慢性阻塞性肺疾病患者影像學表型的臨床治療及療效探究

黃宇婷　劉　翱

650032 昆明, 昆明醫(yī)科大學昆明總醫(yī)院臨床學院呼吸內(nèi)科

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·論著·

慢性阻塞性肺疾病患者影像學表型的臨床治療及療效探究

黃宇婷劉翱

650032 昆明, 昆明醫(yī)科大學昆明總醫(yī)院臨床學院呼吸內(nèi)科

【摘要】目的探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者影像學表型個體化治療的臨床效果。方法按照2012年慢性阻塞性肺疾病全球倡議[1]，選取符合C、D組穩(wěn)定期COPD患者75例，收集入組者胸部高分辨率CT資料，將患者分為A型、E型、M型三型，分別予布地奈德福莫特羅粉吸入劑，布地奈德/福莫特羅粉吸入劑(160 μg/4.5 μg，2次/d)治療。分別于用藥前，用藥3個月后測定：肺功能指標(FEV1、RV/TCL、FEV1%Pre)；檢測C反應蛋白(CRP)，并做COPD評估測試問卷(CAT評分)評價。結(jié)論A型、E型、M型經(jīng)ICS+LABA治療后，A型對ICS+LABA反應優(yōu)于M和E型，M型的患者對ICS+LABA的反應優(yōu)于E型。A型、M型對激素的反應優(yōu)于E型。提示E型患者的病情較重、生活質(zhì)量差、肺通氣明顯減退，單一支氣管擴張劑改善患者療效不佳，對于E型患者需要更大劑量或多種作用途徑藥物聯(lián)合治療。

【關(guān)鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性；高分辨率CT；表型 ；ICS+LABA；肺功能

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種最常見且嚴重危害人類健康的呼吸系統(tǒng)疾病[1]。隨著CT影像技術(shù)的發(fā)展，目前HRCT已廣泛應用于肺氣腫、氣道陷閉和氣道壁厚度的定量評價。在2012年慢性阻塞性肺疾病全球策略中，長效支氣管舒張劑作為COPD穩(wěn)定期治療的一線藥物。本研究的目的在于探討不同影像學表型對ICS+LABA的反應差異，旨在篩選出療效較好的患者，為COPD的個體化治療提供依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

1. 納入與排除標準：入選標準：①符合2012年慢性阻塞性肺疾病全球倡議，符合C(高風險，癥狀少，肺功能3~4級，急性加重≥2次/年，呼吸困難<2級，CAT評分<10分)、D(高風險，癥狀多，肺功能3~4級，急性加重≥2次/年，呼吸困難≥2級，CAT評分≥10分)組標準的患者作為研究對象；②處于COPD穩(wěn)定期，即咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，病情穩(wěn)定；③能讀、寫中文，無語言溝通障礙。排除標準：符合以下任一情況者即被排除：①肺功能提示合并有限制性通氣功能障礙者；②具有支氣管擴張、活動性肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺部腫瘤、彌漫性肺間質(zhì)病或反復左心衰病史之一者；③CT提示肺炎、肺膿腫、活動性肺結(jié)核、支氣管擴張、肺癌、肺實變、彌漫性肺間質(zhì)疾病、胸腔積液、氣胸、胸膜疾病或胸廓畸形情況之一者；④患有全身各系統(tǒng)急性疾病狀態(tài)者；⑤認知障礙或精神異常無法完成CAT問卷者。

2. 一般資料：本研究共納入對象75例，男性70例，女性5例，年齡43～80歲，平均(65.07±7.98)歲。其中69例有吸煙史，占92.31%，吸煙量1 085.85±700.29支/年。肺功能GOLD分級，符合2012年慢性阻塞性肺疾病全球倡議；符合C、D組標準的患者作為研究對象。C組45例，占60%；D組30例，占40%。

二、研究方法

1. 治療方法：所有入選對象當日完成胸部HRCT檢查，肺功能檢查及支氣管舒張試驗，并記錄一般信息、臨床病史、吸煙史、CAT評分。再取患者靜脈血送我院檢驗科進行檢測。對胸部HRCT進行分析，排除不符合者，HRCT圖像重建后測量肺氣腫像素指標-950(PI-950，即CT值<-950HU的區(qū)域占整個肺體積的百分比)，支氣管管壁厚度/相鄰肺動脈直徑，并評估肺低衰減區(qū)(low attenuation area, LAA)評分及分級[2-5]；結(jié)合LAA評分和支氣管管壁增厚程度分級將患者分為A型、E型、M型三型[6]。三型研究對象的一般資料、呼吸困難病程(年)、CAT評分、炎癥指標,見表1。各組患者分別使用布地奈德福莫特羅粉吸入劑(160 μg/4.5 μg，2次/d)治療3個月。分別于用藥3個月后測定：肺功能指標(FEV1、RV/TLC、FEV1%Pre)，檢測C反應蛋白(CRP)，做COPD評估測試問卷(CAT評分)評價生活質(zhì)量。

表1　三型之間的一般資料、肺功能、炎癥指標等的比較

注：CAT量表評分為COPD評估測試。三型治療前年齡、吸煙情況無統(tǒng)計學差異。a表示與A型COPD患者組比較，P<0.05；b表示與M型COPD患者組比較，P<0.05

三、主要實驗儀器和實驗試劑

肺功能設備(德國JAEGER公司) ，布地奈德/福莫特羅粉吸入劑(商品名：信必可都保，阿斯利康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，注冊證號：H20090773 160 μg/4.5 μg，2次/d)。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié)果

一、三型COPD患者治療前后肺功能指、炎癥指標、CAT評分的差異

A型、E型、M型治療前FEV1、RV/TLC、FEV1%Pre、CAT評分、CRP均有差異，與我科前期研究結(jié)果相符，F(xiàn)EV1治療后三型改善值差異(F=40.852，P=0.000)，RV/TLC治療后改善值差異(F=1.224，P=0.123)，F(xiàn)EV1%Pre治療后改善值有差異(F=6.609，P=0.002)， CAT治療后改善差異(F=8.935，P=0.000)，CRP治療后改善值差異(F=7.152，P=0.001)，差異具有統(tǒng)計學意義。對于單一支氣管擴張劑而言，能有效改善患者肺功能，CAT評分、CRP指標，且在改善FEV1，F(xiàn)EV1%Pre及CAT評分上A型優(yōu)于M型和E型，在改善FEV1，F(xiàn)EV1%Pre，CAT評分上M型優(yōu)于E型。在改善CRP指標上A型、M型優(yōu)于E型，見表2，表3。三型對ICS+LABA治療前后差異見表4；差值間的比較，見圖1～圖4。

表3三型COPD患者治療前后CAT評分及炎癥指標改變

組 別CAT評分治療前治療后CRP(mg/L)治療前治療后A型(29)11.13±5.10 9.20±3.70ab8.14±5.675.88±4.39aE型(22)14.68±4.0313.16±4.826.16±4.404.48±3.75M型(24)15.08±4.3713.33±3.61a11.55±3.928.77±4.19a F值6.0188.9357.4957.152 P值<0.05<0.05<0.05<0.05

注：ab與E型、M型比較，P<0.05；a與E型比較，P<0.05；b與M型比較，P<0.05

±s)

注：ab與E型、M型比較，P<0.05；a與E型比較，P<0.05；b與M型比較，P<0.05

圖1　三型A組治療前后FEV1的比較，P<0.05

圖2　三型A組治療前后FEV1%Pre差值比較，P<0.05

圖3　三型A組治療前后CAT評分差值比較，P<0.05

圖4　三型A組治療前后CRP差值的比較，P<0.05

2. 三型COPD患者同組間治療前后差異的比較: A型治療前后FEV1值為(1.11±0.16，1.21±0.11)有差異，RV/TLC為(48.94±8.56，45.54±7.79)有差異，F(xiàn)EV1%Pre為(55.5±11.05，60.67±12.07)有差異，CAT評分(11.13±5.10，9.20±3.70)有差異，CRP為(8.14±5.67，5.88±4.39)有差異；E型治療前后FEV1值為(0.80±0.17，0.82±0.12)無差異，RV/TLC為(54.42±6.21，49.91±9.84)有差異，F(xiàn)EV1%Pre為(40.32±9.12，41.50±8.74)無明顯差異，CAT評分(14.68±4.03，13.16 ±4.82)有差異，CRP為(6.16±4.40，4.48±3.75)有差異；M型治療前后FEV1值為(0.96±0.13，1.02±0.14)有差異，RV/TLC為(54.07±7.55，49.54±8.30)有差異，F(xiàn)EV1%Pre為(48.50±10.17，52.46±11.21)有差異，CAT評分(15.08±4.37，13.33 ±3.61)有差異，CRP為(11.55±3.92，8.77±4.19)有差異，見表5。

組 別FEV1(L)治療前治療后RV/TLC治療前治療后FEV1%Pre(%)治療前治療后A型(29)1.11±0.16 1.21±0.11ab48.94±8.5645.54±7.79 55.5±11.0560.67±12.07abE型(22)0.80±0.170.82±0.1254.42±6.2149.91±9.8440.32±9.1241.50±8.74 M型(24)0.96±0.131.02±0.14a54.07±7.5549.54±8.3048.50±10.1752.46±11.21a F值34.81140.8524.3411.2243.2336.609 P值<0.05<0.05<0.05>0.05<0.05<0.05

注：ab與E型、M型比較，P<0.05；a與E型比較，P<0.05；b與M型比較，P<0.05

表5　三型COPD患者治療前后各指標治療前后比較

注：FEV1: 第1秒用力呼吸氣量；CRP：C反應蛋白

討論

COPD是由小氣道疾病和肺實質(zhì)損傷所引起的慢性肺部疾病，以進展性的持續(xù)氣流受限為主要特征。隨著CT影像技術(shù)的發(fā)展，目前HRCT已廣泛應用于肺氣腫、氣道陷閉和氣道壁厚度的定量評價。HRCT可以準確地反映肺組織的病理改變，通過肺結(jié)構(gòu)的改變可預測患者的治療反應及預后。不同個體之間病理生理改變的不同，導致COPD患者臨床表現(xiàn)各有差異，所以對藥物治療的反應也有所不同。不同的COPD表型對支氣管擴張劑和吸入性糖皮質(zhì)激素治療的反應不同[6]。部分患者在臨床治療中對糖皮質(zhì)激素治療反應好，部分患者則治療效果欠佳。

在2012年慢性阻塞性肺疾病全球策略中，依據(jù)COPD肺功能嚴重程度及急性加重頻率或住院次數(shù)，癥狀的嚴重程度[7]，將患者分為(A、B、C、D)組，并推薦了相應的穩(wěn)定期治療用藥。長效支氣管舒張劑則作為COPD穩(wěn)定期治療的一線藥物。

COPD是氣流受限不完全可逆性的疾病。據(jù)流行病學調(diào)查分析，患者只注重急性加重期的治療，而對穩(wěn)定期的治療未予太多重視，這是造成的COPD高致殘率、高病死率發(fā)生的重要原因[8]。研究發(fā)現(xiàn)COPD是肺部在有害粉塵煙霧顆粒刺激的作用下，啟動了有多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)和促炎細胞因子參與的慢性肺損傷，而且處于穩(wěn)定緩解期的COPD患者，慢性肺損傷仍持續(xù)存在并發(fā)生發(fā)展[9]。CRP是目前常用的炎癥標志物，有報道稱血液中COPD相關(guān)標志物CRP可以反映肺部功能。最初認為導致全身炎癥反應的原因是肺部炎癥細胞溢出至體循環(huán)所致，而近年的研究結(jié)果表明，痰液與外周血CRP水平顯著相關(guān)(P<0.01)，這一結(jié)果提示全身炎癥反應與局部氣道炎癥有相關(guān)性[10]。我科前期研究發(fā)現(xiàn)支氣管管壁增厚型患者血清CRP較無增厚型患者明顯升高，M型患者中其含量明顯高于A型、E型。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)CRP與支氣管管壁厚度/相鄰肺動脈直徑相關(guān)性好，呈正相關(guān)。提示支氣管管壁增厚程度在氣道慢性炎癥中可能是起主要作用。

A型患者比其余兩型患者生活質(zhì)量高，肺氣腫程度和氣管壁厚度程度不明顯，ICS+LABA治療后能有效改善患者肺功能、CAT評分及CRP指標。在改善肺功能及CAT評分上優(yōu)于M型及E型。E型患者肺氣腫狀態(tài)改善可能更依賴于氣道陷閉的改善，故對重度COPD E型患者治療，應更關(guān)注FVC、肺容量指標殘氣量(residual volume, RV)、深吸氣量(inspiratory capacity, IC)與癥狀改善程度，而非FEV1[11-13]。對于E型患者因氣道痙攣、黏膜水腫、分泌物增加、淺快呼吸等因素在呼吸力學作用下，氣道過早陷閉，氣體呼出受限。采用ICS+LABA能減輕氣道痙攣，激素通過抑制炎性反應影響肺泡表面物質(zhì)生成而降低氣道內(nèi)表面張力，有利于改善氣道陷閉。對于E型的COPD患者而言，讓陷閉的氣體排出、改善肺氣腫程度是關(guān)鍵[14]。E型患者ICS+LABA治療后FEV1，F(xiàn)EV1%Pre改善不明顯，雖有RV/TLC有改善，但療效遠不如A型。M型患者較其他兩型氣道炎癥明顯，用ICS+LABA治療后，能有效改善患者肺功能及CAT評分及炎癥指標，在改善FEV1，F(xiàn)EV1%Pre上優(yōu)于E型；在改善CRP指標上A型和M型療效優(yōu)于E組。與國外研究相符，既M型患者對β-受體激動劑的反應優(yōu)于E型，A型患者對吸入β-受體激動劑的反應優(yōu)于E型和M型[4]，可逆氣流受限改善患者數(shù)明顯多于其他表型；A型和M型對糖皮質(zhì)激素療效優(yōu)于E組，一般認為支氣管炎為主的COPD患者對激素治療更敏感，而以肺氣腫為主者療效欠佳，這提示支氣管壁增厚可能是決定糖皮質(zhì)激素療效的因素之一。

研究中針對不同表型的不同治療方案總體上能改善患者的肺功能，但有的患者改善明顯，有的不明顯。發(fā)現(xiàn)改善不明顯的部分患者LAA%較高和氣管壁增厚嚴重，提示LAA%較低是β-受體激動劑療效的獨立預測因素。支氣管壁厚度程度也是吸入激素療效的獨立預測因素[4]。對于兩者同時存在的患者來說可能要采取聯(lián)合用藥，需要積極的采取更多干預，以減輕患者的不適癥狀，達到提高生活質(zhì)量的目的。目前COPD的分型依賴于影像科，給臨床工作帶來諸多不便。Sun等[15]發(fā)現(xiàn)，肺功能指標MEF50/MEF25比值>2.5可提示A型，RV/TLC%>57.4%則提示E型。這為臨床醫(yī)師給患者個體化治療帶來了很好的提示。

本研究納入對象以男性為主，男女比例存在差異，由于時間及樣本量等問題，不能觀察患者長期預后，不良反應及生存質(zhì)量的差異，不同表型對治療的反應是否不同有待進一步研究。因此，進一步研究的方向在于擴大樣本量，并延長觀察時間，及患者急性加重次數(shù)。CT在COPD的病情評估、療效評估、隨訪、預后判斷和療效預測等方面有重要意義，但基于CT表現(xiàn)的個體化治療，探討不同表型對藥物的反應是否存在差異還有待進一步研究。

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(本文編輯：張大春)

黃宇婷，劉翱. 慢性阻塞性肺疾病患者影像學表型的臨床治療及療效探究[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 9(1)： 51-55.

Clinical treatment and curative effect observation of chronic obstructive pulmonary disease patients with radiologic phenotypesHuangYuting,LiuAo.RespiratoryMedicine,ClinicalTeachingHospitalofkunmingGeneralHospital,KunmingMedicalCollege,Kunming650032,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical individual therapy effect in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD) radiologic phenotypes. According to the degree of emphysema and (or) bronchial wall thickening, COPD can be divided into different phenotypes, observing the clinical therapy effect of the ICS+LABA or ICS+LABA+LAM of COPD and to explore the effect of different treatment methods for patients with radiological phenotype is different. MethodsThe diagnosis of COPD refers to the diagnostic and treatment guide in GLOD (Revised 2012). Standard choice in C, D standard set of patients as the research object. We collected HRCT date of the cases who measure up to standards, rebuilt CT image and measu-red indexes of emphysema (PI-950 and LAA scores), measured bronchial wall thickening and adjacent pulmonary artery diameter and calculated the ratio, We divided the cases into three phenotypes depending on the LAA scores and the bronchial wall thickening: A phenotype, E phenotype, M phenotype complete the pulmonary function and bronchial diastolic test inspection, record the age, smoking index, the CAT scores, lung function related data (FEV1, RV/TLC, FEV1% Pre), detection of C-reactive protein(CRP). ConclusionAfter single bronchodilator therapy, a phenotype reaction to a single bronchodilator is better than that of M and E, M phenotype of patient's response to a single bronchodilator is better than that of E. A phenotype, M phenotype of Inhaled corticosteroids is better than that of E phenotype.

【Key words】Chronic obstructive pulmonary disease;HRCT;Phenotype;ICS+LABA;Pulmonary function test

(收稿日期：2015-05-09)

Corresponding author：Liu Ao, Email: 771710362@qq.com

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

通訊作者：劉翱，Email: 771710362@qq.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.012