王希波

(濰坊市人民醫(yī)院，山東濰坊261041)

?

·綜述·

黏附斑激酶與子宮內(nèi)膜異位癥的關(guān)系研究進(jìn)展

王希波

(濰坊市人民醫(yī)院，山東濰坊261041)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是在位子宮內(nèi)膜異位生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和周期性出血所致的多種臨床病理表現(xiàn)，具有和惡性腫瘤相似的生物學(xué)行為，是一種性激素依賴性疾病。黏附斑激酶是一種胞質(zhì)非受體酪氨酸蛋白激酶，其高表達(dá)或活性增強(qiáng)與腫瘤細(xì)胞的凋亡、生長(zhǎng)、增殖、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管形成等多種生物學(xué)行為密切相關(guān)。與正常子宮內(nèi)膜組織比較，黏附斑激酶在EMs患者子宮在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜組織中高表達(dá)。EMs在位內(nèi)膜具有異位種植生長(zhǎng)的特性，在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞黏附斑激酶表達(dá)水平與其增殖活性、黏附和遷移能力呈正相關(guān)；富含黏附斑激酶的異位內(nèi)膜更易侵襲、種植、生長(zhǎng)，使病情逐漸加重。雌激素可使EMs在位內(nèi)膜黏附斑激酶的表達(dá)增加，孕激素對(duì)黏附斑激酶表達(dá)水平無(wú)顯著影響。

子宮內(nèi)膜異位癥；黏附斑激酶；雌激素；孕激素

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是指有活性的子宮內(nèi)膜細(xì)胞種植在子宮腔被黏膜覆蓋以外的部位而形成的一種疾病，是育齡婦女的常見(jiàn)病、疑難病；本病雖為良性病變，但具有和惡性腫瘤相似的生物學(xué)行為。黏附斑激酶位于整合素、神經(jīng)肽和癌基因作用的聚合點(diǎn)，是一種細(xì)胞質(zhì)中的非受體酪氨酸蛋白激酶。近來(lái)研究表明，黏附斑激酶可能參與了EMs的發(fā)生、發(fā)展、血管生成、轉(zhuǎn)移等過(guò)程[1]。本文現(xiàn)將國(guó)內(nèi)外的有關(guān)文獻(xiàn)做一綜述。

1　黏附斑激酶的分子結(jié)構(gòu)及功能

黏附斑激酶是一類相對(duì)分子質(zhì)量為125 kD的不含SH2和SH3結(jié)合序列的胞質(zhì)非受體酪氨酸蛋白激酶，缺乏跨膜區(qū)，主要由氨基端、激酶區(qū)和羧基端3個(gè)功能域組成，每個(gè)功能域大約含400個(gè)氨基酸。氨基端功能域含有信號(hào)傳導(dǎo)蛋白、整合素β亞單位及細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合的位點(diǎn)，其功能是將多種蛋白聚集在一起；激酶區(qū)與黏附斑激酶的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能直接相關(guān)，其氨基酸序列高度保守以使相應(yīng)蛋白的酪氨酸殘基磷酸化；羧基端是多種蛋白相互作用的富集區(qū)，包含黏附斑的定位區(qū)，是黏附斑激酶定位到黏附斑上的必要序列。

目前，黏附斑激酶的作用機(jī)制尚不完全清楚。研究顯示，黏附斑激酶蛋白在多種腫瘤組織中高表達(dá)，其高表達(dá)或活性增強(qiáng)與腫瘤細(xì)胞的凋亡、生長(zhǎng)、增殖、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管形成等多種生物學(xué)行為密切相關(guān)。研究認(rèn)為，它主要通過(guò)以下3種機(jī)制促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲生長(zhǎng)：①促進(jìn)細(xì)胞的黏附、遷移、存活；②促進(jìn)細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化；③抑制細(xì)胞的調(diào)亡。腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、生長(zhǎng)、抗凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程，其中腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移與浸潤(rùn)過(guò)程中必須首先黏附于細(xì)胞外基質(zhì)，通過(guò)某些細(xì)胞外基質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而影響細(xì)胞的黏附、運(yùn)動(dòng)與遷移。黏附斑激酶能通過(guò)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)如黏附斑激酶-絲裂原活化蛋白激酶、黏附斑激酶-磷脂酰肌醇3-激酶、黏附斑激酶-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子通路參與控制細(xì)胞遷移、黏附。失巢凋亡是由于細(xì)胞外基質(zhì)和其他細(xì)胞脫離接觸而誘發(fā)的一種細(xì)胞程序性死亡，腫瘤細(xì)胞必須對(duì)抗因細(xì)胞失去黏附而引起的失巢凋亡從而完成轉(zhuǎn)移過(guò)程，黏附斑激酶可以通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-局部黏著斑激酶通路抑制細(xì)胞凋亡。

2 　黏附斑激酶在EMs在位內(nèi)膜中的表達(dá)及意義

近年來(lái)國(guó)內(nèi)學(xué)者提出了在位內(nèi)膜決定論，認(rèn)為在位內(nèi)膜在EMs發(fā)生及發(fā)展中起著重要作用；EMs患者的在位內(nèi)膜生物分子異常表達(dá)，有別于正常人的子宮內(nèi)膜，具有更強(qiáng)的侵襲黏附能力，在一定的條件下更容易發(fā)生EMs。在位內(nèi)膜是EMs的發(fā)病源頭，內(nèi)膜細(xì)胞須通過(guò)腹水、腹腔細(xì)胞及腹膜細(xì)胞外基質(zhì)3道防線，以完成黏附、侵襲和血管形成，即“3A”發(fā)病模式。研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者在位內(nèi)膜與正常內(nèi)膜黏附斑激酶表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]；EMs患者增殖期內(nèi)膜中黏附斑激酶的表達(dá)量沒(méi)有明顯升高，而分泌期內(nèi)膜中黏附斑激酶的表達(dá)量明顯升高，提示分泌期內(nèi)膜可能在EMs發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了更大作用；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在分泌期內(nèi)膜中黏附斑激酶表達(dá)量與美國(guó)生育協(xié)會(huì)(AFS)分期及痛經(jīng)程度有一定相關(guān)性。EMs患者在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的增殖活性、黏附和遷移能力均明顯高于正常對(duì)照人群，且在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞黏附斑激酶表達(dá)水平與其增殖活性、黏附和遷移能力呈正相關(guān)[1]。說(shuō)明EMs在位內(nèi)膜具有異位種植生長(zhǎng)的特性，逆流到腹腔與腹膜發(fā)生黏附后，更易侵襲、種植、生長(zhǎng)，形成異位病灶。

黏附斑激酶可能通過(guò)以下途徑促進(jìn)EMs的發(fā)生發(fā)展：①正常的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞及腺上皮細(xì)胞從細(xì)胞外基質(zhì)脫離時(shí)，以失巢凋亡的形式發(fā)生凋亡；而在位內(nèi)膜細(xì)胞逆流進(jìn)入腹腔后能夠完成對(duì)腹膜的黏附，顯然與抗失巢凋亡有關(guān)。目前認(rèn)為，黏附斑激酶-磷脂酰肌醇3-激酶激活的蛋白激酶B(PKB)為主的多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與抗失巢凋亡關(guān)系密切[3,4]，在位內(nèi)膜中黏附斑激酶的過(guò)表達(dá)可以使黏附斑激酶-磷脂酰肌醇3-激酶信號(hào)活動(dòng)增強(qiáng)，增加EMs在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的抗失巢凋亡并提高存活能力，有助于在位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖活性、黏附和遷移能力。②黏附斑激酶調(diào)節(jié)黏著斑活性，可增強(qiáng)逆流的內(nèi)膜細(xì)胞對(duì)腹膜細(xì)胞的黏附性，并與細(xì)胞遷移關(guān)系密切。黏附斑激酶是整合素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在整合素介導(dǎo)的細(xì)胞遷移信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用；敲除黏附斑激酶基因的細(xì)胞呈現(xiàn)出黏附斑數(shù)量的增加和遷移能力降低，說(shuō)明黏附斑激酶與細(xì)胞遷移密切相關(guān)。作為一種銜接蛋白，黏附斑激酶可募集其他黏著斑蛋白成分及調(diào)節(jié)因子，進(jìn)而影響?zhàn)ぶ叩慕M裝、周轉(zhuǎn)。黏附斑激酶可通過(guò)多種信號(hào)通路激活Rac、ERK或者通過(guò)與Rho的激活因子及Cdc42的底物相互作用來(lái)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白組裝，進(jìn)而調(diào)節(jié)黏著斑的形成，導(dǎo)致細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)改變，誘導(dǎo)在位內(nèi)膜細(xì)胞形態(tài)改變、細(xì)胞遷移[5]，從而促進(jìn)EMs內(nèi)膜細(xì)胞在異位的侵襲與種植。因此，通過(guò)檢測(cè)EMs組織中的黏附斑激酶表達(dá)，可望成為EMs診斷、評(píng)價(jià)預(yù)后的有效指標(biāo)。

3　黏附斑激酶在EMs異位內(nèi)膜中的表達(dá)及意義

研究發(fā)現(xiàn)，EMs異位內(nèi)膜與正常內(nèi)膜黏附斑激酶表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但異位內(nèi)膜與在位內(nèi)膜，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。黏附斑激酶在異位內(nèi)膜中表達(dá)明顯升高，其表達(dá)水平與EMs臨床分期、盆腔疼痛及卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的大小呈正相關(guān)[1]，而盆腔疼痛和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫大小是異位內(nèi)膜細(xì)胞活性的體現(xiàn)[6]。黏附斑激酶表達(dá)與EMs臨床分期呈正相關(guān)，顯示其與異位內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力和病程進(jìn)展有關(guān)。說(shuō)明隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，異位內(nèi)膜中黏附斑激酶含量也相應(yīng)增加，富含黏附斑激酶的異位內(nèi)膜更易侵襲、種植、生長(zhǎng)，使病情逐漸加重。EMs雖是良性病變，但它的行為可被認(rèn)為是一種特殊的腫瘤[7]。因?yàn)楫愇粌?nèi)膜細(xì)胞具備侵襲能力，與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲行為相似[8]，能夠局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，損傷其他組織。既往研究，在人類多種惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)黏附斑激酶的異常表達(dá)或過(guò)度激活[9～11]，表明黏附斑激酶的表達(dá)水平有可能作為引起腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的早期事件標(biāo)志物[12]。黏附斑激酶異常表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，改變其黏附性能，增強(qiáng)其遷移能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[13～15]。EMs患者異位內(nèi)膜中黏附斑激酶表達(dá)水平明顯增加，且與EMs的臨床病理特征呈正相關(guān)，表明EMs雖為一種良性病變，但具有惡性腫瘤的一些特點(diǎn)，可以侵襲、轉(zhuǎn)移、種植，同時(shí)也說(shuō)明黏附斑激酶可能參與了EMs發(fā)展過(guò)程，有望成為預(yù)測(cè)EMs預(yù)后的指標(biāo)。

4　雌孕激素與子宮內(nèi)膜中黏附斑激酶表達(dá)的關(guān)系

EMs是生育年齡婦女的常見(jiàn)疾病，是一種性激素依賴性疾病，其異位的內(nèi)膜組織中也含有雌激素和孕激素受體，雌孕激素的合成代謝及其受體調(diào)節(jié)在其發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[18]。研究結(jié)果顯示，黏附斑激酶在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)與血清中雌孕激素水平變化呈現(xiàn)相關(guān)性，顯示其在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)受到雌孕激素調(diào)節(jié)[1]。近幾年，對(duì)EMs的研究更多關(guān)注于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的功能變化。近期研究表明，雌二醇通過(guò)旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)上皮增殖需要適當(dāng)?shù)氖荏w基質(zhì)[17]，而EMs患者的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的遷移變化與雌孕激素的密切相關(guān)[18]。

有研究顯示，單純應(yīng)用雌激素，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞黏附斑激酶表達(dá)明顯增加[19]。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等雌激素依賴性惡性腫瘤組織中，黏附斑激酶呈過(guò)度表達(dá)。Chang 等[20]也發(fā)現(xiàn)，在雌激素的作用下，黏附斑激酶在腫瘤細(xì)胞的遷移中發(fā)揮重要作用。土耳其的一項(xiàng)研究也提示，受雌激素影響，黏附斑激酶能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力[21]。黏附斑激酶的表達(dá)水平與雌激素呈濃度和時(shí)間依賴性，雌激素水平明顯升高，黏附斑激酶則表達(dá)下降，這是受體飽和使黏附斑激酶表達(dá)下降的表現(xiàn)。提示在一定濃度雌激素作用下，EMs在位內(nèi)膜黏附斑激酶的表達(dá)增加，逆流入腹腔的內(nèi)膜細(xì)胞更具黏附侵襲能力。研究發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用孕激素，子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的黏附斑激酶表達(dá)水平則無(wú)顯著變化[19]，這與Maruyama等[22]的研究一致。但有報(bào)道顯示，應(yīng)用孕激素后，黏附斑激酶通過(guò)快速磷酸化調(diào)節(jié)，能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。有研究發(fā)現(xiàn)，在孕激素作用下，通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵蛋白如黏附斑激酶參與細(xì)胞的遷移、黏附，增加原發(fā)腫瘤細(xì)胞的侵襲力，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。上述研究關(guān)注了黏附斑激酶的磷酸化，但未研究對(duì)其表達(dá)的影響，所以孕激素與黏附斑激酶表達(dá)的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

有報(bào)道雌孕激素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，EMs患者的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的黏附斑激酶表達(dá)無(wú)明顯變化。表明孕激素使雌激素對(duì)黏附斑激酶表達(dá)的上調(diào)效應(yīng)降低，分析可能是雌激素誘導(dǎo)了孕激素受體的表達(dá)。這也與一般的觀點(diǎn)一致，孕激素能夠通過(guò)抑制雌激素受體來(lái)拮抗雌激素引起的作用，包括部分拮抗雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生。

綜上所述，黏附斑激酶與EMs發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，它可能通過(guò)多種信號(hào)通路參與了EMs的生理和病理過(guò)程，在EMs的發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用，并對(duì)雌孕激素刺激表現(xiàn)出不同的表達(dá)水平。因此，以黏附斑激酶為線索，探討信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷與EMs侵襲轉(zhuǎn)移間的關(guān)系，有望進(jìn)一步闡明EMs侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，也可能成為EMs治療的新靶點(diǎn)之一和可用于EMs診斷及治療效果、預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物。

[1] Mu L, Zheng W, Wang L, et al. Focal adhesion kinases expression in endometriosis[J].Fertil Steril, 2008,89(3):529-537.

[2] 趙云霞，章曉梅，謝余澄，等.黏著斑激酶在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及其臨床意義[J].廣東醫(yī)學(xué),2010,31(11):1448-1450.

[3] Kurenova E, Xu LH, Yang X, et al. Focal adhesion kinase suppresses apoptosis by binding to the death domain of receptor in teracting prorein[J]. Mol Cell Biol, 2004,24(10):4361-4371.

[4] Wilson KF, Erickson JW, Antonyak MA, et al. Rho GTP ases and their roles in cancer metabolism[J]. Trends Mol Med, 2013,19(2):74-82.

[5] Ritt M, Guan JL, Sivaramakrishnan S. Visualizing and manipulating focal adhesion kinase regulation in live cells[J]. J Biol Chem, 2013,288(13):8875-8886.

[6] Koninckx PR, Mueleman C, Demeyere S, et al. Suggestive evidence that pelvic endometriosis is associated with pelvic pain[J].Fertil Steril, 1991,55(4): 759-765.

[7] Hudelist G, Singer CF, Keckstein J. Matrix metaloproteinases and their role in menstruation and endometriosis[J]. Zentralbl Gynako1, 2005,127(5):320-324.

[8] Somigliana E, Vigano P, Parazzini F,et al. Association between endometriosis and cancer: a comprehensive review and a critical analysis of clinical and epidemiological evidence[J]. Gynecol Onco1, 2006,101(2):331-341.

[9] Beierle EA. MYCN, Neuroblastoma and Focal Adhesion Kinase (FAK) [J] . Front Biosci (Elite Ed) , 2012(3): 421-433.

[10] Ward KK, Tancioni I, Lawson C, et al. Inhibition of focal adhesion kinase (FAK) activity prevents anchorage-independent ovarian carcinoma cell growth and tumor progression[J]. Clin Exp Metastasis, 2013,30(5):579-594.

[11] Yao L, Li K， Peng W， et al. An aberrant spliced transcript of focal adhesion kinase is exclusively expressed in human breast cancer[J]. J Transl Med, 2014,12(1):136.

[12] Choi CH, Webb BA, Chimenti MS,et al.pH sensing by FAK-His58 regulates focal adhesion remodeling[J]. J Cell Biol, 2013,202(202):849-859.

[13] Kong X, Li G，Yuan Y，et al. MicroRNA-7 inhibits epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis of breast cancer cells via targeting FAK expression[J]. PLoS One, 2012,7(8):41523.

[14] Ho B, Olson G, Figel S, et al. Nanog increases focal adhesion kinase (FAK) promoter activity and expression and directly binds to FAK protein to be phosphorylated[J]. J Biol Chem, 2012,287(22):18656-18673.

[15] Heckertp, Gladsoncl. Focal adhesion kinase in cancer[J]. Front Biosc J, 2003,8(Suppl):705-714.

[16] Rizner TL. Estrogen biosynthesis, phase I and phase II metabolism, and action in endometrial cancer [J]. Mol Cell Endocrinol, 2013, 381(1-2):124-139.

[17] Cunha GR, Cooke PS, Kurita T. Role of stromal-epithelial interactions in hormonal responses[J]. Arch Histol Cytol, 2004, 67(5): 417-434.

[18] Gentilini D, Vigano P, Somigliana E, et al. Endometrial stromal cells from women with endometriosis reveal peculiar migratory behavior in response to ovarian steroids[J]. Fertil Steril, 2010,93(3):706-715.

[19] Mu L, Ma YY.Expression of focal adhesion kinase in endometrial stromal cells of women with endometriosis was adjusted by ovarian steroid hormones[J]，Int J Clin Exp Pathol, 2015,8(2):1810-1815.

[20] Chang YL, Hsu YK, Wu TF, et al. Regulation of estrogen receptor α function in oral squamous cell carcinoma cells by FAK signaling[J]. Endocr Relat Cancer, 2014,21(4):555-565.

[21] Sanchez AM, Flamini MI, Baldacci C, et al. Estrogen receptor-alpha promotes breast cancer cell motility and invasion via focal adhesion kinase and NWASP[J]. Mol Endocrinol, 2010,24(24):2114-2125.

[22] Maruyama T, Yoshimura Y, Sabe H. Tyrosine phosphorylation and subcellular localization of focal adhesion proteins during in vitro decidualization of human endometrial stromal cells[J]. Endocrinology,1999,140(12):5982-5990.

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2015-430)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.29.038

R711.11

A

1002-266X(2016)29-0102-03

2016-02-24)