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抗苗勒管激素在多囊卵巢綜合征中的研究進(jìn)展

唐玲麗，朱曉勇*(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海200011)【摘要】多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，其特征表現(xiàn)為稀發(fā)排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變，患者還存在過度早期卵泡發(fā)育和減弱的優(yōu)勢卵泡選擇?？姑缋展芗に?AMH)主要表達(dá)于次級、竇前和小的竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞。由于血AMH水平與PCOS卵泡發(fā)育障礙之間的相關(guān)性，使得近十幾年來兩者間的研究漸趨深入，現(xiàn)將AMH與PCOS相關(guān)的內(nèi)分泌指標(biāo)、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷等方面的進(jìn)展做一綜述。【關(guān)鍵詞】抗苗勒管激素；多囊卵巢綜合征

(JReprodMed2016，25(3)：284-288)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，其發(fā)病率達(dá)5%～10%。根據(jù)鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[1]，PCOS的診斷包括：稀發(fā)排卵或不排卵(OA)、高雄激素血癥(HA)、超聲下卵巢多囊樣形態(tài)(PCOM)三項(xiàng)指標(biāo)中至少兩項(xiàng)，并且排除導(dǎo)致HA的其它疾病。PCOS近期可導(dǎo)致肥胖、多毛、痤瘡、月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)、胰島素抵抗(IR)及不孕；長期可導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病、代謝相關(guān)疾病及增加潛在的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。由于PCOS病因不明確、臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大以及遠(yuǎn)期并發(fā)癥多，一直是婦產(chǎn)科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)，又稱為苗勒管抑制物質(zhì)(Müllerian-inhibiting substance，MIS)，屬于β轉(zhuǎn)化生長因子超家族，AMH在胚胎期與性分化及性腺發(fā)育有關(guān)，出生后表達(dá)于女性卵泡顆粒細(xì)胞上并抑制原始卵泡的募集和調(diào)控優(yōu)勢化卵泡的選擇。由于AMH對小的非生長卵泡預(yù)測的優(yōu)越性，而PCOS多存在過度的早期卵泡發(fā)育，使得近年來有關(guān)AMH檢測在PCOS的研究和臨床應(yīng)用上得到廣泛開展。

一、AMH與PCOS

近年來大量研究證實(shí)，PCOS患者血清AMH的濃度比正常女性高出2～3倍[2-4]。由于PCOS無排卵的首要原因是竇前卵泡數(shù)目增加、卵泡選擇減弱和無優(yōu)勢卵泡的產(chǎn)生，提示卵巢內(nèi)出現(xiàn)早期卵泡的生長發(fā)育失調(diào)[5]。而AMH主要表達(dá)于卵巢初級卵泡、次級卵泡和小的竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞，在大的竇狀卵泡中表達(dá)下降，在閉鎖卵泡與呈卵泡刺激素(FSH)依賴性的卵泡中不表達(dá)[6-7]。由此可見，AMH水平與PCOS異常發(fā)育的過多小卵泡密切相關(guān)。一項(xiàng)12年的橫斷面研究[8]顯示：AMH用于超聲診斷PCOM(即直徑在2～9 mm大小的卵泡數(shù)≥12個(gè)或者至少一側(cè)卵巢體積≥10 ml)和竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC；即直徑在2～9 mm大小的卵泡)≥12的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.891和0.896，且當(dāng)血AMH為20.0 pmol/L時(shí)，可達(dá)到最佳的診出率：AMH對PCOM診出的敏感度(sensitivity，Se)和特異度(specificity，Sp)分別為79.6%、72.5%；AMH對AFC≥12診出的Se和Sp分別為為91.6%、69.8%。而用AMH取代PCOM用于鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)下診斷PCOS的Se和Sp分別為94.6%、97.1%。其它研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)AMH水平>10 ng/ml(即71.5 pmol/L)時(shí)，有超過97%的PCOS患者存在PCOM的表現(xiàn)[9]。進(jìn)一步的研究[2]證實(shí)：AMH水平能診斷AFC>12的AUC為0.909，確定卵巢體積>10 ml的AUC為0.804，AMH界值為20.0 pmol/L時(shí)，診斷PCOM的Se和Sp分別為82%、84.6%，并且發(fā)現(xiàn)AMH結(jié)合OA和HA兩項(xiàng)指標(biāo)診斷PCOS的AUC為0.994；當(dāng)AMH水平為18.0 pmol/L時(shí)，其診斷的Se和Sp分別91.8%、98.1%。由于用血AMH水平對診斷PCOM和AFC均具有良好的預(yù)測價(jià)值，而現(xiàn)代超聲診斷技術(shù)的提高和檢查者水平的差異使得超聲診斷PCOS的可信度不斷受到質(zhì)疑。因此，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為用AMH結(jié)合OA和HA能增加PCOS的診出率，并且能夠代替超聲下PCOM和AFC>12的指標(biāo)，AMH可用于PCOS的診斷[2，8]。此外，AMH水平與非生長卵泡(non-growing follicle，NGF)的募集程度呈明顯的正相關(guān)性，但與NGF數(shù)目的相關(guān)性呈年齡依賴性[10]。并且有研究[7]發(fā)現(xiàn)，PCOS患者不僅存在小的卵泡數(shù)目增加，而且無排卵PCOS患者單個(gè)卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生AMH的量是正常卵巢女性的75倍，使得AMH診斷PCOS更具有靈敏性。

AMH水平在女性一生中呈現(xiàn)一定的規(guī)律性。AMH在出生后有短暫下降，兒童期升高，至24.5歲時(shí)達(dá)到高峰，此后直至絕經(jīng)期則呈非線性下降，因此約1/3的AMH變化源于年齡因素[10]；而一項(xiàng)針對中國的437例PCOS患者和150例正常排卵女性參與的前瞻性對照研究提示：AMH水平在18～25歲的正常女性中基本穩(wěn)定，26～45歲時(shí)穩(wěn)定緩慢下降；但PCOS患者AMH水平下降速率隨年齡增加而加快，至絕經(jīng)期與正常女性水平接近[3]。此外，AMH在整個(gè)月經(jīng)周期中相對穩(wěn)定，不受下丘腦-垂體軸分泌的促性腺激素和外源性促性腺激素類似物、避孕藥的影響，而與PCOS相關(guān)的其它激素指標(biāo)在月經(jīng)周期中波動(dòng)明顯[11-12]。因而在PCOS的診斷和臨床應(yīng)用中，經(jīng)年齡較正的AMH水平比血中其它激素更具有應(yīng)用價(jià)值[2，13]。

二、AMH與PCOS的臨床表現(xiàn)

1.HA：HA的臨床表現(xiàn)是PCOS的重要特征，其中多毛認(rèn)為是最基本的臨床指標(biāo)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，AMH與多毛呈正相關(guān)，但其與雄激素水平呈非依賴性，且未發(fā)現(xiàn)AMH與其它的臨床高雄指標(biāo)如脫發(fā)、痤瘡、脂溢性皮炎相關(guān)[2，14]。因目前對高雄激素癥狀缺乏標(biāo)準(zhǔn)化判定，因此AMH尚不可作為HA臨床表現(xiàn)的適宜指標(biāo)。

2.肥胖：目前對AMH與體重指數(shù)(body mass index，BMI)的關(guān)系存在很大爭議。最近對中國1 896例不孕婦女和304例PCOS患者的橫斷面研究顯示：AMH水平與BMI呈負(fù)相關(guān)[4]；同期另一項(xiàng)結(jié)果[2]則顯示：PCOS青少年的AMH水平與BMI呈明顯正相關(guān)，并且減肥成功者AMH水平下降更明顯；也有研究顯示兩者之間并無相關(guān)性[15]。目前認(rèn)為，AMH水平與BMI呈年齡依賴性關(guān)系，但用于分界的年齡似乎很難界定，其意義也有待探討。

3.月經(jīng)失調(diào)：大量研究發(fā)現(xiàn)AMH呈高水平的PCOS患者月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)的發(fā)生率更高[14，16]，同樣的結(jié)果也在一項(xiàng)400例青少年參與的前瞻性對照試驗(yàn)中證實(shí)[17]。有研究[9]結(jié)果顯示：AMH水平預(yù)測閉經(jīng)的AUC為0.87，95%CI為0.80～0.92，并且當(dāng)血清AMH值為11.4 ng/ml(即81.5 pmol/L)時(shí)，其Se和Sp可達(dá)到79.4%、91.7%。但目前對AMH預(yù)測閉經(jīng)的臨床可靠性和具體界值的確定仍需要更進(jìn)一步的研究。

4.糖和脂質(zhì)代謝紊亂：盡管有小樣本青少年研究發(fā)現(xiàn)，AMH與低密度脂蛋白(LDL)、葡萄糖耐量試驗(yàn)中2 h血糖水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白(HDL)呈負(fù)相關(guān)[15]；但目前多數(shù)來自較大樣本的育齡期女性參與的研究認(rèn)為AMH水平與脂質(zhì)代謝并無相關(guān)性[4，17]。因此，AMH預(yù)測PCOS患者發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值并不大。

目前基本認(rèn)為AMH與上述臨床表現(xiàn)大多數(shù)存有相關(guān)性，并且認(rèn)為AMH水平與PCOS臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度有關(guān)。但由于PCOS表現(xiàn)異質(zhì)性大，用AMH水平預(yù)測各項(xiàng)臨床表現(xiàn)指標(biāo)從而指導(dǎo)治療的價(jià)值尚有待探討。

三、AMH與PCOS的激素水平

1.AMH與雄激素：AMH能抑制PCOS患者卵泡顆粒細(xì)胞芳香化酶RNA的表達(dá)，使雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)變減少，使卵泡局部的雄激素水平升高[18]；且雄激素能增加卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的數(shù)量，而PCOS患者單個(gè)卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生AMH增多，因此AMH與雄激素水平具有明顯的正相關(guān)性，近年的研究也充分證實(shí)了該結(jié)論[19-20]。最近的一項(xiàng)回顧性研究[9]顯示：血AMH水平為10～14 ng/ml(即71.5～100.1 pmol/L)的患者中有47%表現(xiàn)為HA，當(dāng)AMH>14 ng/ml(即100.1 pmol/L)，則HA可達(dá)80%。

2.AMH與黃體生成素 (LH)：LH對正常女性和正常排卵的PCOS患者顆粒細(xì)胞AMH mRNA的表達(dá)無影響，但能促進(jìn)無排卵的PCOS患者AMH mRNA的表達(dá)[21]。近期許多研究發(fā)現(xiàn)，AMH與LH呈明顯正相關(guān)[9，22]；但也有兩者并無相關(guān)性的研究報(bào)道[15]。因此，兩者存在何種相互影響及可能參與的作用機(jī)制有待更多的研究加以證實(shí)。

3.AMH與FSH：AMH能抑制FSH受體mRNA的表達(dá)[23]；而FSH能抑制AMH啟動(dòng)子熒光素酶的活性[24]。這提示兩者間應(yīng)呈負(fù)性相關(guān)，目前大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)也支持上述觀點(diǎn)[4，25]。對48例接受用FSH單促排卵治療的PCOS不孕患者的前瞻性研究[26]發(fā)現(xiàn)：基礎(chǔ)AMH值和BMI對初始FSH用量影響最大，其中AMH為最重要的預(yù)測因子，治療前的基礎(chǔ)AMH水平每升高1 ng/ml(即7.15 pmol/L)，F(xiàn)SH在周期治療的初始用量平均增加8.2%。但也有兩者并無相關(guān)性的報(bào)道[27]。這可能受入選對象、樣本量的影響，未來需要更多的基礎(chǔ)研究用來更全面地闡明兩者間基因水平的關(guān)系。

4.AMH與雌激素：AMH能抑制顆粒細(xì)胞FSH和LH誘導(dǎo)下的芳香化酶的表達(dá)及卵巢特異性芳香化酶啟動(dòng)子Ⅱ的活性，從而阻礙雌激素的產(chǎn)生[23]。許多臨床研究也發(fā)現(xiàn)兩者呈負(fù)相關(guān)性[25，28]。

5.AMH與胰島素：高胰島素血癥和IR是PCOS的主要表現(xiàn)，可達(dá)50%[1]。但目前AMH與IR的關(guān)系仍存在較大爭議。多數(shù)研究表明：血清高胰島素水平及IR與AMH呈正相關(guān)[15，22]；但也有研究發(fā)現(xiàn)兩者并無相關(guān)性或呈負(fù)相關(guān)性的報(bào)道[4，17]。分析造成這些結(jié)果的差異可能與入選對象的內(nèi)分泌、代謝水平以及研究樣本量的大小有關(guān)。

四、AMH與PCOS的診斷和鑒別診斷

1. 診斷：如前所述，AMH在PCOS患者的表達(dá)水平顯著高于正常人，因此AMH可用作PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有研究顯示，當(dāng)AMH為20 pmol/L 時(shí)，對鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)下診斷的PCOS的Se和Sp能達(dá)到94.6%、97.1%[8]；另有研究表明，AMH診斷PCOS的AUC為0.87，95%CI為0.83～0.92，且當(dāng)AMH水平為4.7 ng/ml(即33.6 pmol/L)時(shí)，Se和Sp分別為82.8%、79.4%[29]。最近的研究[2]則顯示：當(dāng)AMH界值為18 pmol/L時(shí)，PCOS的檢出率最高，其Se、Sp分別達(dá)到91.8%和98.1%，并且經(jīng)年齡較正的AMH值標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)為-0.2時(shí)，具有最好的診斷價(jià)值，Se和Sp分別為90.4%、97.9%。這些研究結(jié)果的不一致，主要源于種族、地區(qū)、遺傳差異、樣本量、入選對象及排除標(biāo)準(zhǔn)的影響。目前普遍認(rèn)為，經(jīng)年齡校正的血清AMH值可代替PCOS的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且具有更大的優(yōu)越性。但是對AMH的診斷界值標(biāo)準(zhǔn)的確定尚未統(tǒng)一，仍需更具代表性的大樣本量的前瞻性臨床研究和國際性合作。

2. 鑒別診斷：PCOS只有排除其它可導(dǎo)致高雄激素癥狀的疾病后方能確診。有研究發(fā)現(xiàn)：PCOS與遲發(fā)型先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥和不伴有多囊卵巢的異位性HA比較，前者AMH的水平更高，因此AMH可作為鑒別診斷的指標(biāo)[30]。由于引起HA的疾病種類很多，目前對這類疾病的研究太少且受樣本量的限制，對其在鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值需進(jìn)一步探討。

綜上所述，AMH與PCOS相關(guān)的內(nèi)分泌指標(biāo)、臨床表現(xiàn)類型等方面多數(shù)具有一定的相關(guān)性，尤其在診斷PCOS的Se和Sp上具有更穩(wěn)定和更靈敏的優(yōu)越性，由于目前AMH用于診斷PCOS的界值標(biāo)準(zhǔn)尚未確定，使得AMH在PCOS的相關(guān)臨床應(yīng)用中受到限制。未來需要更具代表性的前瞻性臨床研究幫助制定不同國家地區(qū)、種族的AMH界值；也更需要更深入的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，從細(xì)胞、基因水平探討AMH的確切作用機(jī)制。

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[編輯：宋濟(jì)范]

Research progress of anti-Müllerian hormone in polycystic ovary syndrome

TANGLing-li，ZHUXiao-yong*

TheDepartmentofObstetrics&GynecologyHospitalaffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai200011

【Abstract】Polycystic ovary syndrome (PCOS) is one of the most common disease of endocrine-metabolic dysfunction in women of reproductive age. PCOS is characterized by the presence of oligoovulation or anovulation (OA)，hyperandrogenism (HA) and polycystic ovary morphology. PCOS has excessive early follicular growth and impaired selection of dominant follicles. Anti-Müllerian hormone (AMH) is mainly expressed by the granular cells of secondary follicle，preantral follicle and small antral follicle. Depth research of the correlation between AMH and PCOS has been carried out during the last decades. The paper reviews the correlation between AMH and endocrine index，clinicalmanifestations，diagnosis，differential diagnosis of PCOS.

【Key words】Anti-Müllerian hormone；Polycystic ovary syndrome

【作者簡介】唐玲麗，女，湖南郴州人，在讀臨床型碩士，婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè).(*通訊作者)

【收稿日期】2015-06-11；【修回日期】2015-07-03

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.3.018