶Ⅲ活性、抑制凝血酶原活性；但普通肝素在使用過程中有引起出血的風險，低分子肝素則較為安全[10]。華法林為香豆素類抗凝劑的一種，具有體內(nèi)抗凝作用，可抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成，起效后作用和維持時間亦較長，主要用于防治血栓栓塞性疾病。本研究采用阿替普酶聯(lián)合華法林治療COPD合并肺栓塞，并與常規(guī)治療方案低分子量肝素聯(lián)合華法林進行療效對比，結(jié)果顯示兩種方案均可改善凝血功能，增加PO2，降低PCO2，改善血氣；兩組治療有效率均達到90%以上。上述結(jié)果提示，阿替普酶聯(lián)合華法林治療COPD合并肺栓塞的效果較好。

cTnⅠ是心肌鈣調(diào)節(jié)蛋白復合體的一個亞單位，是心肌細胞特有的結(jié)構(gòu)蛋白，在骨骼肌中一般不表達[11，12]。心肌是對于血氧含量較敏感的組織，當肺部呼吸功能抑制導致心肌缺氧、缺血甚至變性壞死時，可引起游離于心肌細胞質(zhì)中的cTnⅠ快速、持久釋放入血，其在血液中濃度顯著升高。COPD患者常出現(xiàn)呼吸困難及缺氧的癥狀和體征，在合并肺栓塞的情況下上述表現(xiàn)更加嚴重，易導致心肌受損，釋放cTnⅠ入血，影響患者預(yù)后。因此，血清cTnⅠ可作為評價COPD合并肺栓塞患者預(yù)后的指標。孫建芳等[13]報道，COPD患者的預(yù)后與血清cTnⅠ水平相關(guān)。本研究阿替普酶組及肝素組治療后血清cTn Ⅰ水平均較治療前降低，提示兩種治療方案均可改善心肌血氧的供應(yīng)，抑制心肌損傷。有報道稱低分子量肝素聯(lián)合華法林治療肺栓塞的過程中可出現(xiàn)出血、甚至死亡[4，14]。本研究中兩組治療過程中均未出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)，提示本研究采用的治療劑量及治療時間可能更安全可靠，但結(jié)果有待長期觀察。

綜上所述，阿替普酶聯(lián)合華法林治療COPD合并肺栓塞安全有效，且對改善心肌缺血缺氧性損傷效果較好。

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佛山市科技局立項課題(201208196)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.032

R563.5

B

1002-266X(2016)28-0093-03

2016-01-06)