趙海丹 李雪

（哈藥集團生物工程有限公司 黑龍江哈爾濱 150025）

促紅細胞生成素的最新研究進展及臨床應(yīng)用

趙海丹 李雪

（哈藥集團生物工程有限公司 黑龍江哈爾濱 150025）

促紅細胞生成素（EPO）是調(diào)節(jié)紅細胞產(chǎn)生的主要細胞因子，EPO具有促進紅細胞生成、抗炎反應(yīng)、增強免疫等多種功效，但EPO作為多功效細胞因子，有多重器官靶向位點，也為廣泛臨床應(yīng)用的提供理論支撐。目前，針對EPO的產(chǎn)生及細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制也提出了更全新的認知。本文在EPO臨床應(yīng)用廣泛性及產(chǎn)生、轉(zhuǎn)導(dǎo)機制上進行概述。

EPO 轉(zhuǎn)導(dǎo)機制 臨床應(yīng)用

促紅細胞生成素為一種糖蛋白激素,唾液酸構(gòu)成其糖基成份。它由腎臟皮質(zhì)分泌,并且正常分布在人體的血液和各種組織器官當(dāng)中。分子量約34KD,含有165個氨基酸,自然存在的EPO一般為兩種類型,α型和β型,碳水化合物分別占34%和26%［1］,但是二者在生物學(xué)抗性、特性等指標中區(qū)別不大。但是近年來,美國學(xué)者認為,β型EPO要優(yōu)越于α型EPO。EPO能夠刺激紅細胞生成,作用于骨髓造血細胞,主要功能起到調(diào)節(jié)紅細胞數(shù)量,促進骨髓紅系祖細胞的分化和增值。在cDNA被順利克隆之后,利用基因工程技術(shù)使中國倉鼠卵巢細胞（CHO）作為宿主細胞,構(gòu)建了基因重組細胞CHO-EPO細胞株,并且大量投入生產(chǎn),廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域,腎性和癌性貧血的醫(yī)療應(yīng)用等,質(zhì)量可控、療效確切。近些年來,隨著對EPO的不斷研究進展,也對其功能領(lǐng)域有了新的認識。

1 EPO對紅細胞的調(diào)節(jié)

1.1 EPO的產(chǎn)生

EPO最初被定義為受缺氧調(diào)節(jié)的造血生長因子［2］,EPO作用于體內(nèi)的攜氧以及供氧機制,但是機理不清晰。最新報告表明,當(dāng)人體體液中氧含量降低,迫使機體氧氣分壓下降,會導(dǎo)致腎小管間質(zhì)四周細胞氧氣分壓發(fā)生改變,呈現(xiàn)下降狀態(tài),進而打破胞漿中的氧化還原穩(wěn)定狀態(tài),最終可導(dǎo)致EPO合成增加。Franrey［3］的肝細胞HepG2體外實驗也表明,缺氧狀態(tài)下,胞漿內(nèi)H2O2的含量會隨之下降,EPO表達量增加。在培養(yǎng)基中人為注入外源性H2O2,EPO表達量發(fā)生了明顯的降低現(xiàn)象?？梢缘贸鼋Y(jié)論,EPO的表達量受到還原性物質(zhì)的影響。

1.2 EPO胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到機制

EPOR為造血細胞因子受體,并且EPOR的三維結(jié)構(gòu)也已被發(fā)現(xiàn)。1990年吉村［4］等證實,EPOR作為受體通過與配體EPO的結(jié)合進而形成二聚體而被活化。EPO-EPOR信號轉(zhuǎn)到機制被認為是非常經(jīng)典理論機制,該理論認為EPO只有綁定相應(yīng)受體才能激發(fā)多條信號通路,而JAK2是EPO下游中唯一且必須激活的因子。JAK2的磷酸化受到EPO/EPOR的影響,當(dāng)受體結(jié)合后,JAK2發(fā)生自身磷酸化并且使EPOR的酪氨酸殘基磷酸化,SH2區(qū)域的不定數(shù)目蛋白發(fā)生磷酸化現(xiàn)象,聚集至酪氨酸殘疾上。EPOR以主動或被動的形式而被活化。激活磷酸化的JAK2需要三種以上的通路。EPO信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是以多個通路彼此交叉,而絕非只靠唯一的信號級聯(lián),是一個非常復(fù)雜而精細的傳導(dǎo)體系。

2 EPO的臨床應(yīng)用

EPO在臨床上有著廣泛的應(yīng)用,并且以腎臟和癌癥腫瘤的貧血性治療為首。對于癌性貧血患者血清中EPO水平的檢測,貧血病人EPO濃度檢測,腫瘤病患血清EPO檢測,白血病患者血清中EPO的水平檢測等均具有臨床意義。

2.1 在腎臟疾病中的應(yīng)用

長期的慢性腎病會導(dǎo)致機體內(nèi)EPO的含量下降,導(dǎo)致貧血現(xiàn)象的產(chǎn)生,透析患者尤為嚴重。腎臟分泌EPO絕對或相對不足造成未能有效的刺激骨髓造血而導(dǎo)致的慢性腎衰竭疾病。因此,EPO是治療腎性貧血等疾病的重要手段之一。許多研究也證明,腎移植后貧血與血清中EPO的水平發(fā)生變化有關(guān)。腎移植手術(shù)后患者的內(nèi)源性促紅細胞生成素分別在術(shù)后第四天和術(shù)后第二十八天出現(xiàn)高峰值。

2.2 EPO在癌癥患者中的應(yīng)用

EPO不僅在造血系統(tǒng)中施展關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用,在非造血系統(tǒng)中也有著深遠的意義。在腫瘤的侵襲和腫瘤形成的過程中,缺氧作為腫瘤的一大特征,缺氧誘導(dǎo)因子可以促使EPO的釋放。利用EPO對化療期間的癌癥患者進行治療,血紅蛋白有明顯變化,呈現(xiàn)上升趨勢,認為此變化來源于EPO的治療,并且效果穩(wěn)定具有耐受性質(zhì)的特點。在EPO的參與作用下,腫瘤細胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子數(shù)量有很明顯的增加。

2.3 EPO對心血管系統(tǒng)的作用

據(jù)研究表明EPOEPO在心肌供血上進行調(diào)節(jié),能夠有效的阻斷細胞凋亡,在最大程度上降低因氧化性缺血而帶來的心肌受損,避免心肌血液供應(yīng)不足而造成的再灌注損傷,并為臨床心臟疾病的治療開辟了新的思路和方向。

2.4 EPO的其他作用

EPO對神經(jīng)元起到增生作用；對神經(jīng)發(fā)育系統(tǒng)也有影響,EPO會對從胚胎時期開始的神經(jīng)體統(tǒng)產(chǎn)生影響,并且伴隨著發(fā)育而發(fā)生功能性的變化；EPO也有保護紅細胞膜的作用；并且對女性生殖系統(tǒng)有一定的影響［4］。EPO除了上述作用外,還對其他器官起著保護作用,如骨骼、視網(wǎng)膜等。

3 EPO的展望

綜上所述,EPO可介導(dǎo)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,EPO/EPOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制中,使得各信號分子之間交聯(lián)形成龐大而又復(fù)雜的信號通路,從而起到聯(lián)合作用的效果。其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制又非常復(fù)雜,有深入研究的價值。而EPO作為糖蛋白,從最原始的內(nèi)分泌激素擴展成為多功能激素,并且通過眾多實驗研究表明,EPO在許多系統(tǒng)疾病中均有作用靶點,使得EPO在臨床上發(fā)揮實際應(yīng)用價值。EPO的眾多生理功能以及在不同受體細胞中強大的抗凋亡作用,使其必將在更多領(lǐng)域里發(fā)揮更大的作用。

［1］Jellanann w（ed）.Erythropoietin：Molecular Biology and Clinical Use，F(xiàn)P Graham Publishg CO［J］.Johnson City （2003）.

［2］孫忠玲，缺氧誘導(dǎo)因子-1 α及促紅細胞生成素在腦缺血耐受大鼠中的表達［D］.青島大學(xué)，2007.

［3］戴毅，紅細胞生成素研究新進展［J］，國外醫(yī)學(xué)臨床生物化學(xué)與檢驗學(xué)分冊.2002，23（3）：144-146.

［4］樊華，翟明.紅細胞生成素受體和信號傳遞［J］.日本醫(yī)學(xué)介紹，2000，21（3）：137-138.

Q2

A

1674-2060（2016）03-0230-01