高　飛，吳燕芳，林　禾

(福建省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 福州 350001)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：371- 376

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種相對(duì)少見(jiàn)的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為皮膚及多系統(tǒng)器官進(jìn)行性的纖維化，目前治療方法包括一般免疫抑制劑(如糖皮質(zhì)激素)和并發(fā)癥的特異性治療，臨床療效有限。應(yīng)用托珠單抗(tocilizumab)治療SSc國(guó)外有少量個(gè)案報(bào)道，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)報(bào)道?，F(xiàn)總結(jié)本院2015年5月至2016年4月應(yīng)用托珠單抗治療10例SSc患者的臨床資料。

資料和方法

臨床資料

用藥情況

在治療起點(diǎn)0周及用藥后每個(gè)月給予托珠單抗注射液 8 mg/kg，溶液為0.9%氯化鈉注射液 100 ml，每次靜滴時(shí)間>1 h。5例病程≥3年的患者均堅(jiān)持應(yīng)用托珠單抗治療24周；5例病程<1年的患者3例用托珠單抗治療12周，2例用托珠單抗治療24周。

表1　患者一般資料Table 1　Clinical characteristics of 10 patients with systemic sclerosis

mRSS：改良Rodnon皮膚評(píng)分；ESR：紅細(xì)胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；ANA：抗核抗體；CTX：環(huán)磷酰胺；LET：來(lái)氟米特；tid：每日3次；bid：每日2次；qd：每日1次

臨床指標(biāo)

由風(fēng)濕科?？漆t(yī)師在給藥前(基線水平)、第12周、第24周進(jìn)行評(píng)估，觀察指標(biāo)判定點(diǎn)：血常規(guī)，尿常規(guī)，肝功能，腎功能；紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)；患者改良Rodnon皮膚評(píng)分(modified Rodnan skin score，mRSS)，肢端潰瘍數(shù)目，患者對(duì)疾病總體評(píng)估(0～100分)，有肺間質(zhì)病變患者進(jìn)行肺部CT評(píng)估。mRSS是用改良的Rodnan皮膚厚度積分法[2]計(jì)算，具體方法：將患者體表劃分為面部，前胸，腹部，左、右上臂，左、右前臂，左、右手，左、右手指，左、右大腿，左、右小腿，左、右足共17個(gè)區(qū)域；對(duì)每個(gè)區(qū)域按評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，厚度正常0分，輕度增厚1分，明顯增厚2分，極度增厚3分，然后將17個(gè)區(qū)域積分累加，最高分51分。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，將病程≥3年的患者及病程<1年患者分成兩組分別進(jìn)行分析。每次隨訪結(jié)果與基線數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

mRSS、肢端潰瘍數(shù)目及患者自我評(píng)分

實(shí)驗(yàn)每個(gè)位置各取了70組圖像用于離線訓(xùn)練。準(zhǔn)備階段完成后，打開(kāi)在線檢測(cè)程序，任意順序鉚接4個(gè)位置，結(jié)果如圖7所示。4個(gè)位置均準(zhǔn)確識(shí)別，鉚接狀態(tài)均為合格。當(dāng)4個(gè)位置全部鉚接完成后，在線檢測(cè)程序自動(dòng)生成報(bào)表并保存，記錄每個(gè)位置的鉚接狀態(tài)。

5例病程≥3年患者應(yīng)用托珠單抗治療24周后患者mRSS、肢端潰瘍數(shù)目及患者自我評(píng)分均顯著改善(P<0.05)。5例病程<1年患者治療12周評(píng)估(表2)，患者總體自我評(píng)估較基線水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而治療前后mRSS及肢端潰瘍數(shù)目臨床觀察雖有減少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

皮膚分部位評(píng)估

托珠單抗治療12周前后對(duì)患者面部、胸部、腹部、大腿、小腿、足部、手部7個(gè)不同區(qū)域皮膚變化程度進(jìn)行組間差異分析，分部位比較后，僅胸部和腹部皮膚在治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，胸部及腹部皮膚改善程度較其他5個(gè)部位更為明顯(圖1)。

表2　患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估Table 2　Disease evaluation before and after tocilizumab　[中位數(shù)(P25, P75)]

與本組基線水平比較，aP<0.05；與本組治療前比較，bP<0.05

圖1　托珠單抗治療前后7個(gè)不同區(qū)域皮膚變化程度Fig 1　Comparison of mRss in different parts of skin in patients with tocilizumabns:差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；*P<0.05; **P<0.01

其他臨床指標(biāo)觀察

5例病程<1年患者，3例并發(fā)關(guān)節(jié)炎，ESR及CRP升高，托珠單抗治療后關(guān)節(jié)炎控制，ESR及CRP明顯下降；2例有肺間質(zhì)性炎癥，1例治療有改善，1例治療無(wú)變化。病程≥3年的5例患者中均存在間質(zhì)性肺炎，24周治療后復(fù)查肺部CT，2例肺部病變改善，3例肺部病變無(wú)變化。10例患者中5例胃腸受累，表現(xiàn)進(jìn)食后平臥有食物反流，胃腸鋇影提示反流性食管炎、淤積性胃腸炎，治療后癥狀無(wú)改變。病例7男性患者有腎臟受累，治療前血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN) 24.0 mmol/L、肌酐(creatinine，Cr) 186 mmol/L，雙腎腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)：39 ml/min；治療12周，BUN及Cr恢復(fù)正常(BUN 6.6 mmol/L，Cr 111 mmol/L)，但復(fù)查雙腎GFR：35 ml/min無(wú)變化。病程長(zhǎng)達(dá)9年的患者，病程中出現(xiàn)停經(jīng)1年，托珠單抗治療前監(jiān)測(cè)性激素水平正常，但超聲提示無(wú)排卵，托珠單抗12周后，月經(jīng)來(lái)潮，治療持續(xù)至24周，月經(jīng)始終正常。

安全性觀察

托珠單抗注射液治療前及治療后12和24周監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、肝功能、腎功能無(wú)異常變化，治療期間均無(wú)明顯不良反應(yīng)。

典型病例

病例2，女，25歲，以進(jìn)行性皮膚增厚、雙手雷諾現(xiàn)象9年為主訴于2015年7月28日入院。9年前，出現(xiàn)雙手皮膚增厚、變硬，伴指端皮膚遇冷相繼變紫、變白。外院診斷：SSc。間斷給予激素及青霉胺治療，皮膚硬化加重，逐漸累及四肢、軀干、顏面部，影響關(guān)節(jié)活動(dòng)。2010年9月給予甲潑尼龍40 mg/d并規(guī)律減量、CTX 0.6 g/(次·月)及青霉胺、西地那非治療。入院前甲潑尼龍4 mg/d及青霉胺0.125 g bid、西地那非25 mg tid維持，CTX已停用。查體：生命征平穩(wěn)，面具臉，口周皮膚放射性皺縮，張口受限(圖2A)，四肢、肢端、軀干皮膚皮革樣增厚，不能捏起，雙腕、雙手、雙肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限(圖3A、4A)，四肢肢端破潰，部分遠(yuǎn)端指骨縮短，雙下肺可聞及裂帛音，心腹體檢無(wú)異常。肝腎功能：ESR 6 mm/1 h，CRP 0.79 mg/L；血?dú)夥治?未吸氧)：pH 7.394、PCO240.5 mm Hg、PO296.7 mm Hg、SO297%；自身抗體：ANA 1∶3 200 (+)、Scl- 70(+)，補(bǔ)體C3、C4正常，ANCA(-);肺部CT提示：肺間質(zhì)病變(圖5A)。入院診斷：SSc，繼發(fā)性間質(zhì)性肺病。治療12個(gè)月mRSS 46分，肢端潰瘍反復(fù)，肺間質(zhì)病變無(wú)改善。2015- 08- 10給予托珠單抗(雅美羅)8 mg/(kg·月)。治療6個(gè)月，患者自覺(jué)皮膚變軟，張口距及上肢活動(dòng)范圍明顯改善(圖2B、3B、4B)，mRSS由46分降至27分，肢端潰爛數(shù)目由20個(gè)減少為3個(gè)，患者自我評(píng)分由90分降至50分。復(fù)查肺部CT提示肺間質(zhì)病變明顯減輕(圖5B)。治療24周，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能均正常。

圖2　托珠單抗治療前后張口距Fig 2　Gape distance before and after tocilizumabA：治療前；B：托珠單抗治療24周張口距明顯增寬

圖3　托珠單抗治療前后肩關(guān)節(jié)活動(dòng)度Fig 3　Shoulder range of motion before and after tocilizumabA：治療前；B：托珠單抗治療后24周肩關(guān)節(jié)活動(dòng)度明顯增加

圖4　托珠單抗治療前后前臂皮膚Fig 4　The skin of forearm before and after tocilizumabA：治療前；B：托珠單抗治療24周，前臂皮膚膚色變白，變軟

圖5　托珠單抗治療前后肺部CT表現(xiàn)Fig 5　CT manifestations of lung before and after tocilizumabA：治療前肺部CT，提示下肺間質(zhì)性病變；B：托珠單抗治療24周復(fù)查肺部CT，雙下肺間質(zhì)性病變明顯吸收

討　　論

SSc是一類復(fù)雜的病因不明的結(jié)締組織病，目前單一藥物治療仍然無(wú)法有效阻止SSc疾病的進(jìn)程。SSc一旦累及重要的臟器，生存率會(huì)明顯的降低。研究發(fā)現(xiàn)皮膚硬化的范圍與患者的生存率相關(guān)，患者預(yù)后與基線皮膚評(píng)分相關(guān)，皮膚評(píng)分改變與內(nèi)臟并發(fā)癥和預(yù)后相關(guān)[3- 4]。

白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6是一種炎癥細(xì)胞因子，由單核/巨噬細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，間充質(zhì)細(xì)胞如成纖維細(xì)胞及滑膜細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，參與多種自身免疫性疾病尤其是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程?；A(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)IL- 6可能參與SSc的發(fā)病，博萊霉素誘導(dǎo)的硬皮病小鼠模型中，可在其血清及皮膚中監(jiān)測(cè)到IL- 6水平的升高，抗IL- 6治療后，可阻止及延緩小鼠皮膚纖維化[5]。

托珠單抗是一種IgG亞類的重組人源化抗IL- 6受體單克隆抗體，已批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有報(bào)道美國(guó)正在進(jìn)行隨機(jī)的托珠單抗治療SSc患者的隨機(jī)臨床研究(NCT 01532869)。有關(guān)托珠單抗治療SSc的觀察國(guó)外僅有個(gè)案報(bào)道[6- 7]，均提示托珠單抗治療過(guò)程中，可觀察到SSc患者皮膚硬化程度的改善，2010年Shima等[6]首次報(bào)道了托珠單抗治療2例硬皮病患者，治療6個(gè)月后復(fù)查患者的皮膚病理發(fā)現(xiàn)治療前后患者皮膚真皮膠原纖維束的厚度出現(xiàn)明顯變薄及血管壁外α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)陽(yáng)性細(xì)胞減少，而α-SMA陽(yáng)性的成纖維細(xì)胞的數(shù)目據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道與皮膚的纖維化正相關(guān)[8]。

本組例1～5患者臨床表現(xiàn)類似：病程長(zhǎng)(≥3年)，發(fā)病初均經(jīng)過(guò)甲潑尼龍[1 mg/(kg·d)]及規(guī)則的CTX[0.6～0.8 mg/(月·次)]治療，療效差，多次肢端破潰入院治療，平均mRSS高達(dá)44.4分。5例患者，托珠單抗治療12周時(shí)，mRSS分值及肢端潰瘍數(shù)目較基線下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，繼續(xù)治療至24周，此兩項(xiàng)指標(biāo)改善情況較基線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示對(duì)于病程較長(zhǎng)，硬化程度嚴(yán)重的SSc患者，3個(gè)月的托珠單抗療程不足，最少需要6個(gè)月以上的療程方能有明顯療效。另5例患者均為初治，平均病程7個(gè)月，應(yīng)用托珠單抗治療前，予甲潑尼龍≥24 mg/d同時(shí)3例聯(lián)合予CTX治療4周以上，患者平均mRSS為27分，托珠單抗治療12周后，即發(fā)現(xiàn)患者自我評(píng)價(jià)明顯改善(P<0.05)，推斷與病程短、患者皮膚改變尚處于較早時(shí)期、對(duì)治療反應(yīng)好有關(guān)，也不能排除患者應(yīng)用較大激素及CTX治療增加托珠單抗的療效；12周評(píng)估患者mRSS及肢端潰瘍數(shù)目，觀察有改善趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能隨著治療的繼續(xù)或者患者數(shù)量的增多或選擇更準(zhǔn)確的高頻超聲評(píng)估SSc患者皮膚的厚度[9]會(huì)出現(xiàn)更有意義的結(jié)果。

本組病例，將體表皮膚分為面部、胸部、腹部、大腿、小腿、足部、手部這7個(gè)區(qū)域，托珠單抗治療前后，對(duì)不同區(qū)域皮膚進(jìn)行組間差異分析，提示胸部、腹部的皮膚硬化的改善程度較面部、手足部更顯著，此現(xiàn)象機(jī)制不明，可能與SSc患者皮膚硬化的改變多首先出現(xiàn)在手指、面部，此處皮膚病程長(zhǎng)、硬化程度重有關(guān)。

本組3例SSc患者并發(fā)關(guān)節(jié)炎，ESR及CRP明顯增高，應(yīng)用托珠單抗后，關(guān)節(jié)癥狀明顯改善，炎癥指標(biāo)迅速下降，說(shuō)明托珠單抗對(duì)SSc并發(fā)關(guān)節(jié)炎的患者療效顯著。10例患者中7例并發(fā)肺間質(zhì)病變，3例復(fù)查肺部CT有改善，但樣本小，臨床上缺乏前后肺功能資料對(duì)比，是否能真的改善SSc患者重要靶器官損害還需進(jìn)一步證實(shí)，期望美國(guó)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最終完成能提供進(jìn)一步的證據(jù)。10例SSc患者托珠單抗治療中，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，患者耐受性及安全性良好。

本組觀察結(jié)果提示，托珠單抗治療SSc過(guò)程中，可觀察到患者皮膚硬化程度及肢端潰瘍的改善；托珠單抗可能為常規(guī)治療無(wú)效或皮膚硬化進(jìn)展迅速的硬皮病患者提供一種新的治療選擇；此后還需要更多的樣本量做進(jìn)一步深入研究。

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