腫瘤標志物動態(tài)變化在肺癌療效判斷與隨訪中的意義

張紅軍　顧　興　劉　偉　謝永宏

710038 西安，第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院呼吸內(nèi)科

金發(fā)光　任志超　曹春鋒

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·論著·

腫瘤標志物動態(tài)變化在肺癌療效判斷與隨訪中的意義

張紅軍顧興劉偉謝永宏

710038 西安，第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院呼吸內(nèi)科

金發(fā)光任志超曹春鋒

【摘要】目的探討癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、鐵蛋白(ferritin, FRT)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)和細胞角蛋19片段(cytokeratin19 fragment, CYFRA21-1)等5種血清學腫瘤標志物(tumor markers，TM)的動態(tài)變化在肺癌療效判斷與隨訪中的意義。方法選擇唐都醫(yī)院呼吸內(nèi)科經(jīng)治的170例中晚期肺癌患者，采用電化學發(fā)光免疫分析法檢測CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等5種血清學TM，觀察不同TM在肺癌治療過程中的動態(tài)變化水平。 結(jié)果治療2周期后，CA125在各肺癌組、CYFRA21-1在鱗癌和腺癌及未分類癌、NSE在小細胞癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌、CEA在腺癌和未分類癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌、FRT在鱗癌治療中呈下降趨勢。結(jié)論血清TM水平的動態(tài)變化，在一定程度上反映腫瘤的活動情況及療效，可用于肺癌療效判斷與隨訪。

【關(guān)鍵詞】非小細胞肺癌；小細胞癌；腫瘤標志物

肺癌是目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，是男性癌癥患者中第一死亡原因，在女性癌癥患者中排位第二[1-4]。 其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)在肺癌總數(shù)中占據(jù)80%~85%[5-6]?，F(xiàn)階段，手術(shù)切除仍是早期肺癌患者首選的治療手段，但是，多數(shù)肺癌發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)到了中晚期，失去了手術(shù)機會。因此，對許多肺癌患者來說，選擇化療和靶向治療成為主要的治療手段[7-9]。隨著分子生物學、基因?qū)W以及腫瘤藥理學的研究進展，越來越多的靶向治療為一部分基因突變的肺癌患者帶來了新的希望，探討對肺癌的療效監(jiān)測及預(yù)后判斷的有效手段已成為醫(yī)學研究的重要課題。大量研究表明，腫瘤標志物(tumor markers, TM)是一種非侵襲性的檢查方法，其不同程度的升高提示腫瘤在宿主體內(nèi)的發(fā)生、發(fā)展過程或癌基因、抑癌基因的活化變異程度，它的臨床價值日益受到人們的關(guān)注[6]。呼吸道相關(guān)的部分腫瘤標記物在不同病理類型肺癌變化顯著，可用于肺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和療效判斷的動態(tài)監(jiān)測[8-11]。

本研究分析了中晚期肺癌患者在診斷、一線治療前后癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、鐵蛋白(ferritin, FRT)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125, CA125)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)和細胞角蛋19片段(cytokeratin19 fragment, CYFRA21-1)等5種血清學TM水平，旨在評價TM在肺癌療效判斷與隨訪中的意義。

對象與方法

一、研究對象

選擇 2012年11月至 2015年6月我院呼吸內(nèi)科經(jīng)治中依從性較好的中晚期肺癌患者170例。其中男性125例，女性45例，年齡32～79歲，平均年齡48歲。所有患者均經(jīng)纖支鏡或經(jīng)皮肺穿刺檢查病理確診。其中鱗癌(squamous cell carcinoma)55例，腺癌(adenocarcinoma)51例，小細胞癌(small cell carcinoma)42例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma)10例，未分類癌(non-classified carcinoma)12例。對完成4周期化療數(shù)據(jù)不完整患者予以剔除。入組患者均排除了以下疾病: ①心腦血管病者；②有精神異常病史者；③重度貧血或肝腎功能異常者；④大量酗酒者。所有患者入組前ECOG(eastern cooperative oncology group)分期在0~2，心肺功能檢查及肝腎功能檢查提示可耐受化療。

二、研究方法

對所有研究對象分別于0、21、42、63和84 d采集靜脈血進行CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-15種血清學TM檢測。根據(jù)肺癌組不同病理類型及患者自身情況選用相應(yīng)的治療方案：①鱗癌、腺癌及未分類癌選用：多西他賽或培美曲賽+順鉑；②小細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌選用：依托泊苷+順鉑；③部分腺癌選用：吉非替尼。治療用藥包括多西他賽(通用名：多帕菲，國藥準字H20041128，生產(chǎn)單位：齊魯制藥有限公司)、培美曲賽 (通用名：培美曲塞二鈉，國藥準字H20080230，生產(chǎn)單位：德州德藥制藥有限公司)、順鉑(通用名：順鉑，國藥準字H37021356，生產(chǎn)單位：齊魯制藥有限公司)及易瑞沙(通用名：吉非替尼片，生產(chǎn)廠家：Astra Zeneca UK Limited，注冊證號 H20090759)。

三、測定方法

全部患者清晨空腹，予5 ml注射器抽取靜脈血3 ml，采用德國羅氏公司的 ELECYS 2010 型全自動電化學發(fā)光免疫分析測定儀，并使用其公司原裝配套試劑盒，檢測CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等5種血清學TM檢測。

四、統(tǒng)計方法

結(jié)果

一、腫瘤標志物動態(tài)變化

對選擇化療或靶向治療的170例患者進行隨訪，分別于化療周期的0、21、42、63和84 d 5個時間節(jié)點采集靜脈血，全部進行CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-15種血清學TM檢測，主效應(yīng)和交互效應(yīng)方差分析結(jié)果顯示：不同時間CA125之間有顯著性差異(F=4.294，0.002)；腺癌CEA、NSE、CA125在隨訪中組間差異具有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.011，0.032，0.048)；余各肺癌組血清學TM變化組間差異較小，不具有統(tǒng)計學意義。進一步趨勢分析發(fā)現(xiàn)，CA125在各肺癌組治療2周期后呈下降趨勢，到3周期后趨于平穩(wěn)；CYFRA21-1在鱗癌、腺癌及未分類癌治療2周期后呈下降趨勢，到3周期時升高，4周期時再次下降；NSE在小細胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌呈下降趨勢；CEA在腺癌、未分類癌及神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療2周期后呈下降趨勢，2周期后趨于平穩(wěn)；FRT在鱗癌治療中有輕微的下降趨勢，在其余各組呈上升趨勢，見表1、圖1。

表1　腫瘤標志物在4周期治療中的動態(tài)變化

注：a主效應(yīng)的F統(tǒng)計量和P值；CEA交互效應(yīng)F=2.268，P=0.019；FRT交互效應(yīng)F=1.569，P=0.110；NSE交互效應(yīng)F=1.389，P=0.206；CA125交互效應(yīng)F=1.163，P=0.333；CYFRA21-1交互效應(yīng)F=1.019，P=0.415

二、依從性分析

各肺癌組患者在第2周期治療后明顯減少，完成4個周期治療的患者，依次為鱗癌55%，腺癌59%，小細胞癌60%，神經(jīng)內(nèi)分泌癌80%，未分類癌25%?？梢钥闯?，其中未分類癌患者失訪最多，僅有四分之一的患者完成了4個周期的治療，見表2。

圖1腫瘤標志物在4周期治療中的動態(tài)變化。注：CEA：癌胚抗原、FRT：鐵蛋白、CA125：糖類抗原125、NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶和CYFRA21-1：細胞角蛋19片段

表2　各肺癌組在4周期治療中依從性分[n(%)]

三、腺癌3種治療方案結(jié)果

本組腺癌患者選擇多西他賽+順鉑治療者較多29例，選擇培美曲塞+順鉑治療者較少9例，選擇吉非替尼靶向治療者只有4例。因樣本量少，只進行了初步分析：CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等應(yīng)用三種不同治療方案2個周期后并沒有明顯變化(P>0.05)。見表3。

討論

TM是指腫瘤細胞或組織由于癌基因及其產(chǎn)物的異常表達而合成、釋放的生物活性物質(zhì)，或因腫瘤組織惡性增長刺激，由宿主細胞產(chǎn)生或細胞遭到破壞釋放入血液循環(huán)而含量明顯高于正常參考值的一類物質(zhì)，它提示腫瘤在宿主體內(nèi)的發(fā)生、發(fā)展過程或癌基因、抑癌基因的活化變異程度[12-13]。TM在肺癌診療中的應(yīng)用越來越受重視，已有多種TM被發(fā)現(xiàn)對肺癌的診斷、預(yù)后、治療及監(jiān)測都發(fā)揮了巨大的作用[14-15]。其中，CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1 5種TM水平對肺癌診治效果的評估有比較重要的臨床意義。

表3　三種方案治療腺癌2療程后不同腫瘤標志物的比較

注：CEA：癌胚抗原、FRT：鐵蛋白、CA125：糖類抗原125、NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶、CYFRA21-1：細胞角蛋19片段

這5種TM在不同病理類型的肺癌中臨床意義有所不同。CEA是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，常作為肺腺癌的主要標志物[16-17]。FRT是一種分子量較高的含鐵蛋白質(zhì)的復(fù)合物，相對分子量為(45～70)×103，含鐵17%～20%，是體內(nèi)鐵的主要儲存形式之一。吳興平等[10,18]的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)RT在肺癌患者中的陽性率為64.9%，是肺癌發(fā)生的標志物之一。CA125 最初是從上皮性卵巢癌抗原中檢測出的一種糖蛋白，主要用于卵巢癌的隨訪監(jiān)測，但并不是卵巢癌的特異標志物，在肺腺癌患者中的表達也有增高[19-20]。NSE正常存在于神經(jīng)元、周圍神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織細胞質(zhì)內(nèi)，細胞被破壞時才釋放出來。在來源于神經(jīng)外胚層或神經(jīng)內(nèi)分泌組織的腫瘤患者中，血清內(nèi)會出現(xiàn)高水平的NSE濃度，如神經(jīng)母細胞瘤和小細胞肺癌等，NSE被認為是小細胞肺癌的首選標志物[12,21]。CYFRA21-1是癌細胞分化過程中產(chǎn)生的一種稱為細胞角蛋白(cytokeratin-19, CK-19)的片段物質(zhì)，廣泛存在于腸、胰管及肺泡等部位的上皮細胞中，在惡性腫瘤組織中，特別是鱗癌中呈高表達，被認為是檢測肺鱗癌的首選TM[22-23]。

本研究回顧了我科近兩年來經(jīng)治的170例不同病理類型的肺癌患者，結(jié)果表明，未分類癌的CA125在隨訪中組間差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.022)，余各肺癌組血清學TM在治療2周期后有下降的趨勢，但是其變化組間差異較小，不具有統(tǒng)計學意義。其可能原因：①患者依從性差。從第2周期后開始，堅持治療的患者逐步下降，能完成4周期治療者少至25%～60%之間。解決依存性問題，是患者、醫(yī)師及全社會需共同努力的課題；②化療實際療效不佳。以腺癌為例，從我們的研究可以看出，多西他賽+順鉑與培美曲塞+順鉑2種化療方案進行2周期后TM并沒有明顯差別，但與吉非替尼治療比較，后者TM變化略大于前2者。這就要求我們努力探討療效更佳的治療方案；③樣本量少，代表性差，不能反映出TM實際的診治價值，未來需擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，血清 CEA、FRT、CA125、NSE和CYFRA21-1等5種TM水平聯(lián)合檢測，動態(tài)觀察血清TM 水平的變化，在一定程度上反映腫瘤的活動情況及療效判定，可作為治療方案選擇及調(diào)整的依據(jù)之一。但是肺癌的治療具有復(fù)雜性，TM需結(jié)合病理類型、影像學改變、患者體質(zhì)、診治意愿及經(jīng)濟狀況等綜合判斷才能更好地服務(wù)于臨床。

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(本文編輯：黃紅稷)

張紅軍，顧興，劉偉，等. 腫瘤標志物動態(tài)變化在肺癌療效判斷與隨訪中的意義[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 9(1)： 26-30.

Significance of the dynamic changes of tumor markers in clinical judgment and follow-up of lung cancer

ZhangHongjun,GuXing,LiuWei,XieYonghong,JinFaguang,RenZhichao,CaoChunfeng.DepartmentofRespiratoryDisease,TangduHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China

【Abstract】ObjectiveLevels of the carcino-embryonic antigen(CEA), ferritin (FRT), carbohydrate antigen 125 (CA125), neuron-specific enolase(NSE) and cytokeratin 19 fragments (CYFRA21-1) were studied in lung cancer diagnosis and treatment, to evaluate the value of different tumor markers(TM)in therapeutic efficacy and follow-up of lung cancer. MethodsAll 170 cases of patients with advanced lung cancer were recruited in Department of Respiratory Medicine of Tangdu Hospital. CEA, FRT, CA125, NSE and CYFRA21-1 were measured by electro-chemiluminescence Immunoassay (ECLI). The levels of them were observed in the retrospective study. ResultsThere was a certain downward trend change of CA125 in the lung cancer groups, CYFRA21-1 in squamous cell carcinoma and adenocarcinoma and non-classified carcinoma, NSE in small cell carcinoma and neuroendocrine carcinoma, CEA in adenocarcinoma and non-classified carcinoma and neuroendocrine carcinoma, FRT in treatment of squamous cell carcinoma after 2 cycles of treatment. ConclusionDynamic monitoring the changes of TM may reflects tumor activity and therapeutic efficacy and be beneficial to timely adjustment of treatment methods and follow-up.

【Key words】Non-small cell lung cancer;Small cell lung cancer;Tumor markers

(收稿日期：2015-08-26)

Corresponding author：Jin Faguang, Email: jinfag@fmmu.edu.cn

中圖法分類號：R563，R734

文獻標識碼：A

通訊作者：金發(fā)光，Email: jinfag@fmmu.edu.cn

基金項目：國家自然科學基金資助(81071933)

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.01.007