王書(shū)暢，朱惠娟，潘 慧

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 內(nèi)分泌一科, 河北 石家莊 050051； 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 2. 內(nèi)分泌科 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室； 3.醫(yī)務(wù)處, 北京 100730)

肢端肥大癥(acromegaly)是一種罕見(jiàn)的慢性疾病，是由體內(nèi)生長(zhǎng)激素(growth homone,GH)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)過(guò)剩所致，通常是由分泌GH的垂體腺瘤所引起。該疾病會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如高血壓、糖脂代謝紊亂等，并與多種合并癥相關(guān)，主要影響心血管系統(tǒng)(cardiovascular system, CV)。CV疾病是導(dǎo)致肢端肥大癥患者死亡率過(guò)高的主要原因[1]，不僅給肢端肥大癥患者造成嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)，而且會(huì)顯著增加患者住院頻率和醫(yī)療費(fèi)用。而動(dòng)脈性高血壓則是肢端肥大癥最常見(jiàn)的CV并發(fā)癥之一。因此，了解肢端肥大癥患者高血壓發(fā)生的臨床特點(diǎn)、病理生理學(xué)機(jī)制、診療規(guī)律等有重要臨床意義。

1 肢端肥大癥患者的高血壓患病率

肢端肥大癥患者的高血壓患病率為11%～54.7%，平均為33.6%[2]。高血壓患病率的變異可歸因于不同招募時(shí)期采用了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及受招募人群面臨的風(fēng)險(xiǎn)因素不同(遺傳和種族差異、人群中肥胖癥的患病率不同、不健康的生活方式，如吸煙和過(guò)量攝入鈉鹽或酒精等)。但上述研究的缺陷在于：均是回顧性研究，且僅以辦公室測(cè)量血壓(blood pressure,BP)的方法診斷高血壓，與以動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)診斷高血壓的方法相比，上述研究可能高估了肢端肥大癥患者的高血壓患病率。

以辦公室血壓測(cè)量作為診斷手段，肢端肥大癥患者高血壓的患病率為42.5%，而以ABPM作為診斷手段時(shí)，肢端肥大癥患者的高血壓患病率為17.5%[3]。近來(lái)再次證實(shí)[4]，以ABPM記錄的肢端肥大癥患者高血壓的患病率為23%，低于以辦公室血壓測(cè)量診斷的高血壓患病率(32%)，且ABPM記錄的血壓水平與GH和IGF-1濃度相關(guān)?？傊?，辦公室單次血壓測(cè)量可能比ABPM高估了高血壓的患病比例。

2 肢端肥大癥患者高血壓的臨床特點(diǎn)

通常肢端肥大癥性高血壓為血壓輕度升高，使用常規(guī)降壓藥較容易控制[5]。與非肢端肥大癥的高血壓患者相比，肢端肥大癥高血壓患者的獨(dú)特高血壓模式為舒張壓升高和收縮壓降低[6]。與原發(fā)性高血壓患者相比，從ABPM記錄的結(jié)果來(lái)看，肢端肥大癥高血壓患者中非勺型高血壓的患病率更高(近50%)[7]。非勺型高血壓在其他類型的繼發(fā)性高血壓中也可以見(jiàn)到，并與CV發(fā)病率和病死率增加相關(guān)。

3 肢端肥大癥患者高血壓的發(fā)病機(jī)制

到目前為止，肢端肥大癥患者發(fā)生高血壓的潛在機(jī)制仍未完全闡明，但普遍認(rèn)為其發(fā)生是多因素作用的結(jié)果，是長(zhǎng)期過(guò)高水平的GH/IGF-1直接或間接作用于身體不同器官、系統(tǒng)所產(chǎn)生的綜合效應(yīng)，包括導(dǎo)致血容量增加、水鈉潴留、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、對(duì)血管緊張素的血管反應(yīng)性增加、心輸出量增加、外周血管阻力增加、睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome, OSAS)的發(fā)生和進(jìn)展等[2]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，高血壓是交感神經(jīng)緊張和血管生長(zhǎng)因子增加的潛在作用結(jié)果[8]。此外，肢端肥大癥患者的其他并發(fā)癥，如心肌肥厚和/或睡眠呼吸暫停，可能會(huì)加重高血壓。

肢端肥大癥患者發(fā)生高血壓與肢端肥大癥的疾病控制(GH/IGF-1是否達(dá)標(biāo))、患者年齡、病程、高血壓病家族史等有何相關(guān)性呢？

關(guān)于高血壓的發(fā)生與肢端肥大癥患者GH/IGF-1水平的相關(guān)性，現(xiàn)有的研究結(jié)果并不一致。治療前較高水平的IGF-1是肢端肥大癥患者發(fā)生高血壓的重要預(yù)測(cè)因子[9]，但數(shù)據(jù)顯示[10]，肢端肥大癥患者的高血壓的發(fā)生與IGF-1水平相關(guān)性差，而在非肢端肥大癥高血壓患者中，IGF-1與血壓水平成負(fù)相關(guān)，這可能與IGF-1的血管舒張作用以及IGF-1對(duì)普通高血壓患者心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用、對(duì)舒張壓下降有益有關(guān)。但此種保護(hù)作用有賴于IGF-1在正常范圍內(nèi)，對(duì)存在高水平IGF-1的肢端肥大癥患者是不適用的。最近有研究對(duì)此進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)IGF-1濃度高于正常范圍上限時(shí)，BP水平與IGF-1濃度呈正相關(guān)，而當(dāng)IGF-1濃度處于正常范圍時(shí)，兩者呈反比關(guān)系[11]。但該分析納入的研究中，大多數(shù)研究是在非肢端肥大癥患者中進(jìn)行的。總之，IGF-1在普通高血壓患者和肢端肥大癥患者中對(duì)血壓的影響以及其相關(guān)機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

病程、年齡、體重指數(shù)等變量也可能是肢端肥大癥患者發(fā)生高血壓的重要決定因素[12]，而高血壓病家族史或性別因素與肢端肥大癥患者是否患高血壓的關(guān)系是有爭(zhēng)議的[13]。

4 肢端肥大癥患者高血壓的診斷與治療

《肢端肥大癥并發(fā)癥的診治共識(shí)》[5]建議：對(duì)于肢端肥大癥患者，無(wú)論采用何種治療方案，均應(yīng)重視高血壓的早期診斷和積極治療。該共識(shí)推薦在基線(確診后、治療前)、術(shù)前以及每年對(duì)新診斷的肢端肥大癥患者進(jìn)行血壓測(cè)量，推薦可用于肢端肥大癥患者高血壓的診斷試驗(yàn)有：診所手動(dòng)測(cè)血壓、居家重復(fù)測(cè)血壓、24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)、診所自動(dòng)血壓計(jì)測(cè)血壓。在患者長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中，必須由臨床醫(yī)師重新評(píng)估其血壓水平(頻率為每6個(gè)月1次，或者當(dāng)肢端肥大癥患者治療方案改變時(shí)也應(yīng)重新評(píng)估血壓水平)。以辦公室測(cè)量血壓的方法來(lái)診斷高血壓可能高估了肢端肥大癥患者的高血壓發(fā)生率[4]，但每日自我監(jiān)測(cè)血壓或采用AMBP評(píng)價(jià)血壓能夠使這種風(fēng)險(xiǎn)降至最小。

治療方面，推薦肢端肥大癥患者使用的降壓藥主要是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonists, ARBs)、噻嗪類利尿劑、鈣通道拮抗劑，這與普通高血壓患者用藥沒(méi)有顯著不同[5]，而且上述推薦藥物中沒(méi)有優(yōu)勢(shì)藥物，盡管阿米洛利可能是其中一個(gè)吸引人的選擇[14]。此外，最近的一項(xiàng)研究指出(包括少數(shù)肢端肥大癥患者)，與其他降壓藥相比，ACEI或ARBs治療后，肢端肥大癥高血壓患者的心臟指數(shù)(采用心臟核磁測(cè)量)有所改善[15]。鑒于OSAS會(huì)加重高血壓，有效改善睡眠呼吸暫停是改善肢端肥大癥患者血壓控制的必要條件。

5 肢端肥大癥患者的病情控制對(duì)其高血壓的影響

關(guān)于肢端肥大癥患者的病情控制(GH/IGF-1生化達(dá)標(biāo))對(duì)其高血壓的影響，不同研究展示了不同的結(jié)果。有研究顯示，未達(dá)到生化控制的肢端肥大癥患者的高血壓患病率高于生化指標(biāo)得到控制的患者[16]，而有些研究則重新評(píng)估了肢端肥大癥患者生化指標(biāo)的控制與高血壓的相關(guān)性：肢端肥大癥的治療不影響血壓或主要心血管不良事件[13]；糖尿病而非高血壓的患病率與肢端肥大癥的生化控制，特別是IGF-1的控制有關(guān)；肢端肥大癥的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)整體化原則(包括疾病的早期診斷以及各種并發(fā)癥的專項(xiàng)治療)，而不僅僅是將目標(biāo)鎖定在GH、IGF-1的控制上[17]。但上述研究未提及生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatin analogues, SSA)治療使GH/IGF-1達(dá)到生化控制時(shí)對(duì)患者高血壓產(chǎn)生的影響。

盡管上述研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，但目前認(rèn)為，控制高水平的GH/IGF-1可以阻止肢端肥大癥患者心血管疾病的進(jìn)展以及心臟形態(tài)和功能異常[17]。同時(shí)，肢端肥大癥患者所伴隨的心血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、血脂異常、糖尿病和OSAS，也可以得到改善[8]。而肢端肥大癥患者的疾病控制是決定患者預(yù)后的最重要的因素之一[13]，始終與心血管死亡率降低相關(guān)。

但肢端肥大癥的疾病控制與逆轉(zhuǎn)心血管并發(fā)癥之間的關(guān)系不能一概而論。例如，盡管充分控制了GH/IGF-1水平，但一些心臟的改變是不可逆的；而即使GH/IGF-1水平仍然升高，心肌病等在治療肢端肥大癥后可能會(huì)顯著改善。究其原因，可能與不同研究為降低心血管并發(fā)癥而制定的生化控制目標(biāo)不一致有關(guān)(有時(shí)設(shè)定的目標(biāo)不僅僅是使生化指標(biāo)正?；?[18-19]；也可能與患者的臨床特點(diǎn)及診斷方法的異質(zhì)性、研究方法的差異有關(guān)：比如，使用超聲心動(dòng)圖和使用心臟核磁對(duì)左心室肥厚的評(píng)估效果可能不一致[18]。

此外，盡管嚴(yán)格的生化控制對(duì)于肢端肥大癥患者病情控制及預(yù)防心血管并發(fā)癥是必要的，但是患者年齡、是否吸煙、超重/肥胖是更重要的影響預(yù)后的因素，也是不應(yīng)該忽視的[13]。

總之，在任何情況下，都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)新發(fā)的或進(jìn)展中的高血壓等心血管并發(fā)癥的病情是否實(shí)現(xiàn)了最佳控制[20]。

6 藥物治療、放射治療對(duì)肢端肥大癥患者高血壓及其他心血管并發(fā)癥結(jié)局的影響

SSA可以顯著改善心血管疾病的控制[21]，例如，能降低血壓、提高心率和心臟功能、降低左心室重量、改善心臟收縮和舒張功能和活動(dòng)耐量，提高舒張期心臟灌注，也可以減少心律失常的發(fā)生。當(dāng)SSA使用時(shí)間超過(guò)6個(gè)月時(shí)，上述作用似乎更顯著，特別是在GH/IGF-1過(guò)量得到控制的患者中。如果SSA對(duì)心血管并發(fā)癥或合并癥的療效取決于它們對(duì)控制肢端肥大癥疾病本身的益處，那么及早診治肢端肥大癥將可能阻止?jié)撛诘男呐K形態(tài)和心臟功能的異常改變，甚至可能逆轉(zhuǎn)其心臟病變。

培維索孟(Pegvisomant)也可能同樣改善心血管并發(fā)癥或合并癥，因?yàn)樗梢杂行Э刂七^(guò)高的IGF-1[22]。培維索孟可改善肢端肥大癥患者的左心室質(zhì)量、心臟收縮和舒張功能及血壓，降低傳導(dǎo)障礙的發(fā)生率等[23]。

SSA和培維索孟的聯(lián)合治療也被證明能改善心血管并發(fā)癥或合并癥的治療結(jié)局，二者聯(lián)合能顯著改善心臟結(jié)構(gòu)和功能、心肌肥厚和心室舒張功能障礙(例如，射血分?jǐn)?shù)、舒張?jiān)缙诘酵砥谛氖页溆俣群偷热菔鎻垥r(shí)間)[19]。

關(guān)于多巴胺受體激動(dòng)劑卡麥角林，還沒(méi)有具體的研究評(píng)估其在肢端肥大癥患者心血管并發(fā)癥結(jié)局中的作用。盡管使用多巴胺受體激動(dòng)劑可能會(huì)引起心臟瓣膜改變，但這種相關(guān)性在肢端肥大癥患者中尚不清楚，因?yàn)樵谶@些病例中該藥使用劑量通常較低。

其于肢端肥大癥患者的放射治療，目前還沒(méi)有足夠的研究關(guān)注這種治療方式對(duì)心血管并發(fā)癥或合并癥的影響。這可能是因?yàn)榉暖熗ǔ＞哂醒舆t效應(yīng)，而垂體激素缺乏所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)并不利于可靠分析放療對(duì)患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響進(jìn)行評(píng)估[24]。此外，垂體放療可能與腦血管疾病的發(fā)生有關(guān)[25]。

總之，高血壓是肢端肥大癥最重要、最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能是多種因素作用的結(jié)果。全面的、以患者為中心的、既注重肢端肥大癥疾病本身的生化控制，又注重高血壓的早期診斷和及時(shí)治療，是建立最佳的疾病管理模式所必需的。

7 問(wèn)題與展望

未來(lái)需要對(duì)肢端肥大癥性高血壓患者的生化控制對(duì)其血壓的影響、以及患者血壓控制對(duì)預(yù)后和心血管結(jié)局的影響進(jìn)行前瞻性研究。鑒于肢端肥大癥屬罕見(jiàn)病，因此進(jìn)行國(guó)內(nèi)外多中心前瞻性研究，將有利于為該疾病的規(guī)范診治提供更充分的理論依據(jù)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。