潘旭鳴，黃益麒，黃阿棋，鮑曉東

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053）

活血化瘀方治療偏頭痛的基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展

Progress of clinical and basic research on migraine treated with promoting blood circulation to remove blood stasis prescription

潘旭鳴，黃益麒，黃阿棋，鮑曉東

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053）

●“太陽每天都是新的”。河流的不斷流動(dòng)使誰都無法“兩次踏進(jìn)同一條河流”。習(xí)慣于豎著切蘋果的人永遠(yuǎn)也不會(huì)發(fā)現(xiàn)蘋果內(nèi)的五角星圖案。固有的學(xué)科知識(shí)有時(shí)會(huì)成為你難以脫掉的有色眼鏡，請(qǐng)想一想它的局限，再看一看其他學(xué)科的發(fā)展，創(chuàng)意和靈感就產(chǎn)生了。

偏頭痛；活血化瘀；基因表達(dá)；血液流變；血管舒縮異常

偏頭痛是一種常見的有明顯家族聚集性的神經(jīng)血管疾病，屬于中醫(yī)學(xué)的“頭痛”“頭風(fēng)”“腦風(fēng)”“首風(fēng)”“偏頭痛”范疇。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，成因目前學(xué)界仍無定論。中醫(yī)理論認(rèn)為“久病必瘀”。倪世秋［1］通過大量的文獻(xiàn)研究進(jìn)行用藥規(guī)律統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥從宋代前直至現(xiàn)代的使用頻率有隨著朝代遞增的特點(diǎn)，目前已達(dá)到27.8%，可見血瘀證已經(jīng)是目前偏頭痛治療過程中不可忽視的重要證型。故本文將對(duì)活血化瘀法治療偏頭痛進(jìn)行縱向分析，從分子生物學(xué)改變到臨床療效綜述如下。

1 基因表達(dá)

現(xiàn)已證明偏頭痛先兆期患者體內(nèi)血小板聚集性明顯增加，釋放5-HT，導(dǎo)致血管收縮，大腦血流減少，從而產(chǎn)生先兆期癥狀。5-HT大部分被代謝成無活性的5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）并經(jīng)尿排泄，故發(fā)病高峰期血管反射性過度擴(kuò)張，出現(xiàn)劇烈頭痛。人腦內(nèi)5-HT1D受體在基底神經(jīng)節(jié)和黑質(zhì)中均有較高的表達(dá)［2］，鑒于5-HT1D受體激動(dòng)劑曲坦類藥物在偏頭痛的治療中具有一定的療效，故有研究者推測(cè)活血化瘀方亦可能以同樣方式或通過提高5-HT1D受體表達(dá)從而達(dá)到治療的目的。如萬莉紅等［3］以活血祛風(fēng)止痛方大川芎丸提取物作用于人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果顯示人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞5-HT1D受體表達(dá)顯著提高（P＜0.01），提示大川芎丸的作用機(jī)制可能在于使顱內(nèi)神經(jīng)元軸突神經(jīng)末梢的5-HT1D受體表達(dá)增加而產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，達(dá)到止痛的效果。但在文獻(xiàn)研究中亦可發(fā)現(xiàn)，如王寶祥等［4］檢測(cè)32例偏頭痛患者外周血淋巴細(xì)胞5-HT1D受體基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者發(fā)作期此基因表達(dá)陽性率顯著上升。同時(shí)其采用活血化瘀方新正天丸（紅花、桃仁、當(dāng)歸、麻黃、附子、雞血藤、細(xì)辛、川芎、白芍等）治療31例偏頭痛患者，結(jié)果顯示治療后5-HT1D受體基因表達(dá)明顯下降（P＜0.01）［5］。結(jié)果似乎與萬莉紅等的研究相矛盾。進(jìn)一步探究可發(fā)現(xiàn)，萬莉紅等研究著眼于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞這種顱內(nèi)環(huán)境，而王寶祥研究重點(diǎn)在外周血中5-HT系統(tǒng)，由于血腦屏障的存在，外周血中5-HT很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得中樞和外周血各擁有一套獨(dú)立的5-HT生成、代謝系統(tǒng)，并與相應(yīng)的受體結(jié)合而發(fā)揮作用。由于外周血5-HT的作用與消化系統(tǒng)關(guān)系密切，是否提示外周血5-HT1D受體表達(dá)的變化與偏頭痛的消化系統(tǒng)癥狀如嘔吐等相關(guān)則更待進(jìn)一步研究。

與此同時(shí)，對(duì)于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）基因多態(tài)性與偏頭痛關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果不一。王賢琦等［6］使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)估5-HTT可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）多態(tài)性和偏頭痛的關(guān)系，最終納入4個(gè)研究，提示5-HTT VNTR多態(tài)性增加了偏頭痛的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而劉若偉等［7］對(duì)5-HTT基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)系進(jìn)行廣泛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，最終12項(xiàng)研究納入分析，結(jié)果顯示暫未發(fā)現(xiàn)5-HTT基因多態(tài)性與偏頭痛患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。故有關(guān)5-HTT基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)系尚需大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

除5-HT相關(guān)基因以外，對(duì)于c-fos、c-jun基因的研究也證實(shí)了血瘀型偏頭痛在基因表達(dá)上的病理學(xué)基礎(chǔ)。c-fos、c-jun為兩類基因家族，同屬于即刻早期基因（IEGs）。IEGs表達(dá)產(chǎn)物是細(xì)胞核內(nèi)第三信使，在細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要的生理作用。在體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，c-fos、c-jun基因能被一系列刺激，包括創(chuàng)傷、缺血、抽搐和感覺刺激誘導(dǎo)表達(dá)。在IEGs與偏頭痛的關(guān)系研究中，Moskowitz發(fā)現(xiàn)偏頭痛期間，三叉神經(jīng)核尾部?jī)?nèi)的c-fos基因表達(dá)增加［8］。馬民［9］通過大量文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)血瘀證的發(fā)生發(fā)展與c-fos、c-jun基因的異常表達(dá)密切相關(guān)。謝輝等［10］則以血府逐瘀湯灌胃動(dòng)脈粥樣硬化模型家兔，實(shí)驗(yàn)組c-fos、c-jun基因表達(dá)同模型組相比顯著降低（P＜0.05），也從側(cè)面證實(shí)了c-fos、c-jun基因表達(dá)與血瘀證的相關(guān)性。任永欣等［11］以活血化瘀、平肝息風(fēng)方劑頭風(fēng)飲（川芎、天麻）灌胃硝酸甘油型實(shí)驗(yàn)性偏頭痛動(dòng)物模型，造模后大鼠腦干c-fos、c-jun基因表達(dá)顯著增強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)組灌胃后c-fos、c-jun基因表達(dá)顯著低于模型組（P＜0.05）。

2 血液流變學(xué)改變

從血液流變學(xué)角度分析，由于血瘀證患者可能有血液黏度的高低之分，血漿黏度的高低之分，紅細(xì)胞沉降率快慢之分等，故臨床上提出可將血瘀證分成血瘀證Ⅰ型（血瘀證高流變性型）和Ⅱ型（血瘀證低流變性型）［12］。對(duì)于血瘀證偏頭痛患者，王玉萍等［13］通過對(duì)150例患者以及150例健康人的血液流變學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果證實(shí)除紅細(xì)胞沉降率無明顯改變外，偏頭痛患者其他的血液流變學(xué)指標(biāo)均明顯高于正常對(duì)照組（P＜0.01），即患者體內(nèi)血液流變存在高黏滯狀態(tài)。侯延麗［14］對(duì)偏頭痛患者血液流變性變化與中醫(yī)辨證分析結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，瘀血型偏頭痛患者高低切變率的全血黏度、血漿黏度及血栓干重與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，纖維蛋白原亦有顯著增高。以上研究提示在血瘀證偏頭痛患者中均不同程度存在血液高流變性，臨床多屬血瘀證I型，故治療時(shí)應(yīng)注意改善血液黏度以減輕癥狀。在血液流變存在高黏滯狀態(tài)的成因方面，鄧初樹等［15］對(duì)37例偏頭痛患者進(jìn)行了血小板膜黏附分子表達(dá)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血小板膜黏附分子無論在偏頭痛發(fā)作期還是間歇期表達(dá)均較正常組高（P＜0.01），暗示血小板活化在偏頭痛發(fā)病中具有重要意義，同時(shí)也提示了血液流變高黏滯狀態(tài)的原因與血小板的活化相關(guān)。

由于偏頭痛患者在先兆期血小板被大量活化，血小板膜黏附分子表達(dá)，同時(shí)釋放大量5-HT，導(dǎo)致大血管反射性收縮，同時(shí)5-HT又能舒張小血管，使毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致血漿外滲，血管內(nèi)血液濃縮，血液黏度增高。血液黏度增高，血管內(nèi)血液流速減慢，紅細(xì)胞及血小板聚集性增高，從而造成局部缺血缺氧，導(dǎo)致大腦血供不足，產(chǎn)生惡性循環(huán)。故抑制血小板活化，從而減少偏頭痛先兆期5-HT釋放，降低血液流變的高黏滯狀態(tài)是停止此惡性循環(huán)的關(guān)鍵。周明眉等［16］從血液流變學(xué)和血流速度評(píng)價(jià)化瘀祛風(fēng)止痛方大川芎丸對(duì)偏頭痛治療的方藥協(xié)同作用，證實(shí)了活血止痛藥川芎具有較強(qiáng)調(diào)節(jié)血液流變性和血流動(dòng)力學(xué)的作用。鄭萬利［17］以血府逐瘀湯加味治療偏頭痛78例，治療前后患者經(jīng)顱多普勒檢測(cè)結(jié)果顯示，血液流速顯著高于治療前（P＜0.05），且改善效果優(yōu)于西藥治療組（P＜0.05）。朱成全等［18］發(fā)現(xiàn)活血化瘀方新正天丸能顯著降低血小板黏附分子的表達(dá)（P＜0.01），從而抑制血小板的活化，達(dá)到治療偏頭痛的目的。段浩等［19］采用血府逐瘀湯治療36例偏頭痛病人，痊愈15例，癥狀改善21例，同時(shí)治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)顯示，血府逐瘀湯能顯著改善血液流變的高黏滯狀態(tài)（P＜0.05）?？梢姡钛龇街委熎^痛可以顯著改善偏頭痛患者血液流變的高黏滯狀態(tài)，從而達(dá)到治療目的。

3 血管舒縮水平異常

有研究發(fā)現(xiàn)，伴有先兆偏頭痛患者先兆期與發(fā)作期血管舒縮水平不一，由于患者先兆期體內(nèi)大量5-HT的釋放，導(dǎo)致大血管收縮，小血管及毛細(xì)血管擴(kuò)張，從而產(chǎn)生先兆期癥狀；發(fā)作期則由于5-HT快速在體內(nèi)被代謝為無活性的5-HIAA，隨尿排出，使大血管反跳性擴(kuò)張過度，從而產(chǎn)生搏動(dòng)樣頭痛的表現(xiàn)。故調(diào)節(jié)發(fā)作前后患者體內(nèi)5-HT水平，減少血管的異常舒縮成為治療的關(guān)鍵之一。單胺類遞質(zhì)5-HT、5-HIAA、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等與血管舒縮運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)，謝煒等［20］采用熒光分光光度法檢測(cè)35例偏頭痛患者血漿及血小板單胺類遞質(zhì)變化，結(jié)果顯示不同的單胺類遞質(zhì)在偏頭痛發(fā)生發(fā)展過程中有著不同的變化，且各種遞質(zhì)血漿內(nèi)含量發(fā)病前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李松海［21］以血府逐瘀湯灌胃利血平化偏頭痛小鼠模型，發(fā)現(xiàn)對(duì)于偏頭痛急性發(fā)作期小鼠，血府逐瘀湯具有良好的改善外周血及顱內(nèi)5-HT過度降低的作用（P＜0.05），同時(shí)亦能顯著提高小鼠痛閾值，延長(zhǎng)凝血時(shí)間，改善血液高凝狀態(tài)。崔煜等［22］采用加味血府逐瘀湯聯(lián)合西比靈治療偏頭痛發(fā)作期患者40例，患者血漿5-HT含量從治療前（74.32±16.75）mg/L增高至（117.74± 16.66）mg/L（治療前后比較P＜0.05），治療組總有效率為85.00%。在改善偏頭痛發(fā)作前后血管舒縮性方面，張洪濤等［23］以補(bǔ)陽還五湯治療偏頭痛患者36例，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者血漿內(nèi)皮素（ET）水平較正常人顯著增高，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平顯著降低，同時(shí)伴有血管舒縮水平異常。中藥組治療后患者ET水平相比治療前極顯著降低（P＜0.01），CGRP水平則相比治療前增高（P＜0.01），且均優(yōu)于西藥組（P＜0.01），故推測(cè)補(bǔ)陽還五湯能通過調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)CGRP、ET水平，改善血管的異常舒縮狀態(tài)，從而達(dá)到緩解偏頭痛的作用。

4 改善偏頭痛患者抑郁、焦慮等伴隨癥狀的研究

血瘀型偏頭痛患者在發(fā)病過程中血漿5-HT的變化與偏頭痛癥狀變化密切相關(guān)，5-HT作為單胺類遞質(zhì)，其變化在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中得到廣泛的認(rèn)同［24］。有研究顯示，與正常人群對(duì)照，偏頭痛人群在90項(xiàng)癥狀自評(píng)量表（SCL-90）總分及軀體化、焦慮、抑郁、敵對(duì)和恐懼等因子分與其血漿5-HT濃度呈顯著正相關(guān)性，說明偏頭痛患者并發(fā)抑郁和焦慮癥狀及情緒障礙與血漿5-HT有關(guān)［25］。同時(shí)，姜婷婷等［26］采用自擬“化瘀祛風(fēng)、補(bǔ)虛除濕”方“頭痛新1號(hào)”，結(jié)合抑郁及焦慮自評(píng)量表（SDS、SAS）監(jiān)測(cè)服藥治療期間患者精神抑郁程度，結(jié)果表明，治療后除頭痛程度、發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間與治療前相比有顯著改善外，患者抑郁程度評(píng)分在治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），而西藥對(duì)照鹽酸氟桂利嗪組則對(duì)于抑郁情緒的改善無明顯變化，證明活血化瘀方在治療偏頭痛的同時(shí)可以緩解患者的焦慮、抑郁癥狀。由于目前相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)尚不充分，治療過程中單胺類遞質(zhì)、情緒變化及血瘀型偏頭痛間關(guān)系的研究并未深入，故活血化瘀方改善偏頭痛患者抑郁、焦慮情緒的機(jī)制有待進(jìn)一步的探索。

5 問題與展望

目前活血化瘀法已廣泛應(yīng)用于臨床偏頭痛的診治過程中，但仍存在不足之處，如活血化瘀法治療偏頭痛的基因水平研究不夠深入；實(shí)驗(yàn)研究中缺少可靠的中醫(yī)證候偏頭痛模型，難以體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)；活血化瘀藥中有效成分研究不足等。更重要的是，如何對(duì)活血化瘀藥物進(jìn)行符合現(xiàn)代藥理學(xué)的界定，以及在活血化瘀法的大框架下對(duì)活血化瘀中藥進(jìn)行嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定，并通過血小板黏附分子表達(dá)、血黏度等血液生化指標(biāo)推測(cè)藥物的分子機(jī)制。同時(shí)從處方角度看，在治療血瘀證偏頭痛的過程中，非活血藥是否起到輔助甚至主要作用，例如血府逐瘀湯中柴胡的現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡皂苷亦具有一定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用等。故在今后的中藥藥理學(xué)研究中仍然需要更加嚴(yán)格規(guī)范的大規(guī)模、高質(zhì)量、隨機(jī)控制的臨床試驗(yàn)，為活血化瘀法治療偏頭痛的現(xiàn)代藥理研究和中醫(yī)臨床推廣提供理論依據(jù)。

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（編輯：翟春濤）

R747.2

A

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2014年浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)計(jì)劃暨新苗人才計(jì)劃（2014R410043）

潘旭鳴，本科在讀，E-mail：pxm20@126.com

鮑曉東，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：651330003@qq.com