向志光，佟　巍，張麗芳，孔　琪，魏　強

(中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所，北京　100021)

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實驗動物國家標準中大小鼠微生物檢測項目的考量

向志光，佟巍，張麗芳，孔琪，魏強

(中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所，北京100021)

【摘要】本文對我國現(xiàn)行實驗動物微生物國家標準中小鼠和大鼠涉及的微生物進行了回顧性分析，考量病原微生物的感染譜，病原對實驗動物自身的危害，病原對科學研究的影響水平以及國內(nèi)外病原微生物的流行情況，以期為我國實驗動物國家標準的修訂提供一些參考。

【關(guān)鍵詞】實驗動物國家標準， SPF

1我國實驗動物國家標準設(shè)立的背景與意義

生命科學研究中使用的實驗動物是人類疾病研究的替難者。為得到可靠的實驗數(shù)據(jù)，實驗動物自身的質(zhì)量需要得到有效的控制。因此，實驗動物的質(zhì)量保障研究一直是實驗動物科學的研究重點。

國外實驗動物學科發(fā)展較早，其實驗動物產(chǎn)業(yè)較早開始市場化發(fā)展，市場競爭機制促使企業(yè)提高實驗動物產(chǎn)品質(zhì)量。為了提高自身實驗動物的質(zhì)量，各企業(yè)均制定了各自企業(yè)的實驗動物質(zhì)量控制標準。國外并沒有一個國家針對實驗動物制定國家標準。但是一些實驗動物的社會組織，比如美國的實驗動物學會、歐洲的FELASA組織，他們對實驗動物的質(zhì)量控制提出了建議或指南[1]，對實驗動物繁育和使用機構(gòu)的實驗動物的使用具有一定的指導意義。

我國的實驗動物學科和實驗動物產(chǎn)業(yè)起步較晚。在我國實驗動物行業(yè)發(fā)展的早期，實驗動物自身的質(zhì)量，特別是微生物質(zhì)量沒有保障，這一狀況嚴重的阻礙了我國實驗動物行業(yè)的健康發(fā)展，也使得實驗動物科學對整個生命科學研究的支撐作用打了折扣。為了提高實驗動物本身的質(zhì)量，我國在1994年以國家標準的形式為實驗動物的生產(chǎn)和使用單位提出了實驗動物質(zhì)量控制的要求。在過去的20多年間，我國的實驗動物國家標準的制定與實施，無疑為我國實驗動物質(zhì)量提高起到積極促進作用，同時也使得我國的實驗動物的質(zhì)量保障研究得到長足發(fā)展。

實驗動物的質(zhì)量標準在國家標準層面上不應該是一成不變的。隨著實驗動物科學的發(fā)展，我國的實驗動物國家標準也經(jīng)歷了多次修訂。我國實驗動物國家標準的變化也反映了我國實驗動物科學與產(chǎn)業(yè)的進步。應該明確的是，我國的實驗動物國家標準從其起草制定開始，其目的就是為了提高我國實驗動物的質(zhì)量，更好的為我國的生命科學研究服務。國家標準一方面可以對實驗動物生產(chǎn)機構(gòu)的產(chǎn)品提出質(zhì)量要求，包括實驗動物的穩(wěn)定性以及安全性，保障使用者的利益；同時我國的實驗動物國家標準也是指導實驗動物生產(chǎn)和使用機構(gòu)科學使用和管理實驗動物的規(guī)范性指南。

2實驗動物國家標準中動物微生物攜帶狀態(tài)的等級劃分

目前，我國的實驗動物國家標準在微生物和寄生蟲的控制方面將動物進行了分級。目前的國家標準分為普通級、清潔級、無特定病原體級以及無菌級。對于無菌動物的定義比較好理解，在這種動物體內(nèi)和體外不應存在任何微生物和寄生蟲。但是對于其他3個級別的定義在現(xiàn)行的國家標準中仍有待商榷。

按照現(xiàn)行的國家標準，普通級實驗動物區(qū)別于野生動物的地方在于排除了人獸共患病原體和動物烈性傳染性病原體。而清潔級增加排除對動物危害大的病原體和對科學研究干擾大的病原體。在這兩個等級中人獸共患病原體必須排除，應該說所有應用于科學研究的動物都需要對人獸共患病原體加以控制。隨后的兩個概念動物烈性傳染性病原體和對動物危害大的病原體，這兩個概念如何理解，涉及的病原體如何區(qū)分？現(xiàn)行的國家標準中大鼠和小鼠不包括普通級動物，而對于犬和猴又沒有清潔級動物這個類別，同時使用四個級別的動物包括了豚鼠、地鼠和兔。對于一些對動物危害大的病原體，在哪類科學研究中可以作為實驗材料的實驗動物攜帶呢？而對科學研究干擾大的病原體，這個概念出現(xiàn)在了清潔級動物和SPF級動物的排除范圍，這些概念該如何界定？

這里需要界定兩個概念。第一，病原體對動物的危害。動物的烈性傳染病對動物的危害可想而知，不僅對動物個體本身存在影響，更是對動物群體產(chǎn)生影響。所有的實驗動物均應排除，而其他的病原體，作為微生物和寄生蟲，都是感染性的，只是烈性程度可能在一定條件下存在差異。但是對于實驗動物的影響會存在差異，有些病原體的感染雖不會引起動物的大量死亡，但會對動物的基本生命體征產(chǎn)生影響，這些病原體在應用于科學研究的實驗動物中也需要排除。在一定的歷史階段，由于我國的實驗動物學科和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的水平的限制，我們可能無法要求排除這些病原體，但是隨著科學的進步，所有對科學研究產(chǎn)生影響的病原體均應該得到有效控制。第二個概念是對科學實驗動物干擾。在排除了對大部分科學研究都有危害的病原體后，剩余的干擾動物實驗的病原體就有了危害程度上和危害傾向性上的差異。某些病原體對于動物的影響是有組織、器官或是系統(tǒng)傾向性的，因此在研究這些系統(tǒng)的生命現(xiàn)象時，這類病原就需要排除；而有些病原體，僅僅對某些品系的動物有影響，比如免疫缺陷的動物，或是基因修飾的動物，某些病原在其他品系動物呈現(xiàn)潛伏感染不致病的，在這些動物中就成為了致病因素。因此這些病原在特殊條件下就需要排除。

這里就有了另外一個概念，排除特定病原體的動物(SPF)。實際上目前國家標準中的普通級動物和清潔級動物也是排除了特定微生物的動物，也可以成為SPF動物，只是特定微生物的選擇有一定局限性。而目前國家標準中的SPF級動物選擇排除的病原體項目也僅僅是增加了幾個檢測項目。在排除病原體項目的選擇上目前我們的國家標準是單一的，但是隨著科學的發(fā)展，這種單一標準似乎存在一些問題：列入國家標準的一些病原對某類實驗干擾不大，排除這些病原無疑增加了生產(chǎn)和使用成本；更多的是，我們有些研究需要排除一些病原，但是這些病原體又沒有列入我們的國家標準中。因此對于SPF的定義在國家標準中不應該是特定的，應該給予使用者一定的選擇性。這種選擇的標準可以有兩個，一個是動物品系的要求，例如對于免疫缺陷動物，需要排除更多的條件致病微生物；第二個是使用的需求，對于不同的實驗目的，有選擇的排除病原項目。因此，對于SPF的定義，我們的國家標準應該給出選擇性的指導意見。

對于我們的國家標準，業(yè)界存在兩種聲音，一種認為我們的國家標準應該僅僅設(shè)定那些嚴重干擾動物實驗的病原，或者是降低標準；另一種認為我們國家標準的病原覆蓋范圍還不完善，應該增加國外普查的病原，或者可以認為是提高標準。實際上這兩種意見可以統(tǒng)一起來。對于人獸共患病原體、對動物危害嚴重的病原體、對大多數(shù)實驗有嚴重干擾的病原體，所有應用于科學研究的實驗動物中必須排除。排除上述3類病原體的出發(fā)點在于保障從業(yè)人員的自身健康；保證實驗動物的健康，防止疫病，維護實驗動物福利；為了科學研究的準確性，提供實驗動物質(zhì)量。排除這類病原體應該是實驗動物質(zhì)量的最低要求，因此作為國家標準，應該是強制執(zhí)行的標準。對于特殊品系的動物，以及有特殊應用的動物，應該單獨制定排除病原范圍，這類動物不應該再執(zhí)行單一的標準，SPF動物的定義應該多元化。

3我國國家標準排除病原項目與國際實驗動物機構(gòu)排除項目的區(qū)別

國外并沒有對實驗動物的質(zhì)量以國家標準的形式進行約束。國外不同的實驗動物生產(chǎn)機構(gòu)各自執(zhí)行企業(yè)標準，以實驗動物自身的質(zhì)量應對市場競爭。近年來，我國的實驗動物產(chǎn)業(yè)得到較好的發(fā)展，北京、上海、廣東等地有一些實驗動物生產(chǎn)機構(gòu)形成了較大規(guī)模，各企業(yè)自身也制定了企業(yè)標準，也以實驗動物自身的質(zhì)量參與市場競爭。但目前我國的實驗動物行業(yè)的大環(huán)境仍存在諸多問題，仍需要行政部門的監(jiān)管。我國的實驗動物國家標準與國際組織的推薦性的標準以及企業(yè)標準有什么不同呢？

目前國際上重要的實驗動物生產(chǎn)機構(gòu)Charles River公司對小鼠可排除20種病毒、15種細菌，大鼠可排除14種病毒、16種細菌。Taconic公司嚙齒動物可排除21種細菌、23種病毒及16種寄生蟲。而Jackson Laboratory小鼠排除的病原涵蓋18種病毒、16種細菌和8種寄生蟲。這些病原檢測項目表明了生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)能力，是企業(yè)核心競爭力的體現(xiàn)。

一些國外企業(yè)檢測的病原體如奇異變形桿菌(Proteusspp),產(chǎn)酸克雷伯桿菌(Klebsiellaoxytoca)，牛棒狀桿菌(Corynebacteriumbovis)，CAR桿菌(Cilia-associated respiratory bacillus)，肝螺桿菌(Helicobacterhepaticus)，膽螺桿菌(Helicobacterbilis)；病毒如小鼠輪狀病毒(mouse rotavirus)， K病毒(K virus)，小鼠巨細胞病毒(mouse cytomegalovirus)，小鼠胸腺病毒(mouse thymic virus )，小鼠諾如病毒(murine norovirus)，小鼠微小病毒(mouse parvovirus)等，我國現(xiàn)行國家標準中并沒有涉及，但列入這些企業(yè)標準中的病原并非必須排除。某些病原體對于動物的影響目前仍未確認。以小鼠諾如病毒MNV為例，MNV被這些機構(gòu)列入了檢測項目， MNV在歐美國家的動物種群中檢出率比較高，MNV又對某些免疫缺陷動物有影響，出于多方面原因，MNV被這些企業(yè)列為排查目標微生物，也被FELASA組織作為推薦檢測病原[1]。但是MNV對于免疫功能完全的動物沒有明顯影響，我們的實驗研究發(fā)現(xiàn)正常途徑動物難以感染該病毒(未發(fā)表數(shù)據(jù))。我檢測實驗室對大群的實驗動物血清學抽樣檢測未能發(fā)現(xiàn)MNV抗體的存在，只在一些研究機構(gòu)的動物樣品中發(fā)現(xiàn)了MNV抗體陽性，分析原因也多出于動物的國際交流[2]。因此，筆者個人認為MNV目前沒有必要列入我國的國家標準進行強制要求。

我國的實驗動物國家標準一方面規(guī)定了實驗動物的國家規(guī)范，實際上還是企業(yè)和諸多檢測單位參考的標準，因此，不僅要考慮病原的危害性，同時還要參考我國國內(nèi)該病原的流行情況，有些病原雖然對動物有一定危害，然而感染頻率較低，如果列入強制標準，無疑會增加社會經(jīng)濟負擔。因此各實驗動物生產(chǎn)和使用單位對于此類病原可考慮自身情況，安排監(jiān)控，可不再作為國家標準要求的檢測項目。

4目前我國實驗動物國家標準中小鼠、大鼠排除病原項目的回顧性考量

是否把某一病原體納入實驗動物健康監(jiān)測范圍，需要考量的因素有很多，包括：病原的感染范圍，該病原是否主要感染嚙齒動物，是否也感染人類；病原的傳播途徑，判定病原的易感性；病原對于動物的損害，是否存在大范圍流行性感染的可能；感染的臨床癥狀，是否引起動物疾??；對于動物代謝、免疫或生理過程的影響水平；動物感染該病原對于科學研究的影響。

表1部分列入我國現(xiàn)行國家標準中的病原回顧性分析

病原名稱感染譜與感染方式對動物健康的影響對動物實驗的影響國內(nèi)外感染流行情況備注沙門菌具有廣泛的宿主譜,能引起人和各種動物的沙門菌病,人畜共患病病原;沙門菌經(jīng)糞口途徑傳播。多表現(xiàn)為是隱性感染;年幼動物感染引發(fā)敗血癥、胃腸炎等組織局部炎癥;感染成年動物引起散發(fā)性或局限性沙門菌病;可導致懷孕動物流產(chǎn);嚙齒類發(fā)病呈急性暴發(fā)型,特別是幼鼠較嚴重。主要表現(xiàn)為腹瀉、消瘦,約一周死亡[3,4]。沙門菌的感染引起動物血糖水平降低,同時降低血液生化酶類的水平;在感染性疾病的研究中沙門菌的潛伏感染增加了動物的死亡率;腫瘤移植實驗中影響移植瘤的生長速率[3,4]。檢出率極低[5]鼠棒狀桿菌嚙齒動物專性寄生菌;經(jīng)糞口途徑傳播。免疫功能健全動物呈隱性感染;免疫功能障礙導致帶菌動物發(fā)病,主要表現(xiàn)為膿毒敗血癥造成的全身多臟器膿腫,在大鼠,膿腫主要形成在肺臟,而小鼠得膿腫多發(fā)生在腎臟和肝臟;不同品系的動物對于該細菌的感染抵抗能力存在差異[3,4]。合并感染其他病原體(如Ect病毒)時,會出現(xiàn)明顯癥狀;干擾感染性動物實驗;該菌可刺激Th-1細胞分泌lL-2和IFN-gamma,影響動物的免疫應答;干擾動物腫瘤實驗[3,4]。檢出率極低[5]肺支原體感染小鼠,大鼠,可感染人類;經(jīng)子宮內(nèi)以及呼吸道傳播侵襲動物呼吸道黏膜上皮,以及中耳和生殖道,單獨感染時無臨床表現(xiàn);其他病原協(xié)同感染,或不利環(huán)境因素(如過高的氨濃度、營養(yǎng)缺乏),可引起急性支氣管炎癥;也可引起結(jié)膜炎、中耳炎等;生殖道感染影響動物受精[3,4]。干擾腫瘤發(fā)生、發(fā)展;引起大鼠神經(jīng)性炎癥,也引起氣管周圍組織神經(jīng)纖維的退行性減少;可觸發(fā)呼吸道上皮細胞分泌過氧化酶,改變離子通道,造成粘膜損傷;干擾營養(yǎng)學、老年醫(yī)學、行為學研究;引起淋巴細胞水平升高;干擾生殖醫(yī)學研究[3,4]。歐美小鼠檢出率0.01%;大鼠陽性率為0.06%~0.23%[5];北京2012抽查小鼠感染率為0.7%[6]。使用培養(yǎng)、核酸檢測、血清學多種方法檢出率不同。金黃色葡萄球菌自然界廣泛分布;宿主為各種溫血動物;可通過受損的皮膚以及黏膜侵入機體。條件致病菌。一般不引起動物疾病;當動物生理狀況異常,如壓力或免疫抑制,該菌可致病;大鼠和小鼠可出現(xiàn)尾部損傷,皮膚潰瘍等癥狀;該菌感染多表現(xiàn)為化膿性炎癥,受累器官也可涉及呼吸道、肺、結(jié)膜等[3,4]。感染致大鼠活躍度降低;感染大鼠血漿纖維蛋白原血糖、水平發(fā)生改變,血液總白細胞數(shù)量發(fā)生變化;金黃色葡萄球菌可以調(diào)動嗜中性粒細胞,活化細胞介導的免疫效應,誘發(fā)并產(chǎn)生多種毒素,對受感染動物的免疫系統(tǒng)具有嚴重干擾作用[3,4]。歐美小鼠的攜帶率為6%~11%,大鼠的攜帶率23%~30%[5];在我國大部分地區(qū)的大小鼠中多有檢出[6-11]。綠膿桿菌自然界廣泛分布,在正常人與動物腸道和皮膚上亦有存在;主要通過接觸和空氣傳播。條件致病菌,對于免疫功能健全的動物該菌并不致病;以繼發(fā)感染或混合感染致病,中耳炎、內(nèi)耳炎;免疫缺陷動物感染綠膿桿菌表現(xiàn)為團縮、反應遲緩、呼吸急促、豎毛、消瘦、面部歪斜、身體打轉(zhuǎn),某些動物死亡;綠膿桿菌感染皮膚,可引起動物局部皮膚脫毛、潰瘍。血行播散,易侵擾肺部,出現(xiàn)化膿性炎癥;不同品系的近交系動物對綠膿桿菌的易感性存在差異,BALB/c小鼠對于綠膿桿菌的肺部感染存在抵抗能力,而DBA/2小鼠卻比較敏感。綠膿桿菌感染可調(diào)動細胞免疫和體液免疫;該菌感染產(chǎn)生的外毒素具有超抗原作用;動物進行射線照射、環(huán)磷酰胺給藥、CMV感染等實驗,該菌感染會引起動物過早死亡;綠膿桿菌感染加重某些致病狀態(tài)[3,4]。歐美數(shù)據(jù)缺少;在我國大部分地區(qū)的大小鼠中多有檢出[6-11]。歐美綠膿桿菌未列入排查名錄。嗜肺巴氏桿菌大多數(shù)嚙齒類動物攜帶此菌,該菌感染爆發(fā)僅見于大鼠和免疫功能受限的小鼠;嗜肺巴氏桿菌通過接觸傳播。正常存在于動物的鼻、咽,犬的嘴和喉部。該菌是條件致病菌,以隱性感染為主;在動物免疫機制受到抑制和應激因子的作用時引起流行;動物感染嗜肺巴氏桿菌多無明顯癥狀,偶見病癥僅限于皮膚及其附屬組織,也可引發(fā)眼部炎癥,結(jié)膜炎等[3,4]。受影響的主要是大鼠,感染受累器官為皮膚,因此涉及皮膚及相關(guān)組織的研究會受到影響[3,4]。歐美小鼠的感染率13%,大鼠的感染率接近5%[5];在我國大部分地區(qū)的大小鼠中均有不同程度檢出[6-11]。

表1列出的病原體有些屬于人獸共患的病原體，例如沙門氏菌、淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒、漢坦病毒。這些病原體目前在大鼠和小鼠的調(diào)查中感染率并不高，但是由于它們具有感染從業(yè)人員的風險，因此必須列為實驗動物排查的病原。有些病原體屬于動物的烈性病原體，如Ect鼠痘病毒，這樣的病原體也需要在動物種群中做適當監(jiān)控。

大部分病原體對于免疫功能健全的動物并沒有明顯致病作用，但是對于科學研究的干擾程度存在差異。泰澤病原體目前在實驗動物中仍有一定檢出率，而且對于實驗研究的干擾較為顯著；肺支原體情況類似，動物感染有一定檢出率，對多種研究產(chǎn)生干擾；類似情況也包括小鼠肝炎病毒和仙臺病毒。而某些病原對于科學研究的影響是局限性的，如嗜肺巴氏桿菌主要影響大鼠，感染受累器官為皮膚，因此涉及皮膚及相關(guān)組織的研究會受到影響。

有些病原體屬于條件致病菌，例如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等。這些病原體在自然環(huán)境中廣泛存在，因此實驗動物設(shè)施在控制這些病原時較為困難，而且動物攜帶這些病原體多無明顯癥狀，且對于科學研究的干擾是有限的。因此這類病原體可以作為環(huán)境監(jiān)控的指標，對于實驗動物質(zhì)量要求嚴格的實驗設(shè)施可以將此類病原體列入監(jiān)控范圍。

仍有許多新發(fā)現(xiàn)的病原體，比如嚙齒類動物的細小病毒，這類病原體包含很多種，它們是否需要列入實驗動物質(zhì)量控制的范圍仍需要更多的研究以及數(shù)據(jù)支持。

如果某病原屬于人獸共患病原，并且嚙齒類動物容易攜帶，這樣的病原應該例行檢測；如果該病原對于動物的健康有嚴重影響，會造成動物的疫病，那么這樣的病原也應該檢測；而有些病原對于大多數(shù)研究存在證據(jù)充分的干擾風險，這樣的病原也應該納入到國家標準中對所有動物進行監(jiān)測。某些病原體可能僅對某一類型的研究存在干擾風險，或是僅對某一種類或是品系的動物有影響，或者僅是一種條件致病的病原，這樣的病原可以在特定的條件下選擇性的進行檢測。

國家標準不同于企業(yè)標準，列入國家標準中的病原體也應不同于各個設(shè)施自行制定的實驗動物質(zhì)控計劃中的病原列表。實驗動物由于不同于普通的動物，因此也不能僅僅排查動物疫病，只符合動物檢疫的要求。我國實驗動物國家標準的意義在于最終提高我國實驗動物這一特殊商品的質(zhì)量，并以此提升我國的實驗動物產(chǎn)業(yè)發(fā)展，提高我國科研水平。我國的國家標準還具有引導性，很多機構(gòu)將國家標準作為各自單位的質(zhì)量控制標準，而且許多科研人員對于實驗動物了認識不多，對于SPF等級的動物的認識也是不全面的。因此設(shè)定我國實驗動物國家標準既要考慮強制性要求，同時也要做好推薦性指導。

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〔修回日期〕2015-12-26

A current consideration of the microbes listed in theNationalStandardofLaboratoryAnimalsfor mice and rats

XIANG Zhi-guang, TONG Wei, ZHANG Li-fang，KONG Qi，WEI Qiang Institute of Laboratory Animals, CAMS/PUMC

【Abstract】In this paper, some items about the microbes listed in the current National Standard of Laboratory Animals were reviewed, including their host spectrum, impact of infection on the animals, their interference on research works and their epidemiology in laboratory animals. This paper may provide some clues for the update of our National Standard of Laboratory Animals.

【Key words】National Standard of Laboratory Animals; SPF; Microbes; Infection

doi:10.3969.j.issn.1671-7856. 2016.02.007

【中圖分類號】R-33

【文獻標識碼】A

【文章編號】1671-7856(2016) 02-0033-07

[作者簡介]向志光(1980-)，男，副研究員，研究方向：實驗動物質(zhì)量控制。[通訊作者]魏強，研究員，E-mail: weiqiang0430@cnilas.org。

“實驗動物國家標準論壇”專題